JP2003527385A - ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法によってシタロプラムを製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する：

【０００２】

【化５】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００３】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００４】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００５】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／０１９５１１号明細書に（４−シアノ−、
アルキルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメ
チルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させることを
特徴とする、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた５−（アルキ
ルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え
、ついでこの５−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルハロゲニドでアルキル化する。

【０００６】 本発明者は、驚くべきことに５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフランを３−ジメチルアミノプロピル鎖の段階的付
加によって誘導化する新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することが
できることを見出した。場合により、そして５−位の置換基の性質に依存して、
その置換基は反応工程で適する時期にシアノ基に変換される。

【０００７】 発明の要旨 本発明は次の通りである： 式Ｉ

【０００８】

【化６】 ｛式中、ＲはＣＮ、ＯＨ、Ｏ−トリフラート、ハロゲン、ＮＨＲ⁵ （式中、Ｒ ⁵ は水素及びＣ_1-6 アルキルカルボニルから選ばれる。）、ＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｒ ⁶ 、ＣＯＮＨＲ⁷ （式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6 ア ルキルである）であるか又はＲは式

【０００９】

【化７】 （式中、ＵはＯ又はＳである； Ｒ¹ −Ｒ² はそれぞれ独立して水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれるか、又 はＲ¹ 及びＲ² は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによって スピロ環を形成する； Ｒ³ は水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、 カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は Ｒ³ 及びＲ⁴ は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス ピロ環を形成する。） で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである。｝ で表される化合物を、場合によりシタロプラム中の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）プロプ−１−イル置換基をもたらす試剤で段階的に付加することを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法に関する。場合によりＲがＣＮでない場合、これを
反応工程で適する時期にＣＮ基に変換する。

【００１０】 本発明の第一の観点は、Ｃ−１鎖の付加からなる。

【００１１】 反応は次の連続工程からなり、そのうちのいくつかは一緒に行うことができ、
そしてその順序を当業者に周知の方法で変更することができる： ａ）Ｃ−１鎖の付加、 ｂ）Ｃ−２鎖の付加、これは場合により工程ｃ）に対して活性化するか又はＮＭ ｅ₂ 又はその前駆体の同時の付加を含む、 ｃ）ＮＭｅ₂ 又はその前駆体の付加、 ｄ）酸化レベルの（場合による）調整、 ｅ）Ｒの５−シアノ−基への（場合による）変換、 ｆ）ＮＭｅ₂ −前駆体のＮＭｅ₂ への（場合による）変換。

【００１２】 上記のうちの好ましい実施態様の１つにおいて、次の工程が行われる： ａ）Ｃ−１鎖の付加、 ｂ）Ｃ−２鎖の付加及びジメチルアミノ置換基の付加、 ｃ）酸化レベルの調整［ｂ）と同時の一槽（one-pot)処理］、 ｄ）置換基Ｒの５−シアノ−基への（場合による）誘導体化。

【００１３】

【化８】 ウィッティヒ反応は技術上公知であり、適する構造のイリド誘導体−本発明に
おいてイリド、たとえばＰｈ₃ Ｐ＝ＣＨ−ＣＨ₂ ＮＭｅ₂ を含む。この反応の生
成物は、技術上公知の方法によって還元される二重結合を有する。

【００１４】 本発明の実施態様において、次の工程が行われる： ａ）Ｃ−１の付加、 ｂ) グリニャール反応、 ｃ）離脱及び還元、 ｄ）Ｒの５−シアノ−基への（場合による）変換。

【００１５】

【化９】 本発明のこの観点で、本発明はＣ−１基の付加をグリニャール反応が続く通常
の方法によって行われる。グリニャール反応からの生成物は第二アルコールであ
り、これを離脱し、生じた二重結合を引き続き還元する。二重結合の還元を常法
で行う。

【００１６】 本発明の別の観点は、Ｃ−２鎖の付加によって上述のような式Ｉで表わされる
化合物を反応させることを提供する。本発明のこの観点は次の工程から成り、こ
れらのいくつかは一緒に行われる： ａ）Ｃ−２鎖の付加、 ｂ）工程ｃ）に対して場合により活性化されたＣ−１の付加、 ｃ）ＮＭｅ₂ 又はこの基の前駆体の付加、 ｄ）場合により酸化レベルの調整、 ｅ）Ｒの５−シアノ−基への（場合による）変換、 本発明の１つの好ましい実施態様において、次の工程が行われる：

