EA004742B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents

Способ получения циталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA004742B1
EA004742B1 EA200200719A EA200200719A EA004742B1 EA 004742 B1 EA004742 B1 EA 004742B1 EA 200200719 A EA200200719 A EA 200200719A EA 200200719 A EA200200719 A EA 200200719A EA 004742 B1 EA004742 B1 EA 004742B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
followed
reaction
Prior art date
Application number
EA200200719A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200719A1 (ru
Inventor
Ханс Петерсен
Якоб Фелдинг
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200200719A1 publication Critical patent/EA200200719A1/ru
Publication of EA004742B1 publication Critical patent/EA004742B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама или любого из его энантиомеров и кислотно-аддитивных солей, включающему реакцию соединения формулы (II)с диеном формулы (III),где X обозначает О, S, SO, -N=N-, -CO-O-, -O-CO-, или с диеном формулы (IV) ,где R обозначает алкил или необязательно замещенный арил или арилалкил.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессанта - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]- 1-(4-фторфенил)-1,3 -дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.
Предпосылки создания изобретения
Циталопрам представляет собой хорошо известный антидепрессант, имеющийся на фармацевтическом рынке уже несколько лет, имеющий следующую структуру:
О г (0
Указанное средство является селективным ингибитором центрального действия повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина,
5-ГТ), который обладает антидепрессантной активностью. Антидепрессантная активность указанного соединения отмечается в нескольких публикациях (см., например, 1. Нуйе1, Ргод. №иго-Ркусйорйагтасо1.8 Бю1. РкусЫа!., 1982, 6, 277-295 апб А. Сгаует, Ас!а РкусЫа1г. 8сап6.. 1987, 75, 478-486). В ЕР-А 474580 данное соединение раскрыто, как обладающее действием при лечении слабоумия и сердечно-сосудистых заболеваний.
Циталопрам был впервые раскрыт; в публикации ΌΕ 2 657 271, соответствующей ϋδ 4 136 193. Указанная патентная публикация описывает получение циталопрама одним из способов и приводит другой метод, который может использоваться для получения циталопрама.
В рамках описанного способа соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил подвергают реакции с 3-(Ы,М-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента.
Исходный материал получают из соответствующего 5-бромпроизводного реакцией с цианидом меди (II).
В соответствии со вторым способом, который описан в общих чертах, циталопрам может быть получен замыканием кольца соединения
в присутствии дегидратирующего агента и с последующим замещением 5-бромгруппы на цианогруппу с использованием цианида меди (II). Исходный материал формулы II получают из 5-бромфталида в ходе двух последовательных реакций Гриньяра, например, с использованием 4-фторфенилмагнийхлорида и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийхлорида, соответственно.
Новый неожиданный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама описаны в патенте США И8 4 650 884, в соответствии с которым промежуточное соединение формулы
для получения циталопрама подвергают реакции замыкания кольца путем дегидратации с использованием концентрированной серной кислоты. Промежуточное соединение формулы III получают из 5-цианофталида в ходе двух последовательных реакций Гриньяра, например, с использованием 4-фторфенилмагнийгалогенида и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийгалогенида, соответственно.
Другие способы описаны в публикациях международных заявок на патент №№ XVО 98/019511, νθ 98/019512 и νθ 98/019513. Заявки νθ 98/019512 и νθ 98/019513 относятся к способам, в соответствии с которыми 5-амино-,
5-карбокси- или 5-(втор.аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра: замыканию кольца и превращению образовавшегося 1,3 -дигидроизобензофуранового производного в соответствующее 5-цианосоединение, например циталопрам. В публикации международной заявки на патент № νθ 98019511 раскрыт способ производства циталопрама, в соответствии с которым 4замещенный-2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанольное соединение подвергают реакции замыкания кольца и полученный 5замещенный 1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5цианопроизводное и далее алкилируют (3диметиламино)пропилгалогенидом с целью получения циталопрама.
И, наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама раскрыты в патенте США № 4 943 590, из которого следует, что замыкание кольца в промежуточном соединении формулы III может осуществляться через лабильный сложный эфир с основанием.
