DE69915713T2 - Verfahren zur herstellung von citalopram - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
  • Figure 00010001
  • Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmeinhibitor mit antidepressiven Eigenschaften. Von der antidepressiven Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277–295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478–486. Es wurde ebenfalls offenbart, daß die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474580.
  • Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 entsprechend US 4 136 193 offenbart. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
  • Gemäß den beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propyl-chlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensations mittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Brom-Derivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
  • Gemäß dem zweiten Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram durch Ringschluß der Verbindung:
    Figure 00020001
    in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschließenden Austausch der 5-Brom-Gruppe gegen Cyano unter Verwendung von Kupfer(I)-cyanid erhalten werden. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
  • Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel
    Figure 00020002
    einer Ringschlußreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
  • Weitere Verfahren werden in WO 98/019511, WO 98/019512 und WO 98/019513 offenbart. WO 98/019512 und WO 98/019513 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, einem Ringschluß und einer Umwandlung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuran-Derivats zur entsprechenden 5-Cyano-Verbindung, d. h. Citalopram, unterworfen wird.
  • WO 98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluß unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyano-Derivat umgewandelt und mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
  • Schließlich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, woraus ebenfalls ersichtlich ist, daß der Ringschluß der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
  • Es wurde jetzt gefunden, daß Citalopram durch ein neues Verfahren erhalten werden kann, in dem das Citalopram-Gerüst durch eine Diels-Alder-Reaktion eines Dihydrobenzofurans mit einem Dien gebildet wird.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, seiner Enantiomere und von Säureadditionssalzen davon, umfassend:
  • Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    mit
    • a) einem Dien mit der Formel:
      Figure 00030002
      worin X, O, S, SO2, -N=N-, -CO-O- oder -O-CO- ist; gefolgt von Oxidation zur Bildung von Citalopram; oder mit
    • b) einer Verbindung der Formel:
      Figure 00040001
      worin R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl ist, gefolgt von Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel:
      Figure 00040002
      worin R wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel:
      Figure 00040003
      die zu einer Verbindung der Formel:
      Figure 00040004
      umgewandelt wird, gefolgt von Oxidation der Verbindung der Formel (VII) zur Bildung von Citalopram.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem Dien der Formel (III) wird unter Verwendung der herkömmlichen Reaktionsbedingungen zur Durchführung von Reaktionen vom Diels-Alder-Typ durchgeführt. So wird die Reaktion geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und 1,3,5-Trimethylbenzol bei einer Temperatur zwischen 60 und 180°C durchgeführt, bevorzugt im Rückfluß.
  • Die anfängliche Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem Dien der Formel (III) führte zur Bildung der Zwischenstufe mit der Formel:
    Figure 00050001
    worin X wie oben definiert ist.
  • Oxidation der Zwischenstufe der Formel (II') führt zur Bildung von Citalopram.
  • Die Oxidation der Zwischenstufe der Formel (II') wird in Gegenwart von Sauerstoff und Mitteln wie Pd/C, S, Didesoxychinon und Chloranil durchgeführt.
  • In einigen Fällen, d. h. wenn die Verbindung der Formel (III) ein 3-Cyanofuran ist, wird die Umwandlung der Zwischenstufe der Formel (II') zu Citalopram in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer Mineralsäure durchgeführt. Geeignete Lewis-Säuren schließen ZnCl2, TiCl4, BF3, Et2O etc. ein. Geeignete Mineralsäuren schließen Salzsäure, Schwefelsäure etc. ein.
  • Wenn die Verbindung der Formel (III), die im Verfahren verwendet wird, das 3-Cyanofuran ist, kann die Zwischenstufe der Formel (II') isoliert werden.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IV) wird unter Verwendung der herkömmlichen Reaktionsbedingungen zur Durchführung von Reaktionen vom Diels-Alder-Typ durchgeführt. So wird die Reaktion geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder 1,3,5-Trimethylbenzol bei einer Temperatur zwischen 60 und 180°C durchgeführt, bevorzugt im Rückfluß. Die Aryl- und Arylalkyl-Substituenten R in Formel (IV) können mit Substituenten wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, etc. substituiert sein.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel (v) zu einer Verbindung der Formel (VI) wird geeigneterweise in einem sauren wäßrigen Medium oder in einem wäßrigem alkalischen Medium durchgeführt.
  • Die Einführung der Cyano-Gruppe in die Verbindung der Formel (VI) wird geeigneterweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit NaCN, KCN oder TMSCN in einem wäßrigen Medium, gefolgt von Dehydratisierung unter Verwendung herkömmlicher Dehydratisierungsmittel wie Thionylchlorid, POCl3, P2O5 oder einem Vilsmeier-Reagens durchgeführt. Wenn TMSCN verwendet wird, wird die Reaktion geeigneterweise in Gegenwart einer Lewis-Säure wie ZnCl2, ZnI2 oder BF3·Et2O durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (VII) wird zur Bildung von Citalopram in Gegenwart von Sauerstoff und Mitteln wie Pd/C, Didesoxychinon, Chloranil, etc. oxidiert.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die obigen Verfahren, in denen die Verbindung der Formel (II) in der Form des S-Enantiomers verwendet wird.
  • Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (II) aus einem 4-Fluorbenzoesäure-Derivat hergestellt und zu Citalopram und seinen Salzen durch ein Verfahren umgewandelt werden, welches umfaßt:
    • i) Reaktion einer 4-Fluorbenzoesäure der Formel (VIII):
      Figure 00060001
      worin Y Halogen, speziell Chlor, -O-Alkyl oder -NR'R'' ist, worin R' und R'' aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy ausgewählt sind oder R' und R'' zusammen einen Ring bilden, mit M+ –C≡C-CH2-O-Z, worin M+ ein Metallion ist und Z eine Schutzgruppe oder Wasserstoff ist, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppe Z; und
    • ii) Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel (IX):
      Figure 00060002
      mit einem Grignard-Reagens mit der Formel HalMg(CH2)-NMe2, worin Hal Chlor oder Brom ist;
    • iii) Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel:
      Figure 00060003
      zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00070001
      die mit einem Dehydratisierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) behandelt wird.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit M+ -C=C-CH2-OZ wird geeigneterweise in Tetrahydrofuran, Et2O oder Toluol durchgeführt. Geeignete Schutzgruppen Z schließen Tetrahydropyran, Trialkylsilyl, etc. ein. Die Schutzgruppe wird gemäß herkömmlichen Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen entfernt.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (IX) mit dem Grignard-Reagens wird unter Verwendung herkömmlicher Reaktionsbedingungen für Grignard-Reaktionen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für Grignard-Reaktionen schließen Tetrahydrofuran, Et2O und Toluol ein.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel (X) wird in Wasser oder Ethanol unter Verwendung von Raney-Nickel oder einem Lindlar-Katalysator als Reduktionsmittel durchgeführt.
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel (XI) mit einem Dehydratisierungsmittel wird geeigneterweise in Toluol, EtOAc oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Geeignete Dehydratisierungsmittel schließen Tosylchlorid, Methansulfonylchlorid etc. ein.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel (II) aus 4-Fluorbenzaldehyd hergestellt und zu Citalopram und seinen Salzen durch ein Verfahren umgewandelt werden, welches umfaßt:
    • iv) Reaktion von 4-Fluorbenzaldehyd der Formel:
      Figure 00070002
      mit M+ –C≡C-CH2-O-Z, worin M+ ein Metallion ist und Z eine Schutzgruppe oder Wasserstoff ist; gefolgt von
    • v) Oxidation der resultierenden Verbindung der Formel (XIII):
      Figure 00070003
      und Entfernung der Schutzgruppe Z zur Bildung von:
      Figure 00080001
    • vi) Reaktion der Verbindung der Formel (IX) mit einem Grignard-Reagens mit der Formel HalMg(CH2)3NMe2, worin Hal Chlor oder Brom ist; gefolgt von Umwandlung der Verbindung der Formel (X) zur Verbindung der Formel (II) wie oben beschrieben.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (XII) mit M+ –C≡C-CH2-OZ wird geeigneterweise in Tetrahydrofuran, Et2O oder Toluol durchgeführt. Die Schutzgruppe Z kann Tetrahydrofyran, Trialkylsilyl etc. sein.
  • Die Oxidation der Verbindung der Formel (XIII) wird in Gegenwart von Sauerstoff durchgeführt, geeigneterweise in Gegenwart von Mitteln wie Pd/C, DDQ, Chloranil etc.
  • Die Schutzgruppe Z wird gemäß herkömmlichen Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen entfernt.
  • Gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung der Formel (II) ebenfalls aus Dimethylaminopropyl-4-fluorbenzophenon hergestellt und zu Citalopram und seinen Salzen durch ein Verfahren umgewandelt werden, welches umfaßt:
    • viii) Reaktion einer Verbindung der Formel:
      Figure 00080002
      mit einem Grignard-Reagens mit der Formel HalMgCCCH2OMgHal, worin Hal Chlor oder Brom ist; gefolgt von Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (X) zu einer Verbindung der Formel (II) wie oben beschrieben.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (XIV) mit dem Grignard-Reagens wird unter Verwendung herkömmlicher Reaktionsbedingungen für Grignard-Reaktionen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für Grignard-Reaktionen schließen Tetrahydrofuran, Et2O und Toluol ein.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Dien der Formel (III), das zur Herstellung von Citalopram verwendet wird, aus 3-Cyanofuran, 3-Cyanothiophen-1,1-dioxid, 4-Cyano-pyridazin und 2-Oxa-2H-pyran-5-carbonitril ausgewählt.