【００１７】

【化１０】 本発明のもう一つの好ましい実施態様において、次の工程が行われる：

【００１８】

【化１１】 本発明の別の実施態様において、次の反応が行われる：

【００１９】

【化１２】 ニトロ基の還元を技術上公知の方法によって行うことができる。１つの好まし
い方法はＰｄ／Ｃの存在下でＨ₂ である。

【００２０】 ＭＣＮは金属シアニド、たとえばＮａＣＮ、ＫＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）₂ 又はＣｕ
ＣＮを示す。

【００２１】 アミノ基のメチル化を特にＣＨ₃ Ｉによって又はホルムアルデヒドの還元アミ
ノ化によって行うことができる。好ましい還元化合物はＮａＢＨ₄ 又はＮａＣＮ
ＢＨ₃ である。

【００２２】 発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表わされる出発化合物を米国特許第４，１３６，１９３号明細書に
記載されているように又は国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／０１９５１１号明
細書に記載されているように製造することができる。

【００２３】 式（Ｉ）で表わされる化合物をＣ−１又はＣ−２試剤と反応させる第一付加工
程は、塩基、たとえばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ
、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及びＮａＯＭｅで非プロトン性有機溶剤、たとえばＴＨ
Ｆ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メ
チルピロリドン）、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、ト
ルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合物中で式（Ｉ）で表わされる化合
物を処理し、ついでＣ−１又はＣ−２試剤を付加して実施することができる。

【００２４】 ここで使用されるように、‘Ｃ−１（Ｃ−２）試剤’は化学反応においてＣ−
１（Ｃ−２）フラグメントを分子に付加する能力がある試剤である。

【００２５】 還元を技術上公知の方法によって行うことができる。

【００２６】 基Ｒをシアノ置換基に変換する方法は次の方法のいずれかであることができる
： （ｉ）ＲはＯ−トリフラート又はハロゲンである。

【００２７】 Ｒはハロゲン又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −Ｏ−（式中、ｎは０〜８の
範囲中の整数である。）で表わされるＯ−トリフラートである場合、シアノ基へ
の変換をシアニド供給源、たとえばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ） ₂ 又は（Ｒ⁸ ）₄ ＮＣＮ（式中、（Ｒ⁸ ）₄ は同一か又は異なっていてよく、水
素及び直鎖状又は分枝状Ｃ_1-6 アルキルから選ばれた４つの基を示す。）とパラ
ジウム触媒及び触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ²⁺の存在下に、又はＺｎ（ＣＮ）₂ とパ
ラジウム触媒の存在下に反応させることによって行うことができる。

【００２８】 シアノ供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、出発化合物１当量あたり好
ましくは１−２当量を使用する。（Ｒ⁸ ）₄ Ｎ⁺ は（Ｂｕ）₄ Ｎ⁺ であるのが有
利である。シアニド化合物はＮａＣＮ又はＫＣＮ又はＺｎ（ＣＮ）₂ であるのが
好ましい。

【００２９】 パラジウム触媒は触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ，Ｐｄ（ｄｂａ）₃ 又は
Ｐｄ（ＰＰｈ）₂ Ｃｌ₂ 等を含有する、すべての適当なＰｄ（Ｏ）又はＰｄ（Ｉ
Ｉ）触媒であるのが好ましい。Ｐｄ触媒を１〜１０、好ましくは２〜６、最も好
ましくは４〜５モル％の量で使用するのが有利である。

【００３０】 触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ²⁺それぞれは亜当量の量、たとえば反応成分に対して
０．１〜５、好ましくは１〜３当量％である。約１／２当量がＰｄ１当量に対し
て使用されるのが有利である。Ｃｕ⁺ 又はＺｎ⁺⁺のすべての有利な供給源を使用
することができる。Ｃｕ⁺ をＣｕＩの形で使用するのが好ましく、そしてＺｎ²⁺ をＺｎ（ＣＮ）₂ 塩として使用るのが有利である。