Было обнаружено, что циталопрам может быть получен по новому способу, в котором скелет циталопрама формируется по реакции Дильса-Альдера (Ше1к-А16ег) дигидробензофурана с диеном.
Краткое описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама, его энантиомеров и кислотноаддитивных солей, включающему реакцию соединения формулы
с
а) диеном формулы III
(Ш) где X выбирают из О, 8, 8О2, -Ν=Ν-, -СО-О- и -О-СО- с последующим окислением с образованием циталопрама, или с
Ь) соединением формулы
где К. обозначает алкил или необязательно замещенный арил или арилалкил, с последующим превращением полученного соединения формулы
где К определен выше, в соединение формулы
которое превращают в соединение формулы
<™>
с последующим окислением соединения формулы VII с образованием циталопрама.
Реакцию соединения формулы II с диеном формулы III проводят в обычных условиях, используемых для осуществления реакций типа реакций Дильса-Альдера. Так, реакция хорошо проходит в растворителе, таком как бензол, толуол, 1,3,5-триметилбензол, при температуре от 60 до 180°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
Начальная реакция соединения формулы II с диеном формулы III приводит к образованию промежуточного соединения формулы
В некоторых случаях, например, когда соединение формулы III представляет собой 3цианофуран, превращение промежуточного соединения формулы II' в циталопрам осуществляют в присутствии кислоты Льюиса или минеральной кислоты. Подходящие кислоты Льюиса включают ΖηΟ2, Т1С14, ВЕ3, Е12О и др. Подходящие минеральные кислоты включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и др.
В том случае, когда в качестве соединения формулы III в указанном способе используют 3цианофуран, промежуточное соединение формулы II' может быть выделено.
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы IV проводят в обычных условиях, используемых для осуществления реакций типа реакций Дильса-Альдера. Так, реакция хорошо проходит в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, 1,3,5-триметилбензол, при температуре от 60 до 180°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Арильный и арилалкильный заместители К в формуле IV могут быть замещены заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси и др.
Превращение соединения формулы V в соединение формулы VI удовлетворительно проходит в водной кислой среде или в водной щелочной среде.
Введение цианогруппы в соединение формулы VI успешно осуществляют реакцией соединения формулы VI с №СН ΚΟΝ или ΤΜ8ΟΝ в водной среде с последующей дегидратацией с использованием традиционных дегидратирующих агентов, таких как тионилхлорид, РОС13, Р2О5 или реагент Вильсмейера. В случае использования ΤΜ8ΟΝ, реакция удовлетворительно проходит в присутствии кислоты Льюиса, такой как ΖηΤ’Κ ΖηΡ или ВЕ3, Е12О.
Соединение формулы VII окисляют с образованием циталопрама в присутствии кислорода и агентов, таких как Рй/С, дидезоксихинон, хлоранил и др.
Другим объектом настоящего изобретения являются указанные выше способы, в которых соединение формулы II используют в виде 8энантиомера.
Еще один объект настоящего изобретения относится к циталопраму и 8-циталопраму, полученным способом настоящего изобретения, и к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам или 8-циталопрам, полученные способом настоящего изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением, соединение формулы II может быть получено из производного 4-фторбензойной кислоты и затем превращено в циталопрам и его соли с использованием способа, включающего:
ί) реакцию 4-фторбензойной кислоты формулы VIII где X определен выше.
Окисление промежуточного соединения формулы II' ведет к образованию циталопрама.
Окисление промежуточного соединения формулы II' осуществляют в присутствии кислорода и агентов, таких как Рй/С, 8, дидезоксихинон и хлоранил.
где Υ обозначает галоген, особенно хлор, -Оалкил, -ΝΒ'Β'', где В' и В выбирают из водорода, алкила, алкокси, или В' и В'' вместе образуют кольцо, с М4, 'ί.Ό’-ί.Ή;-ϋ-Ζ. где М' обозначает ион металла и Ζ обозначает защитную группу или водород, с последующим удалением защитной группы Ζ;
ίί) взаимодействие полученного соединения формулы IX
<и>
с реактивом Гриньяра формулы На1Мд (СН2)зНМе2, где На1 обозначает хлор или бром;
ϊϊΐ) восстановление полученного соединения формулы
с образованием соединения формулы
которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II.
