JP2003519136A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

シタロプラムの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、シタロプラム又はそのすべての対掌体又はその酸付加塩を製造するにあたり、式ＩＩで表わされる化合物を式ＩＩＩ（式中、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ2 、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯ−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＯ−である。）で表わされるジエンと反応させるか又は式ＩＶ（式中、Ｒはアルキル又は場合により置換されたアリール又はアリールアルキルである。）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法に関する。本発明はまたシタロプラムの新規製造方法に使用される中間体並びにこの新規方法にしたがって製造されたシタロプラムに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化２４】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【０００３】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【０００４】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【０００５】 一般的にしか概要が述べられていない第二方法によれば、シタロプラムは下記
式ＩＩで表わされる化合物：
【０００６】
【化２５】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアン
と交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グ
リニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及び
Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブ
ロモフタリドから得られる。
【０００７】 シタロプラムの新規の、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式
【０００８】
【化２６】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
【０００９】 別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／
０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。
国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１
３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−
アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物
、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／
０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル
−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換さ
れた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチル
アミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
【００１０】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１１】 本発明者は、シタロプラム骨格をジヒドロベンゾフランとジエンのディールス
アルダー反応によって形成する新規方法によってシタロプラムが得ることができ
ることを見出した。
【００１２】 発明の要旨 したがって、本発明はシタロプラム、その対掌体及びその酸付加塩を製造する
にあたり、式ＩＩ
【００１３】
【化２７】 で表される化合物を、 ａ）式ＩＩＩ
【００１４】
【化２８】 （式中、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ2 、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯ−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＯ− である。） で表わされるジエンと反応させ、ついで酸化して、シタロプラムとなすか又は ｂ）式ＩＶ
【００１５】
【化２９】 （式中、Ｒはアルキル又は場合により置換されたアリール又はアリールアルキ ルである。） で表わされる化合物と反応させ、ついで得られた式Ｖ
【００１６】
【化３０】 （式中、Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる化合物を式ＶＩ
【００１７】
【化３１】 で表わされる化合物に変換し、これを式ＶＩＩ
【００１８】
【化３２】 で表わされる化合物に変換し、ついで式ＶＩＩで表わされる化合物を酸化して、
シタロプラムとなす、上記シタロプラムの製造方法に関する。