【００３１】 ＲがＢｒ又はＩである場合、シアノ基への変換は触媒の不在下でＣｕ（ＣＮ）
との反応によっても行うことができる。好ましい実施態様において、反応を高め
られた温度で実施する。

【００３２】 本発明の別の観点で、反応を一般式（Ｒ⁹ ）₄ Ｎ⁺ Ｘ^- （式中、それぞれのＲ ⁹ はアルキルを示すか又は２つのＲ⁹ が窒素と一緒になって環を形成し、Ｘ^- は
対イオンである。）のイオン性液体中で実施する。本発明の１つの実施態様で（
Ｒ⁹ ）₄ Ｎ⁺ Ｘ^- は

【００３３】

【化１３】 で表わされる。

【００３４】 本発明の別の特有の観点で、反応を無極性溶剤、たとえばベンゼン、キシレン
又はメシチレンを用いて、そしてすなわちＰｒｏｌａｂｏによる合成波１０００ ^TM を用いるマイクロ波の影響下で実施する。本発明の特有の観点で、反応を添加
される溶剤の不在下で実施する。

【００３５】 温度は反応の種類に依存する。触媒が存在しない場合、好ましい温度は１００
〜２００℃の範囲にある。しかし反応をマイクロ波の影響下で実施する場合、反
応混合物の温度は３００℃以上に上昇してよい。更に好ましい温度範囲は１２０
〜１７０℃である。最も好ましい範囲は１３０〜１５０℃である。

【００３６】 触媒が存在する場合、好ましい温度は０〜１００℃の範囲にある。更に好まし
い温度範囲は４０〜９０℃である。最も好ましい範囲は６０〜９０℃である。

【００３７】 その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。

【００３８】 ＲがＣｌ又はＢｒである場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえば
ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）₂ 又は（Ｒ⁸ ）₄ ＮＣＮ（式中、（
Ｒ^8s）₄ は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ_1-6 アル
キルから選ばれた４つの基を示す。）とニッケル触媒の存在下に実施することも
できる。

【００３９】 ニッケル触媒は触媒として作用するすべての適当なＮｉ（Ｏ）又はＮｉ（ＩＩ
）含有複合体、たとえばＮｉ（ＰＰｈ₃ ）₃ 、（η−アリール）−Ｎｉ（ＰＰｈ ₃ ）₂ Ｃｌ等であることができる。ニッケル触媒及びその製造は国際特許出願公
開（ＷＯ）第００／１１９２６号明細書、欧州特許公開（ＥＰ−Ａ）第６１３７
２０号又は第３８４３９２号明細書に記載されている。

【００４０】 本発明の１つの実施態様において、反応を触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ²⁺の存在下
に実施する。

【００４１】 特に好ましい実施態様において、過剰の錯体リガンド、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによっ
てニッケル（ＩＩ）前駆体、たとえばＮｉＣｌ₂ 又はＮｉＢｒ₂ を還元すること
によってニッケル（Ｏ）錯体をシアン化反応の前にその場で製造する。

【００４２】 Ｎｉ触媒を０．５−１０、好ましくは２−６、最も好ましくは約４−５モル％
の量で使用するのが有利である。

【００４３】 触媒量のＣｕ⁺ 及びＺｎ²⁺それぞれは亜当量、たとえば０．１〜５、好ましく
は１〜３当量％である。Ｃｕ⁺ 及びＺｎ²⁺のすべての有利な供給源を使用するこ
とができる。Ｃｕ⁺ を好ましくはＣｕＩの形で使用するのが好ましく、そしてＺ
ｎ²⁺をＺｎ（ＣＮ）₂ 塩として使用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッ
ケル（ＩＩ）を還元してその場で製造するのが有利である。

【００４４】 Ｎｉ触媒はすなわちＳａｋａｋｉｂａｒａ等、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊｐｎ．，６１，１９８５−１９９０，（１９８８）に記載されているようなＮ
ｉ（Ｏ）、Ｐｄ（Ｏ）又はＰｄ（ＩＩ）触媒である。好ましい触媒はＮｉ（ＰＰ
ｈ₃ ）₃ ，Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ，又はＰｄ（ＰＰｈ）₂ Ｃｌ₂ である。