Реакцию соединения формулы VIII с М4, 'ί.=ί.’-ί.Ή2-Θ-Ζ проводят в тетрагидрофуране, Εΐ2Θ или толуоле. Подходящие защитные группы Ζ включают тетрагидрофуран, триалкилсилил и др. Защитную группу удаляют с использованием традиционных методов удаления защитных групп.
Реакцию соединения формулы IX с реактивом Гриньяра проводят в обычных условиях, используемых в реакциях Гриньяра. Подходящие для реакций Гриньяра растворители включают тетрагидрофуран, Εΐ2Θ и толуол.
Восстановление соединения формулы X проводят в воде или этаноле с использованием в качестве восстанавливающего агента никеля Ренея или катализатора Линдлара.
Обработку соединения формулы XI дегидратирующим агентом проводят в толуоле, ΕΐΘΑο или тетрагидрофуране. Подходящие дегидратирующие агенты включают тозилхлорид, метансульфонилхлорид и др.
Альтернативно, соединение формулы II может быть получено из 4-фторбензальдегида и превращено в циталопрам и его соли способом, включающим:
ίν) реакцию 4-фторбензальдегида формулы с М4, 'СΞС-СН2-Ο-Ζ. где М' обозначает ион металла и Ζ обозначает защитную группу или водород, с последующим
ν) окислением полученного соединения
и удалением защитной группы Ζ с образованием
ОХ) νί) реакцию соединения формулы IX с реактивом Гриньяра формулы На1Мд (СН2)3ЫМе2 где На1 обозначает хлор или бром, с последующим превращением соединения формулы X в соединение формулы II, как описано выше.
Реакцию соединения формулы XII с М4, 'ί.’Ξί.’-ί.Ή;-ΘΖ проводят в тетрагидрофуране, Εΐ2Θ или толуоле. Защитная группа Ζ включает тетрагидрофуран, триалкилсилил и др.
Окисление соединения формулы XIII осуществляют в присутствии кислорода, подходящим образом в присутствии агентов, таких как Ρά/С, ДДХ, хлоранил и подобных.
Защитную группу Ζ удаляют с использованием традиционных методов удаления защитных групп.
В соответствии с третьим вариантом осуществления настоящего изобретения, соединение формулы II может быть также получено из диметиламинопропил-4-фторбензофенона и превращено в циталопрам и его соли с использованием способа, включающего:
νίίί) реакцию соединения формулы
с реагентом Гиньяра формулы На1МдСССН2ОМдНа1, где На1 обозначает хлор или бром, с последующим превращением полученного соединения формулы X в соединение формулы II, как описано выше.
Реакцию соединения формулы XIV с реактивом Гриньяра проводят в обычных условиях, используемых в реакциях Гриньяра. Подходящие для реакций Гриньяра растворители включают тетрагидрофуран, Εΐ2Θ и толуол.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, диен формулы III, используемый для получения циталопрама, выбирают из 3-цианофурана, 1,1диоксида 3-цианотиофена, 4-цианопиридазина и
2-окса-2Н-пиранкарбонитрила.
Общая схема синтеза циталопрама, как указано выше, включает использование новых промежуточных соединений для получения циталопрама.
Ί
Исходные материалы формулы III либо известны, либо могут быть получены традиционными способами.
Так, 3-цианофуран представляет собой известное соединение, которое может быть получено из соответствующего 3-бромфурана, 3формилфурана или 3-карбоксифурана с использованием традиционных способов.
1,1-диоксид 3-цианотиофена может быть получен при окислении 3-цианотиофена с использованием, например, пероксида. 3-цианотиофен описан в литературе и может быть получен из соответствующих 3-бром-, 3-формил- и
3-карбокситиофенов.
4-Цианопиридазин может быть получен окислением бензопиридазина с использованием, например, КМпС4, в качестве окислителя, с последующим декарбоксилированием полученной пиридазин-4,5-дикарбоновой кислоты и превращением карбоновой кислоты в нитрил с помощью традиционных способов.