【００１９】 式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされるジエンの反応は、ディール
スアルダー型の反応を行うのに通常の反応条件を用いて実施する。したがって反
応を溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、１，３，５−トリメチルベンゼン中で
６０〜１８０℃の温度で、好ましくは還流して実施するのが好ましい。
【００２０】 式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされるジエンの最初の反応は、式
ＩＩ’
【００２１】
【化３３】 （式中、Ｘは上述の意味を有する。） で表わされる中間体を形成させる。
【００２２】 式ＩＩ’で表わされる中間体の酸化はシタロプラムを形成させる。
【００２３】 式ＩＩ’で表わされる中間体の酸化は、酸素及び試薬、たとえばＰｄ／Ｃ，Ｓ
，ジデオキシキノン、及びクロルアニルの存在下に行われる。
【００２４】 ある場合、すなわち式ＩＩＩで表わされる化合物が３−シアノフランである場
合、式ＩＩ’で表わされる中間体のシタロプラムへの変換はルイス酸又は鉱酸の
存在下に行われる。適当な酸はＺｎＣｌ2 、ＴｉＣｌ4 、ＢＦ3 、Ｅｔ2 Ｏ等を
含む。適当な鉱酸は塩酸、硫酸等を含む。
【００２５】 この方法で使用される式ＩＩＩで表わされる化合物が３−シアノフランである
場合、式ＩＩ’で表わされる中間体を単離することができる。
【００２６】 式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＶで表わされる化合物の反応は、ディールス
アルダー型の反応を行うのに通常の反応条件を用いて実施する。したがって反応
を不活性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、１，３，５−トリメチルベンゼン
中で６０〜１８０℃の温度で、好ましくは還流して実施するのが好ましい。式Ｉ
Ｖ中のアリール及びアリールアルキル置換基Ｒは置換基、たとえばハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ等によって置換されていてよい。
【００２７】 式Ｖで表わされる化合物の式ＶＩで表わされる化合物への変換を水性酸性媒体
又は水性アルカリ性媒体中で行うのが好ましい。
【００２８】 シアノ基の式ＶＩで表わされる化合物への導入は、式ＶＩで表わされる化合物
を水性媒体中でＮａＣＮ、ＫＣＮ、又はＴＭＳＣＭと反応させ、ついで通常の脱
水剤、たとえばチオニルクロライド、ＰＯＣｌ3 、Ｐ2 Ｏ5 又はヴィルスマイヤ
ー試薬を用いて脱水することによって行われるのが好ましい。ＴＭＳＣＭを使用
する場合、反応をルイス酸、たとえばＺｎＣｌ2 、ＴｉＣｌ4 、ＢＦ3 、Ｅｔ2 Ｏの存在下に実施するのが好ましい。
【００２９】 式ＶＩＩで表わされる化合物の酸化は、酸素及び試薬、たとえばＰｄ／Ｃ，ジ
デオキシキノン及びクロルアニル等の存在下に行われる。
【００３０】 別の観点において、本発明は式ＩＩで表わされる化合物がＳ−対掌体の形で使
用される上記方法に関する。
【００３１】 もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプ
ラム又はＳ−シタロプラム及び本発明の方法によって製造されたシタロプラム又
はＳ−シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００３２】 本発明によれば、式ＩＩで表わされる化合物を下記の方法によって４−フルオ
ロ安息香酸誘導体から製造し、ついでシタロプラム及びその塩に変えることがで
きる： ｉ）式ＶＩＩＩ
【００３３】
【化３４】 ［式中、Ｙはハロゲン、特に塩素、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ ’及びＲ”はハロゲン、アルキル、アルコキシから選ばれるか又はＲ’及びＲ
”は一緒になって環を形成する。）である。］ で表わされる４−フルオロ安息香酸誘導体を
【００３４】
【化３５】 （式中、Ｍ+ は金属イオンであり及びＺは保護基又は水素である。） と反応させ、ついで保護基Ｚを離脱させ、ついで得られた ｉｉ）式ＩＸ
【００３５】
【化３６】 で表わされる化合物を式ＨａｌＭｇ（ＣＨ2 ）3 ＮＭｅ2 （式中、Ｈａｌは塩素
又は臭素である。）で表わされるグリニャール試薬と反応させ、 ｉｉｉ）得られた式Ｘ
【００３６】
【化３７】 で表わされる化合物を還元して、式ＸＩ
【００３７】
【化３８】 で表わされる化合物となし、 これを脱水剤によって処理して、式ＩＩで表わされる化合物となす。
【００３８】 式ＶＩＩＩで表わされる化合物と
【００３９】
【化３９】 の反応はテトラヒドロフラン、Ｅｔ2 Ｏ又はトルエンの存在下に実施するのが好
ましい。適当な保護基Ｚはテトラヒドロフラン、トリアルキルシリル等を含む。
保護基を、保護基の離脱に通常の方法にしたがって離脱する。
【００４０】 式ＩＸで表わされる化合物とグリニャール試薬の反応はグリニャール反応に通
常の反応条件を用いて行われる。グリニャール反応に適する溶剤はテトラヒドロ
フラン、Ｅｔ2 Ｏ及びトルエンを含む。
【００４１】 式Ｘで表わされる化合物の反応は水又はエタノール中で還元剤としてラネーニ
ッケル又はリンドラー触媒を用いて行われる。
【００４２】 式ＸＩで表わされる化合物の脱水剤での処理をトルエン、Ｅｔ2 Ｏ及びテトラ
ヒドロフラン中で実施するのが好ましい。適当な脱水剤はトシルクロライド、メ
タンスルホニルクロライド等を含む。
【００４３】 あるいは、式ＩＩで表わされる化合物を下記の方法によって４−フルオロベン
ズアルデヒドから製造し、ついでシタロプラム及びその塩の変えることができる