【００４５】 反応をSakakibara等、Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988)に記載
されているようにすべての有利な溶剤中で実施することができる。好ましい溶剤
はアセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰである。

【００４６】 Ｒはがオキサゾリン又はチアゾリンである。

【００４７】 Ｒが式

【００４８】

【化１４】 （式中、ＵはＯ又はＳである； Ｒ¹ −Ｒ² はそれぞれ独立して水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれるか、又 はＲ¹ 及びＲ² は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによって スピロ環を形成する； Ｒ³ は水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、 カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は Ｒ³ 及びＲ⁴ は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス ピロ環を形成する。） で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである場合、シアノ基への変換を脱水
によって実施することができるか又はあるいはＵがＳである場合、チアゾリン環
の熱開裂によってか又はラジカル開始剤、たとえば過酸化物で又は光線での処理
によって実施することができる。

【００４９】 脱水剤はオキシ三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、ＰＰＡ（ポリリン酸
）及びＰ₄ Ｏ₁₀であることができる。反応を有機塩基、好ましくはピリジンの存
在下に実施することができる。

【００５０】 あるいは脱水剤はヴィルスマイヤー試薬、すなわち塩素化剤、好ましくは酸
クロライド、たとえばホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、クロロギ酸トリクロロメチル（簡単に“ジホスゲン”とも呼ば
れる）、又はビス（トリクロロメチル）カーボネート（簡単に“トリホスゲン”
とも呼ばれる）と第三アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，
Ｎ−ジアルキルアルカンアミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの反応
によって生じる化合物であることができる。古典的ヴィルスマイヤー試薬はクロ
ロメチレンジメチルリチウムクロライドである。ヴィルスマイヤー試薬は塩素化
剤を出発オキサゾリン又はチアゾリン誘導体及び第三アミドの混合物に添加して
その場で製造するのが好ましい。

【００５１】 ＵがＳであり、チアゾリン基のシアノ基への変換を熱転移によって行う場合、
チアゾリンの熱分解を無水有機溶剤、より好ましくは非プロトン性極性溶剤、た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド又はアセトニトリル中で実施するのが好ましい。２−チアゾリル
基をシアノ基へ転移させる熱分解温度は６０℃〜１４０℃である。熱分解は通常
適当な溶剤、好ましくはアセトニトリル中で還流によって行われる。熱的開裂を
酸素又は酸化剤の存在下に実施するのが有利である。チアゾリン基（式中、Ｕは
Ｓであり、Ｒ³ 又はＲ⁴ はカルボキシ基又はカルボキシ基の前駆体である。）を
ラジカル開始剤、たとえば光線又は過酸化物で処理することによってシタロプラ
ムに変換することもできる。

【００５２】 ＲはＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｒ⁶ 又はＣＯＮＨＲ⁷ である。

【００５３】 ＲがＣＨＯである場合、シアノ基への変換は試薬Ｒ¹⁰−Ｖ−ＮＨ₂ （式中、Ｒ ¹⁰ は水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＶはＯ、Ｎ又は
Ｓである。）と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢
酸／ピリジン、ピリジン／ＨＣｌ又は五塩化リンによってシアノ基に変換してホ
ルミル基をオキシム又は類似する基に変換することによって行うことができる。

【００５４】 好ましい試薬Ｒ¹⁰−Ｖ−ＮＨ₂ はヒドロキシルアミン及び化合物（Ｒ¹⁰がアル
キル又はアリールであり、ＶがＮ又はＯである。）である。

【００５５】 Ｒが−ＣＯＯＲ⁶ である場合、シアノ基への変換を対応する酸クロライド、エ
ステル又はアミドを経て行うことができる。

【００５６】 酸クロライドは、酸をＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 又はＳＯＣｌ₂ をそのまま又は適
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールＲ⁶ −ＯＨ（式中、Ｒ⁶ は上述の意味を有する。）で酸、好ましくは鉱酸又はルイス
酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 又はＳＯＣｌ₂ の存在
下に処理して得られる。あるいは、エステルをアルコールとの反応によって酸ク
ロライドから得ることができる。ついでエステル又は酸クロライドはアンモニア
又はＣ_1-6 アルキルアミン、好ましくはｔ−ブチルアミンとのアミド化によって
アミドに変換することができる。