2-Окса-2Н-пиран-5-карбонитрил может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты с использованием традиционных способов превращения карбоксигруппы в цианогруппу. 2-Окса-2Н-пиран-5-карбоновая кислота может быть получена, как описано в руководстве Огдашс 8уп1йе5Й, IV, р.201-202.
Промежуточные соединения формул II, X, XI, XIII в виде энантиомеров могут быть получены с использованием традиционных способов разделения или как описано в И8-А-4943590.
Для разделения смеси солей диастереомеров и для выделения оптически активного соединения в виде свободного основания или его соли бывает выгодно проводить обработку соединений оптически активной кислотой, например, (-)- или (+)-винной кислотой или (-)- или (+)-камфор-10-сульфоновой кислотой.
Соли соединений (II), (X) и (XI) могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, указанные выше, например гидрохлорид, гидробромид и др.
Соединение общей формулы I может использоваться в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Что касается кислотноаддитивных солей, они могут быть образованы с органическим или неорганическими кислотами. Примеры указанных органических солей включают соли, образованные с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галогентеофиллинами, например, с
8-бромтеофиллином. Примеры такого рода неорганических солей включают соли, образованные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфамовой, фосфорной и азотной кислотами.
Кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных в технике методов. Основание подвергают реакции либо с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, или с избытком кислоты в несмешивающемся с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, при этом выделение соли осуществляется самопроизвольно.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены любым приемлемым способом и в любой приемлемой форме, например, перорально в виде таблеток, капсул, порошка или сиропа, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены обычными известными в фармацевтической технике методами. Так, например, таблетки могут быть изготовлены при смешивании активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и затем прессованием смеси на обычной таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и др. Могут также использоваться любые другие вспомогательные вещества или добавки, такие как вкусовые вещества, ароматизаторы, консерванты и др., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных вспомогательных веществ в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением объема раствора до желательного уровня, стерилизацией раствора и заполнением подходящих ампул или пузырьков. При этом могут добавляться любые вспомогательные вещества, которые обычно используются в фармацевтической технике, такие как средства для достижения изотоничности, консерванты, антиоксиданты и др.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения циталопрама или любого из его энантиомеров и кислотноаддитивных солей, включающий реакцию соединения формулы с
    а) диеном формулы (Ш) где X обозначает О, 8, 8Θ2, -Ν=Ν-, -С0-0 или -0-С0-, с последующим окислением с образованием циталопрама, или с
    Ь) соединением формулы где К. обозначает алкил или необязательно замещенный арил или арилалкил, с последующим превращением полученного соединения формулы где К определен выше, в соединение формулы которое превращают в соединение формулы с последующим окислением соединения формулы VII с образованием циталопрама;
    и затем, необязательно, превращение свободного основания или кислотно-аддитивной соли циталопрама, полученных таким образом, в его фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получают
    ί) реакцией производного 4-фторбензойной кислоты формулы где Υ обозначает галоген, особенно хлор, -Оалкил, -ΝΚ.'Κ, где К' и К выбирают из водорода, алкила, алкокси, или К' и К вместе образуют кольцо, с +С=С-СН2-0^, где М' обозначает ион металла и Ζ обозначает защитную группу или водород, с последующим удалением защитной группы Ζ; и ίί) взаимодействием полученного соединения формулы IX <«>
    с реактивом Гриньяра формулы На1Мд (ί.Ή2)3ΝΜο2. где На1 обозначает хлор или бром;
    ίίί) восстановлением полученного соеди- с образованием соединения формулы которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получают ίν) реакцией 4-фторбензальдегида формулы XII:
    с М^, +С=С-СН2-0^, где М+ обозначает ион металла и Ζ обозначает защитную группу или водород;
    ν) окислением полученного соединения формулы XIII (ХШ) и удалением защитной группы Ζ с образованием соединения формулы IX их) νί) реакцией соединения формулы IX с реактивом Гриньяра формулы Ηα1Μ§(ΌΗ2)3ΝΜ€2, где На1 обозначает хлор или бром;
    νίί) восстановлением полученного соединения формулы которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получают которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение II используют в виде 8-энантиомера.