： ｖｉ）式ＸＩＩ
【００４４】
【化４０】 で表わされる４−フルオロベンズアルデヒドを
【００４５】
【化４１】 （式中、Ｍ+ は金属イオンであり及びＺは保護基又は水素である。） と反応させ、 ｖ）式ＸＩＩＩ
【００４６】
【化４２】 で表わされる化合物を酸化して、保護基Ｚを離脱させ、式ＩＸ
【００４７】
【化４３】 で表わされる化合物となし、 ｖｉ）式ＩＸで表わされる化合物を 式ＨａｌＭｇ（ＣＨ2 ）3 ＮＭｅ2 （式中、Ｈａｌは塩素又は臭素である。）で
表わされるグリニャール試薬と反応させ、ついで式Ｘで表わされる化合物を上述
したように式ＩＩで表わされる化合物に変換する。 式ＸＩＩで表わされる化合物と
【００４８】
【化４４】 の反応はテトラヒドロフラン、Ｅｔ2 Ｏ又はトルエンの存在下に実施するのが好
ましい。保護基Ｚをテトラヒドロフラン、トリアルキルシリル等であってよい。
【００４９】 式ＸＩＩＩで表わされる化合物の酸化は、酸素、好ましくは試剤、たとえばＰ
ｄ／Ｃ，ＤＤＱ、クロルアニル等の存在下に行われる。
【００５０】 保護基Ｚを、保護基の離脱に通常の方法にしたがって離脱する。
【００５１】 本発明の第三の実施態様によれば、式ＩＩで表わされる化合物を下記の方法に
よってジメチルアミノプロピル−４−フルオロベンゾフェノンから製造し、つい
でシタロプラム及びその塩の変えることができる： ｖｉｉｉ）式ＸＩＶ
【００５２】
【化４５】 で表わされる化合物を式ＨａｌＭｇＣＣＣＨ2 ＯＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌは塩
素又は臭素である。）で表わされるグリニャール試薬と反応させ、ついで上述し
たように式Ｘで表わされる得られた化合物を式ＩＩで表わされる化合物に変換す
る。
【００５３】 式ＸＩＶで表わされる化合物とグリニャール試薬の反応はグリニャール反応に
通常の反応条件を用いて行われる。グリニャール反応に適する溶剤はテトラヒド
ロフラン、Ｅｔ2 Ｏ及びトルエンを含む。
【００５４】 本発明の好ましい実施態様によれば、シタロプラムの製造に使用される式ＩＩ
Ｉで表わされるジエンは３−シアノフラン、３−シアノ−チオフェン、１，１−
ジオキシド、４−シアノ−ピリダジン及び２−オキサ−２Ｈ−ピラン−５−カル
ボニトリルから選ばれる。
【００５５】 概要を上述したようにシタロプラムの全合成はシタロプラムの製造に新規中間
体の使用を含む。上述の式ＩＩ、ＸＩ及びＸで表わされる新規中間体は本発明の
一部を構成する。
【００５６】 式ＩＩＩで表わされる出発化合物は公知であるか又はが通常の方法によって製
造することができる。
【００５７】 したがって３−シアノ−フランは公知の化合物であり、常法によって対応する
３−ブロモ−フラン、３−ホルミル−フラン又は３−カルボキシ−フランから製
造することができる。
【００５８】 ３−シアノ−チオフェン１，１−ジオキシドは、３−シアノ−チオフェンをた
とえばペルオキシドを用いて酸化することによって製造することができる。３−
シアノ−チオフェンは文献から公知であり、対応する３−ブロモ−、３−ホルミ
ル−及び３−カルボキシ−チオフェンから製造することができる。
【００５９】 ４−シアノ−ピリダジンは、酸化剤としてたとえばＫＭｎＯ4 を用いてベンゾ
ピリダジンを酸化し、ついで得られたピリダジン−４，５−ジカルボン酸を脱カ
ルボキシル化し、カルボン酸を常法でニトリルに変換することによって製造する
ことができる。
【００６０】 ２−オキサ−２Ｈ−ピラン−５−カルボニトリルは、対応するカルボン酸から
カルボキシ基をシアノ基に変える通常の方法を用いて製造することができる。２
−オキサ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸はＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
，ＩＶ，ｐ．２０１−２０２に記載されているように製造することができる。
【００６１】 対掌体の形での式ＩＩ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩＩで表わされる化合物の中間体は
、通常の分離法を用いて又は米国特許第４９４３５９０号明細書に記載されてい
るようにして得ることができる。
【００６２】 ジアステレオマー塩混合物を分離し、光学的に活性な化合物をその遊離塩基と
して又はその塩として単離するために、光学的に活性な酸、たとえば（−）−又
は（＋）−酒石酸又は（−）−又は（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸で当
該化合物を処理するのが有利である。
【００６３】 化合物（ＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の塩は薬学的に容認された酸付加塩を含
むすべての酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩であってよい。
【００６４】 一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリ
チル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸
、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ
酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸
、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及
びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイ
リンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフア
ミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００６５】 本発明の化合物の酸付加塩は当該技術で周知の方法によって製造することがで
きる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【００６６】 本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【００６７】 本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【００６８】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C037 PA09 4H006 AA01 AA02 AB84 AC11 AC22 BJ50 BN10 BU36

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】シタロプラム又はそのすべての対掌体又はその酸付加塩を製造
    するにあたり、式ＩＩ 【化１】 で表される化合物を、 ａ）式ＩＩＩ 【化２】 （式中、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ2 、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯ−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＯ− である。） で表わされるジエンと反応させ、ついで酸化して、シタロプラムとなすか又は ｂ）式ＩＶ 【化３】 （式中、Ｒはアルキル又は場合により置換されたアリール又はアリールアルキ ルである。） で表わされる化合物と反応させ、ついで得られた式Ｖ 【化４】 （式中、Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる化合物を式ＶＩ 【化５】 で表わされる化合物に変換し、これを式ＶＩＩ 【化６】 で表わされる化合物に変換し、ついで式ＶＩＩで表わされる化合物を酸化して、
    シタロプラムとなし、その後場合によりこのようにして得られたシタロプラムの
    遊離塩基又は酸付加塩をその薬学的に許容し得る塩に変えることを特徴とする、
    上記シタロプラムの製造方法。
  2. 【請求項２】式ＩＩで表わされる化合物が、 ｉ）式ＶＩＩＩ 【化７】 ［式中、Ｙはハロゲン、特に塩素、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ ’及びＲ”はハロゲン、アルキル、アルコキシから選ばれるか又はＲ’及びＲ ”は一緒になって環を形成する。）である。］ で表わされる４−フルオロ安息香酸誘導体を 【化８】 （式中、Ｍ+ は金属イオンであり及びＺは保護基又は水素である。） と反応させ、ついで保護基Ｚを離脱させ、ついで得られた ｉｉ）式ＩＸ 【化９】 で表わされる化合物を式ＨａｌＭｇ（ＣＨ2 ）3 ＮＭｅ2 （式中、Ｈａｌは塩素
    又は臭素である。）で表わされるグリニャール試薬と反応させ、 ｉｉｉ）得られた式Ｘ 【化１０】 で表わされる化合物を還元して、式ＸＩ 【化１１】 で表わされる化合物となし、 これを脱水剤によって処理して、式ＩＩで表わされる化合物となすことによって
    製造される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】式ＩＩで表わされる化合物が、 ｖｉ）式ＸＩＩ 【化１２】 で表わされる４−フルオロベンズアルデヒドを 【化１３】 （式中、Ｍ+ は金属イオンであり及びＺは保護基又は水素である。） と反応させ、 ｖ）式ＸＩＩＩ 【化１４】 で表わされる化合物を酸化して、保護基Ｚを離脱させ、式ＩＸ 【化１５】 で表わされる化合物となし、 ｖｉ）式ＩＸで表わされる化合物を 式ＨａｌＭｇ（ＣＨ2 ）3 ＮＭｅ2 （式中、Ｈａｌは塩素又は臭素である。）で
    表わされるグリニャール試薬と反応させ、 ｖｉｉ）得られた式Ｘ 【化１６】 で表わされる化合物を還元して、式ＸＩ 【化１７】 で表わされる化合物となし、 これを脱水剤を用いて処理して、式ＩＩで表わされる化合物となすことによって
    製造される、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】式ＩＩで表わされる化合物が、 ｖｉｉｉ）式ＸＩＶ 【化１８】 で表わされる化合物を式ＨａｌＭｇＣＣＣＨ2 ＯＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌは塩
    素又は臭素である。）で表わされるグリニャール試薬と反応させ、 ｖｉｘ）得られた式Ｘ 【化１９】 で表わされる化合物を還元して、式ＸＩ 【化２０】 で表わされる化合物となし、 これを脱水剤を用いて処理して、式ＩＩで表わされる化合物となすことによって
    製造される、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】式Ｘ 【化２１】 で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はその酸付加塩。
  6. 【請求項６】式ＸＩ 【化２２】 で表われる化合物、そのすべての対掌体又はその酸付加塩。
  7. 【請求項７】式ＩＩ 【化２３】 で表われる化合物、そのすべての対掌体又はその酸付加塩。
  8. 【請求項８】化合物ＩＩがＳ−対掌体の形で使用される、請求項１記載の方
    法。