【００５７】 アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。

【００５８】 ついでアミド基を脱水によってシアノ基へ変換する。脱水剤は適するすべての
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、ＳＯＣｌ₂ 、ＰＯＣｌ₃ 及びＰＣｌ₅ 、好ま
しくはＳＯＣｌ₂ である。

【００５９】 特に好ましい実施態様において、カルボン酸をアルコール、Ｒ⁶ −ＯＨ、好ま
しくはエタノールとＰＯＣｌ₃ の存在下に反応させ、対応するエステルを得、つ
いでこれをアンモニアと反応させ、対応するアミドを生じさせ、今度はこれをＳ
ＯＣｌ₂ と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応
させる。

【００６０】 あるいは、Ｒが−ＣＯＯＨである化合物をそのニトリルを生成するためにクロ
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際特許出願（ＰＣＴ／ＤＫ）
第０００００３２号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで
処理することができる。

【００６１】 ＲはＮＨＲ⁵ である。

【００６２】 Ｘが−ＮＨＲ⁵ （式中、Ｒ⁵ は水素である。）である場合、シアノへの変換を
ジアゾ化し、ついでＣＮ^- との反応によって行うのが好ましい。最も好ましくは
ＮａＮＯ₂ 及びＣｕＣＮ及び（又は）ＮａＣＮを使用する。Ｒ⁵ がＣ_1-6 アルキ
ルカルボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物（
Ｒ⁵ はＨである。）が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解を
酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。

【００６３】 シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【００６４】 本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。

【００６５】 本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００６６】 本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００６７】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００６８】 本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、
２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００６９】 同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。

【００７０】 用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。

【００７１】 用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。

【００７２】 ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００７３】 本発明を以下の例によって説明する。

【００７４】 例 １−（４−フルオロフェニル）−１−ホルミル−１，３−ジヒドロ−５−イソ
ベンゾフランカルボニトリルを経るシタロプラムの合成： １−（４−フルオロフェニル）−１−ホルミル−１，３−ジヒドロ−５−イソ
ベンゾフランカルボニトリル ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−
５−イソベンゾフランカルボニトリル（２．４ｇ、１０モル）を有する溶液をＴ
ＨＦ（２５ｍｌ）中にＬＤＡ（１１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で窒素雰囲気下
で添加する。混合物を−４０℃に４５分間加温する。新たに蒸留されたギ酸メチ
ル（０．７５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、ついで攪拌を０℃に加
温しながら１時間続ける。ついで混合物を氷／飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ
、Ｅｔ₂ Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯ
Ａｃ４：１）によって生成物が油状物として得られる（１．３ｇ、５０％）。

【００７５】

【外１】 １−［（３−エトキシカルボニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル トリエチルホスホノアセタート（５．１ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
１００ｍｌ）中にＬＤＡ（２２．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に−３０℃で窒素雰
囲気下で添加する。混合物をこの温度で１時間攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に
１−（４−フルオロフェニル）−１−ホルミル−１，３−ジヒドロ−５−イソベ
ンゾフランカルボニトリル（５．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加
する。混合物を２．５時間室温に加温し、ついで氷／Ｈ₂ Ｏに注ぐ。ｐＨを酢酸
の添加によって約５に調整し、水相をＥｔ₂ Ｏで抽出し、乾燥し、蒸発させる。
粗生成物（８．０ｇ）を触媒としてＰｔ／Ｃ（１．７ｇ、５％）を用いてエタノ
ール（１５０ｍｌ）中で水素化する。１６時間後、混合物をセオライトによって
濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ５
：１）によって生成物が油状物として得られる（４．２ｇ、５７％）。

【００７６】

【外２】 １−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）エチル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル メチルクロロアルミニウムジメチルアミド（３０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、トルエ
ン中で塩化ジメチルアンモニウム及びトリメチルアルミニウムから製造）を、ト
ルエン（５０ｍｌ）中に１−［３−（エトキシカルボニル）エチル］−１−（４
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリ
ル（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。得られた混合物を５
０℃で１９時間攪拌し、冷却し、氷／Ｈ₂ Ｏに注ぎ、Ｅｔ₂ Ｏ（３×２００ｍｌ
）で抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、油状物として生成物が得られ
る（２．６ｇ、１００％）。