  • Die Gesamtsynthese von Citalopram wie oben umrissen umfaßt die Verwendung neuer Zwischenstufen zur Herstellung von Citalopram. Die oben erläuterten neuen Zwischenstufen der Formel (II), (XI) und (X) bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel (III) sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • So ist 3-Cyanofuran eine bekannte Verbindung, die aus dem entsprechenden 3-Brom-furan, 3-Formyl-furan oder 3-Carboxy-furan unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden kann.
  • 3-Cyano-thiophen-1,1-dioxid kann durch Oxidation von 3-Cyano-thiophen unter Verwendung von z. B. Peroxid hergestellt werden. Das 3-Cyano-thiophen ist aus der Literatur bekannt und kann aus den entsprechenden 3-Brom-, 3-Formyl- und 3-Carboxy-thiophenen hergestellt werden.
  • 4-Cyano-pyridazin kann durch Oxidation von Benzopyridazin unter Verwendung von z. B. KMnO4 als Oxidationsmittel gefolgt von Decarboxylierung der resultierenden Pyridazin-4,5-dicarbonsäure und Umwandlung der Carbonsäure zu einem Nitril unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • 2-Oxa-2H-pyran-5-carbonitril kann aus der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Umwandlung einer Carboxy-Gruppe zu einer Cyano-Gruppe hergestellt werden. 2-Oxa-2H-pyran-5-carbonsäure kann wie in Organic Synthesis, IV, S. 201–202 beschrieben hergestellt werden.
  • Die Zwischenstufen der Formel (II), (X), (XI) und (XIII) in Form der Enantiomere können unter Verwendung herkömmlicher Trenntechniken oder wie in US-A-4 943 590 beschrieben erhalten werden.
  • Es ist vorteilhaft, die Verbindungen mit einer optisch aktiven Säure zu behandeln, z. B. mit (–)- oder (+)-Weinsäure oder (–)- oder (+)-Kampfer-10-sulfonsäure, um die diastereomere Salzmischung zu trennen und die optisch aktive Verbindung als freie Base oder als ein Salz davon zu isolieren.
  • Die Salze der Verbindungen (II), (X) und (XI) können jedes Säureadditionssalz sein, einschließlich der oben genannten pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, etc.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram oder einem beliebigen seiner Enantiomere und von Säureadditionssalzen davon, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100001
    mit a) einem Dien mit der Formel:
    Figure 00100002
    worin X, O, S, SO2, -N=N-, -CO-O- oder -O-CO- ist; gefolgt von Oxidation zur Bildung von Citalopram; oder mit b) einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100003
    worin R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl ist, gefolgt von Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel:
    Figure 00100004
    worin R wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel:
    Figure 00110001
    die zu einer Verbindung der Formel:
    Figure 00110002
    umgewandelt wird, gefolgt von Oxidation der Verbindung der Formel (VII) zur Bildung von Citalopram; und danach gegebenenfalls Umwandeln der so erhaltenen freien Base oder eines Säureadditionssalzes von Citalopram zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch i) Reaktion eines 4-Fluorbenzoesäure-Derivats der Formel:
    Figure 00110003
    worin Y Halogen, speziell Chlor, -O-Alkyl oder -NR'R'' ist, worin R' und R'' aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy ausgewählt sind oder R' und R'' zusammen einen Ring bilden, mit M+ –C≡C-CH2-O-Z, worin M+ ein Metallion ist und Z eine Schutzgruppe oder Wasserstoff ist, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppe Z; und ii) Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00110004
    mit einem Grignard-Reagens mit der Formel HalMg(CH2)3NMe2, worin Hal Chlor oder Brom ist; iii) Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel:
    Figure 00120001
    zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00120002
    die mit einem Dehydratisierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) behandelt wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch iv) Reaktion von 4-Fluorbenzaldehyd der Formel (XII):
    Figure 00120003
    mit M+ –C≡C-CH2-O-Z, worin M+ ein Metallion ist und Z eine Schutzgruppe oder Wasserstoff ist; v) Oxidation der resultierenden Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00120004
    und Entfernung der Schutzgruppe Z zur Bildung einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00120005
    vi) Reaktion der Verbindung der Formel (IX) mit einem Grignard-Reagens mit der Formel HalMg(CH2)3NMe2, worin Hal Chlor oder Brom ist; vii) Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel:
    Figure 00130001
    zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00130002
    die mit einem Dehydratisierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) behandelt wird.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch: viii) Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 00130003
    mit einem Grignard-Reagens mit der Formel HalMgCCCH2OMgHal, worin Hal Chlor oder Brom ist; ix) Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel:
    Figure 00130004
    zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00130005
    die mit einem Dehydratisierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) behandelt wird.
  5. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00140001
    jedes ihrer Enantiomere und Säureadditionssalze davon.
  6. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00140002
    jedes ihrer Enantiomere und Säureadditionssalze davon.
  7. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00140003
    jedes ihrer Enantiomere und Säureadditionssalze davon.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung (II) in Form des S-Enantiomers verwendet wird.
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