  9. 【請求項９】請求項１記載の方法にしたがって製造されたシタロプラム。
  10. 【請求項１０】請求項８記載の方法にしたがって製造されたＳ−シタロプラ
    ム。
  11. 【請求項１１】請求項９又は１０記載の化合物を薬学的に許容し得るキャリ
    ヤー又は希釈剤１種以上と共に含有する薬学的調合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006001494A1 (ja) * 2004-06-25 2006-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1173431T4 (da) 1999-04-14 2010-01-04 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
DE69912652T2 (de) 1999-12-30 2004-06-09 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
PL197821B1 (pl) 2000-01-14 2008-04-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
SK14522002A3 (sk) * 2000-03-13 2003-03-04 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
IL151490A0 (en) 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
TR200202155T2 (tr) 2000-03-14 2002-12-23 H. Lundbeck A/S Sitalopramin preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
CN101309924A (zh) * 2005-11-14 2008-11-19 H.隆德贝克有限公司 依地普仑的制备方法
US20110230666A1 (en) * 2008-06-03 2011-09-22 Shodhana Laboratories Limited process for the separation of enantiomerically pure compounds
WO2010004575A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Shodhana Laboratories Limited Preparation of escitalopram, its salts and intermediates

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ja) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EA002770B1 (ru) 1997-11-11 2002-08-29 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
NZ510858A (en) 1998-10-20 2003-11-28 H Method for the preparation of citalopram
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DK1173431T4 (da) 1999-04-14 2010-01-04 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
SK287139B6 (sk) 1999-10-25 2010-01-07 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
DE69912652T2 (de) 1999-12-30 2004-06-09 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
PL197821B1 (pl) 2000-01-14 2008-04-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011622A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
DK1181713T3 (da) 2000-12-22 2005-01-31 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram
EA003459B1 (ru) 2000-12-28 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006001494A1 (ja) * 2004-06-25 2006-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法

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Publication number Publication date
WO2001047909A1 (en) 2001-07-05
PT1246812E (pt) 2004-08-31
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NZ519739A (en) 2004-03-26
EA004742B1 (ru) 2004-08-26
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