【００７７】

【外３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA04 BA06 MA17 MA23 MA35 MA37 MA43 MA52 MA66 NA14 ZA12 ZA15 ZA40 ZC41

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 ｛式中、ＲはＣＮ、ＯＨ、Ｏ−トリフラート、ハロゲン、ＮＨＲ⁵ （式中、Ｒ ⁵ は水素又はＣ_1-6 アルキルカルボニルである。）、ＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｒ⁶ 、Ｃ ＯＮＨＲ⁷ （式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6 アルキル である）であるか又はＲは式 【化２】 （式中、ＵはＯ又はＳである； Ｒ¹ −Ｒ² はそれぞれ独立して水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれるか、又 はＲ¹ 及びＲ² は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによって スピロ環を形成する； Ｒ³ は水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、 カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は Ｒ³ 及びＲ⁴ は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス ピロ環を形成する。） で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである。｝ で表される化合物を試剤と反応させ、それによって３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）プロピル置換基を段階的に付加することを特徴とする、シタロプラムの製造
   方法。
2. 【請求項２】炭素１個の基を予め付加する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】炭素２個の鎖を予め付加する、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】塩基の存在下での式（Ｉ）で表わされる化合物とＤＭＦ又はＨ
   ＣＯ₂ Ｒ’の反応によって炭素を付加する、請求項１又は２記載の方法。
5. 【請求項５】塩基の存在下での式（Ｉ）で表わされる化合物とＣＨ₂ Ｏの反
   応によって炭素を付加する、請求項１又は２記載の方法。
6. 【請求項６】塩基の存在下での式（Ｉ）で表わされる化合物とＣＯ₂ の反応
   によって炭素を付加する、請求項１又は２記載の方法。
7. 【請求項７】カルボキシル−誘導体を還元してヒドロキシメチル誘導体とす
   る、請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】置換反応が活性化、ついで酸化銅誘導体(cuprate derivatives
   ) を経るアルキル化を含む、請求項１、２、６又は７記載の方法。
9. 【請求項９】塩基の存在下での式（Ｉ）で表わされる化合物とＣＨ₃ ＣＮの
   反応によって炭素２個の鎖を付加する、請求項１又は３記載の方法。
10. 【請求項１０】式（Ｉ）で表わされる化合物とアセチレンの反応によって炭
    素２個の鎖を付加する、請求項１又は３記載の方法。
11. 【請求項１１】置換反応がＣＨ₂ Ｏ及びＨＮＭｅ₂ の付加を含む、請求項９
    又は１０記載の方法。
12. 【請求項１２】反応が式（Ｉ）で表わされる化合物と塩基及びＸ（ＣＨ₂ ）
    Ｙ（式中、Ｘ及びＹは離脱基である。）とで行われる、 【化３】 請求項３記載の方法。
13. 【請求項１３】Ｙがハロゲンである、請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】化合物ＩＩＩをＭＣＮ又はＣＨ₃ ＮＯ₂ と反応させ、式ＩＶ
    で表わされる化合物とし、これを引き続き還元し、ついでＣＨ₃ Ｉによって又は
    ＣＨ₂ Ｏによってジメチル化する、 【化４】 請求項１、３、１２又は１３のいずれかに記載の方法。
15. 【請求項１５】還元剤がＮａＢＨ₄ 又はＮａＣＮＢＨ₃ である、請求項１４
    記載の方法。
16. 【請求項１６】Ｍｇを式ＩＩＩで表わされる化合物に添加し、ついでＭｅ₂ ＮＣＨ₂ Ｏ−アルキルを付加する、請求項１２記載の方法。
17. 【請求項１７】基ＲがＣＮ基でなく、これを反応のすべての適する段階でＣ
    Ｎ基に変換する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
18. 【請求項１８】請求項１〜１７のいずれかに記載の方法にしたがって製造さ
    れたシタロプラム。