    νίίί) реакцией соединения формулы формулы с
    На1МдСССН2ОМдНа1, где На1 обозначает хлор или бром;
    νίχ) восстановлением полученного соединения формулы с образованием соединения формулы
EA200200719A 1999-12-28 1999-12-28 Способ получения циталопрама EA004742B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1999/000739 WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 1999-12-28 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200719A1 EA200200719A1 (ru) 2002-12-26
EA004742B1 true EA004742B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=8157173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200719A EA004742B1 (ru) 1999-12-28 1999-12-28 Способ получения циталопрама

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6762307B2 (ru)
EP (1) EP1246812B1 (ru)
JP (1) JP2003519136A (ru)
KR (1) KR20020073489A (ru)
CN (1) CN1398263A (ru)
AT (1) ATE261953T1 (ru)
AU (1) AU778751B2 (ru)
BG (1) BG106939A (ru)
CA (1) CA2395404A1 (ru)
CZ (1) CZ20022213A3 (ru)
DE (1) DE69915713T2 (ru)
DK (1) DK1246812T3 (ru)
EA (1) EA004742B1 (ru)
ES (1) ES2219095T3 (ru)
HU (1) HUP0203635A3 (ru)
IL (1) IL150335A0 (ru)
IS (1) IS6435A (ru)
MX (1) MXPA02006503A (ru)
NO (1) NO20023126L (ru)
NZ (1) NZ519739A (ru)
PL (1) PL355532A1 (ru)
PT (1) PT1246812E (ru)
SI (1) SI1246812T1 (ru)
SK (1) SK9282002A3 (ru)
TR (1) TR200201678T2 (ru)
WO (1) WO2001047909A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
PL198803B1 (pl) 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
CN101309924A (zh) * 2005-11-14 2008-11-19 H.隆德贝克有限公司 依地普仑的制备方法
US20110230666A1 (en) * 2008-06-03 2011-09-22 Shodhana Laboratories Limited process for the separation of enantiomerically pure compounds
US20110092719A1 (en) * 2008-06-16 2011-04-21 Shodhana Laboratories Limited Preparation of Escitalopram, Its Salts and Intermediates

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ru) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
PL198803B1 (pl) 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2354880C (en) 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro

Also Published As

Publication number Publication date
CA2395404A1 (en) 2001-07-05
JP2003519136A (ja) 2003-06-17
KR20020073489A (ko) 2002-09-26
US20030060641A1 (en) 2003-03-27
EA200200719A1 (ru) 2002-12-26
US6762307B2 (en) 2004-07-13
DE69915713T2 (de) 2005-03-03
HUP0203635A2 (hu) 2003-02-28
EP1246812A1 (en) 2002-10-09
ATE261953T1 (de) 2004-04-15
NO20023126D0 (no) 2002-06-27
WO2001047909A1 (en) 2001-07-05
CN1398263A (zh) 2003-02-19
NZ519739A (en) 2004-03-26
MXPA02006503A (es) 2002-12-09
SI1246812T1 (en) 2004-08-31
PL355532A1 (en) 2004-05-04
AU1858300A (en) 2001-07-09
NO20023126L (no) 2002-06-27
DK1246812T3 (da) 2004-07-05
BG106939A (en) 2003-03-31
AU778751B2 (en) 2004-12-16
SK9282002A3 (en) 2002-11-06
IS6435A (is) 2002-06-19
CZ20022213A3 (cs) 2002-09-11
ES2219095T3 (es) 2004-11-16
PT1246812E (pt) 2004-08-31
IL150335A0 (en) 2002-12-01
EP1246812B1 (en) 2004-03-17
DE69915713D1 (de) 2004-04-22
HUP0203635A3 (en) 2005-02-28
TR200201678T2 (tr) 2002-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7030252B2 (en) Method for the preparation of citalopram
EA004742B1 (ru) Способ получения циталопрама
US6407267B1 (en) Method for the preparation of citalopram
EA002661B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA005593B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA005811B1 (ru) Способ получения циталопрама
JP4315637B2 (ja) シタロプラムの製造方法
US6660873B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
ZA200204916B (en) Method for the preparation of citalopram.
HRP20020562A2 (en) Method for the preparation of citalopram
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
BG65425B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU