ES2214400T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Metodo para la preparacion de citalopram.

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ES2214400T3 ES01913738T ES01913738T ES2214400T3 ES 2214400 T3 ES2214400 T3 ES 2214400T3 ES 01913738 T ES01913738 T ES 01913738T ES 01913738 T ES01913738 T ES 01913738T ES 2214400 T3 ES2214400 T3 ES 2214400T3
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Abstract

Un método para la preparación de citalopram que comprende someter, en cualquier orden, un compuesto de la fórmula: en la que Y es un grupo ciano o un grupo que se puede convertir en un grupo ciano, R es hidrógeno, -O-R1, NH2, NHCH3 o ¿N(CH3)2 en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo; a i) la reducción del doble enlace de la cadena lateral de la fórmula ¿CH=CH-COR; ii) la conversión del grupo ¿COR o una forma reducida del mismo en un grupo dimetilaminometilo; y iii) si Y no es ciano, la conversión del grupo Y en un grupo ciano; seguido por el aislamiento de la base de citalopram o una sal de adición de ácido del mismo aceptable farma- céuticamente.

Description

Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para la preparación del fármaco antidepresivo bien conocido citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
Antecedentes de la invención
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido que lleva ya algunos años en el mercado y tiene la siguiente estructura:
1
Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) que actúa centralmente, que de acuerdo con ello tiene actividades antidepresivas. Se ha informado de la actividad antidepresiva del compuesto en varias publicaciones, por ejemplo J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-195 y A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Se ha descrito además que el compuesto muestra efectos en el tratamiento de la demencia y los trastornos cerebrovasculares, documento EP-A-474580.
El citalopram fue descrito primero en el documento DE 2.657.013 que corresponde al documento US 4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram mediante un método y esboza un método adicional, el cual se puede usar para la preparación de citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, el correspondiente 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzo-furancarbonitrilo se hace reaccionar con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de metilsulfinilmetiluro como agente condensante. El material de partida se prepara a partir del derivado 5-bromo correspondiente mediante la reacción con cianuro cuproso.
La Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/019511 desarrolla un proceso para la obtención de citalopram en el que un compuesto de (4-(ciano, alquiloxicarbonil o alquilaminocarbonil)-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol se somete al cierre del anillo. El 5-(alquiloxicarbonil o alquilaminocarbonil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano resultante se convierte en el correspondiente derivado 5-ciano y el derivado 5-ciano se alquila luego con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo con el fin de obtener citalopram.
Ahora, sorprendentemente, se ha encontrado que el citalopram puede ser obtenido mediante un procedimiento favorable novedoso en donde un 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano se alquila con un compuesto que se puede convertir en un grupo dimetilaminopropilo.
El procedimiento de alquilación de acuerdo con la invención es particularmente ventajoso porque se evita la formación de subproductos por polimerización del agente alquilante con lo cual se hace posible una reducción de la cantidad de reactivo de alquilación a utilizar. El procedimiento de la invención proporciona rendimientos altos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un método para la preparación de citalopram que comprende someter, en cualquier orden, un compuesto de la fórmula:
2
en la que Y es un grupo ciano o un grupo que se puede convertir en un grupo ciano, R es hidrógeno, -O-R^{1}, NH_{2}, NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} en donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo; a
i)
la reducción del doble enlace de la cadena lateral de la fórmula -CH=CH-COR; y
ii)
la conversión del grupo -COR o una forma reducida del mismo en un grupo dimetilaminometilo; y
iii)
si Y no es ciano, la conversión del grupo y en un grupo ciano;
seguido del aislamiento de la base de citalopram o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. Las conversiones mencionadas anteriormente como i), ii) y iii) se pueden realizar en cualquier orden.
En una realización particular de la invención, la reducción del doble enlace mencionada anteriormente como i) se lleva a cabo antes de que el grupo -COR o una forma reducida del mismo se convierta en un grupo dimetilaminometilo como anteriormente en ii).
La conversión del grupo Y en un grupo ciano se puede llevar a cabo en cualquier punto adecuado durante la reacción. En una realización particular, el compuesto de la fórmula (III) usado es un compuesto en el que Y es ciano.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, el compuesto de la fórmula (III) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
3
en la que Y es un grupo ciano o un grupo que se puede convertir en un grupo ciano, con un compuesto que tiene la fórmula:
4
en la que R es hidrógeno, -O-R^{1}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2} en donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo;
para formar un compuesto de la fórmula (III).
\newpage
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos intermedios novedosos de la fórmula general (III).
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram obtenido por el procedimiento de la invención.
El grupo Y que se puede convertir en un grupo ciano puede seleccionarse entre halógeno, -O-OSO_{2}-(CF_{2})_{n}-CF_{3}, en donde n es 0-8, -CHO, -COOR', -CONR'R'' o -NHR''' en donde R' y R'' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo y R''' es hidrógeno o alquilcarbonilo, o Y es un grupo de la fórmula
5
en la que U es O o S;
R^{12} - R^{13} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo, o R^{12} y R^{13} juntos forman una cadena de alquileno de C_{2-5} con lo cual se forma un anillo espiro; R^{10} se selecciona entre hidrógeno y alquilo, R^{11} se selecciona de hidrógeno, alquilo, un grupo carboxi o un grupo precursor del mismo, o R^{10} y R^{11} juntos forman una cadena de alquileno de C_{2-5} con lo cual se forma un anillo espiro. Y puede ser cualquier otro grupo, que se puede convertir en un grupo ciano.
La etapa de alquilación donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo adecuadamente mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (I) con una base tal como por ejemplo LDA (diisopropilamina de litio); LiHMDS (hexametildisilasano de litio), NaH, NaHMDS (hexametildisilasano de sodio) o alcóxidos de metal tales como NaOMe, KOMe, LiOMe, NaO-tert-Bu, KO-tert-Bu o Lio-tert-Bu en un disolvente orgánico aprótico tal como THF (tetrahidrofurano), DMF (dimetilformamida), NMP (N-metilpirrolidona), éteres tales como éter de dietilo, o dioxalano, tolueno, benceno, o alcanos y mezclas de los mismos. El anión formado se hace reaccionar luego con un compuesto de la fórmula (II) con lo cual se introduce un grupo de la fórmula -CH=CH-COR en la posición 1 del sistema del anillo de isobenzofuranilo.
Los compuestos en los que el grupo -COR es -CON(CH)_{3} se pueden convertir en el compuesto correspondiente en el que este grupo es un grupo dimetilaminometilo mediante reducción, adecuadamente en tolueno usando Red-Al como agente reductor.
Cuando -COR es -CONHCH_{3} o -CONH_{2}, la conversión en el grupo de dimetilaminometilo se puede llevar a cabo, en cualquier orden, mediante reducción para formar una amina y metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilaminometilo.
La reducción de la amida se puede llevar a cabo en tolueno usando Red-Al como agente reductor.
La metilación de la amina se puede llevar a cabo con agentes metilantes de metilación tales como MeI o Me_{2}SO_{4}, en donde Me es metilo. La metilación se lleva a cabo usando procedimientos convencionales para llevar a cabo tales reacciones.
Alternativamente, la metilación para formar un grupo de dimetilaminometilo se realiza mediante aminación reductora. De acuerdo con este procedimiento, el compuesto que parte un grupo -NH_{2} o NHCH_{3} se hace reaccionar con compuestos tales como formaldehído, paraformaldehído o trioxano en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4} o NaBH_{3}CN. La aminación reductora se realiza usando procedimientos convencionales para llevar a cabo tales reacciones.
Cuando -COR es -CHO, la conversión en el grupo dimetilaminometilo se puede llevar a cabo mediante la aminación reductora con dimetilamina o una sal de la misma. Adecuadamente mediante la reacción con dimetilamina en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4} o NaBH_{3}CN. La dimetilamina se puede añadir a la reacción en forma de sal de cloruro de dimetilamonio o como una sal metálica de dimetilamina.
Cuando -COR es -COOR^{1}, la conversión en el grupo de dimetilaminometilo se puede llevar a cabo mediante la conversión en la amida correspondiente seguida de reducción, y opcionalmente metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilaminometilo.
La amida se puede preparar mediante la reacción del éster con una amina, NH(Me)_{2} o una sal del mismo.
Cuando -COR es -COOR^{1}, la conversión de este grupo en el grupo dimetilaminometilo se puede llevar a cabo también mediante la reducción al alcohol correspondiente seguida de la conversión del grupo alcohol en un grupo fácilmente saliente y consecutivamente la reacción
a)
con dimetilamina o una sal del mismo,
b)
con metilamina seguida de metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilamino, o
c)
con una azida seguida de la reducción para formar el compuesto amino correspondiente y después metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilamino.
El alcohol se puede formar a partir de un compuesto en que -COR es -COOR^{1} mediante la reducción del éster usando Red-Al como agente reductor.
El grupo alcohol se puede convertir en un grupo fácilmente saliente tal como un halógeno, o un sulfonato de la fórmula -O-SO_{2}-R^{0} en la que R^{0} es alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo, mediante la reacción con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, etc.
El compuesto resultante que tiene un grupo fácilmente saliente se hace reaccionar luego con dimetilamina o una sal del mismo, por ejemplo M^{+}, N(CH_{3})_{2}, en donde M^{+} es Li^{+} o Na^{+}. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico aprótico tal como THF (tetrahidrofurano), DMF (dimetilformamida), NMP (N-metilpirrolidona), éteres tal como éter de dietilo, o dioxolano, tolueno, benceno o alcanos y mezclas de los mismos. El grupo saliente también se puede reemplazar por dimetilamino mediante la reacción con cloruro de dimetilamonio en presencia de una base. Alternativamente, el compuesto que porta un grupo saliente adecuado, tal como un sulfonato de la fórmula -O-SO_{2}-R^{0} en la que R^{0} es como se ha definido anteriormente, se puede hacer reaccionar con una azida, tal como una azida de sodio, seguida de la reducción usando Pd/C como catalizador para formar un grupo amino libre y después metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilamino.
El grupo saliente, puede también ser reemplazado por dimetilamino mediante la reacción con metilamina seguida de metilación o aminación reductora para formar una dimetilamina.
La metilación se puede llevar a cabo con agentes metilantes tales como MeI y Me_{2}SO_{4}, en donde Me es metilo. La metilación se realiza usando procedimientos convencionales para llevar a cabo tales reacciones.
Alternativamente, la metilación se realiza mediante aminación reductora como se ha descrito anteriormente.
Cuando Y es halógeno o CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}-O- en donde n es 0-8, la conversión en un grupo ciano se puede llevar a cabo mediante la reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)_{2} o (R^{15})_{4}NCN en donde (R^{15})_{4} indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno y alquilo de cadena lineal ramificado, en presencia de un catalizador de paladio, y una cantidad catalítica de Cu^{+} o Zn^{2+}, o con Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador de paladio. La conversión de un compuesto en el que Y es halógeno, o CF_{3}-
(CF_{2})_{n}-SO_{2}-O- en donde n es 0-8, mediante la reacción con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de paladio, se puede llevar a cabo como se describe en el documento WO 0013648.
Cuando Y es Cl o Br, la conversión en un grupo ciano se puede también realizar mediante la reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)_{2} o (R^{15})_{4}NCN en donde (R^{15})_{4} indica cuatro grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno y alquilo de cadena lineal o ramificado, en presencia de un catalizador de níquel. La conversión de un compuesto en el que Y es halógeno o CF_{3}-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-O- en donde n es 0-8, mediante la reacción con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de níquel se puede llevar a cabo como se describe en el documento WO 0011926.
Cuando Y es una oxazolina o una tiazolina de la fórmula (IV), la conversión en un ciano se puede llevar a cabo como se describe en el documento WO 0023431.
Cuando Y es CHO, la conversión en un grupo ciano se puede llevar a cabo mediante la conversión del grupo formilo en una oxima o un grupo similar mediante la reacción con un reactivo de la fórmula R^{16}-V-NH_{2} en la que R^{16} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo y V es O, N o S, seguida de la deshidratación con un agente deshidratante común, por ejemplo cloruro de tionilo, anhídrido acético/piridina, piridina/HCl o pentacloruro de fósforo. Los reactivos preferidos R^{16}-V-NH_{2} son hidroxilamina y compuestos en los que R^{16} es alquilo o arilo y V es N u O.
Cuando Y es -COOH, la conversión en un grupo ciano se puede llevar a cabo mediante el correspondiente cloruro de ácido, éster o amida.
El cloruro de ácido se obtiene convenientemente mediante el tratamiento del ácido con POCl_{3}, PCl_{5} o SOCl_{2} puros o en un disolvente adecuado, tal como tolueno o tolueno que comprende una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El éster se obtiene mediante el tratamiento del ácido con un alcohol, en presencia de un ácido, preferiblemente un ácido mineral o un ácido de Lewis, tal como HCl, H_{2}SO_{4}, POCl_{3}, PCl_{5} o SOCl_{2}. Alternativamente, el éster se puede obtener a partir del cloruro de ácido mediante la reacción con un alcohol. El éster o el cloruro de ácido puede luego convertirse en una amida mediante la amidación con amoníaco o una alquilamina, preferiblemente t-butilamina.
La conversión en la amida también se puede obtener mediante la reacción del éster con amoníaco o una alquilamina bajo presión y calentamiento.
El grupo amido luego se convierte en un grupo ciano mediante deshidratación. El agente de deshidratante puede ser cualquier agente deshidratante adecuado, y el agente óptimo puede fácilmente ser determinado por una persona experta en la técnica. Los ejemplos de agentes deshidratantes adecuados son SOCl_{2}, POCl_{3} y PCl_{5}, preferiblemente SOCl_{2}.
En una realización preferida particularmente, el ácido carboxílico se hace reaccionar con un alcohol, preferiblemente etanol, en presencia de POCl_{3}, con el fin de obtener el éster correspondiente, el cual luego se hace reaccionar con amoníaco con lo cual da la amida correspondiente, la cual a su vez se hace reaccionar con SOCl_{2} en tolueno que comprende una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.
Alternativamente, un compuesto en donde Y es -COOH se puede hacer reaccionar con isocianto de clorosulfonilo con el fin de formar el nitrilo, o tratar con un agente deshidratante y una sulfonamida como se describe en el documento WO 0044738.
Cuando Y es -NHR''', en donde R''' es hidrógeno, la conversión en ciano se realiza preferiblemente mediante diazotación y seguida de la reacción con CN^{-}. Más preferiblemente, se usan NaNO_{2} y CuCN y/o NaCN. Cuando R''' es alquilcarbonilo, el compuesto es sometido inicialmente a hidrólisis con lo cual se obtiene el compuesto correspondiente en donde R''' es H el cual luego se convierte como se ha descrito anteriormente. La hidrólisis se puede realizar ya sea en un medio ácido o básico.
Los materiales de partida de la fórmula (I) en donde Y es halógeno se pueden preparar como se describe en el documento GB 1526331, los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es -O-SO_{2}-(CF_{2})_{n}-CF_{3}, se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en el documento WO 99/00640, los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es un grupo oxazolino o tiazolino se pueden preparar de forma análoga a los compuestos descritos en el documento WO 00/23431, los compuestos en los que Y es formaldehído se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en el documento WO 99/30548, los compuestos en los que Y es -COOH, y los ésteres y amidas de los mismos se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en el documento WO 98/19511 y los compuestos de la fórmula I en la que es -NHR''' se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en el documento WO 98/19512.
Las condiciones de reacción, disolventes, etc., usados para las reacciones descritas anteriormente son condiciones convencionales para tales reacciones y pueden fácilmente ser determinadas por una persona experta en la técnica.
El material de partida, de la fórmula (I) en la que Y es un grupo ciano se pueden preparar como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.136.193, o como se describe en el documento WO 98/19511.
Los compuestos de la fórmula (II) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados partiendo de materiales de partida disponibles comercialmente usando técnicas convencionales.
El citalopram está en el mercado como fármaco antidepresivo en forma de racemato. Sin embargo, en un futuro cercano, el enantiómero S activo del citalopram también va a ser introducido en el mercado.
El S-citalopram se puede preparar mediante la separación de los isómeros activos ópticamente por cromatografía.
A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, el término alquilo se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-1-etilo y 2-metil-1-propilo.
Similarmente, alquenilo, y alquinilo, respectivamente, designan grupos tales que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace o triple enlace respectivamente, tal como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático mono o bi-cíclico carbocíclico, tal como fenilo y naftilo, en particular fenilo.
El término aralquilo se refiere a aril-alquilo, en donde arilo y alquilo es como se ha definido anteriormente.
\newpage
Arilo y aralquilo substituido opcionalmente con alquilo se refiere a grupos arilo y aralquilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más grupos alquilo.
Halógeno significa cloro, bromo o yodo.
El citalopram se puede usar como la base libre, en particular en forma cristalina, o como una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. Como sales de adición de ácido, se pueden usar las sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con los ácidos maléico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, y teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Ejemplos de tales sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácido del citalopram pueden ser preparadas por métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar o con la cantidad calculada del ácido en un disolvente miscible en agua, tal como acetona, o etanol con el aislamiento subsiguiente de la sal por concentración y enfriamiento, o con un exceso de ácido en un disolvente inmiscible en agua, tal como éter de etilo, acetato de etilo o diclorometano, con la separación de la sal espontáneamente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por cualquier vía adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en forma de las soluciones estériles habituales para inyección.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y comprimiendo la mezcla a continuación en una máquina convencional de formación de comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservantes, etc., pueden ser usados con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyecciones se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenando con ella ampollas o viales adecuados. Se puede adicionar cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado en la técnica, tal como agentes tónicos, conservantes, antioxidantes, etc.
La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Una solución de 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4,8 g, 0,02 moles) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a una solución de LDA (butillitio 1,6 M (15 ml), diisopropilamina (2,6 g) a -30ºC bajo una en atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación a -30ºC durante 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de un compuesto de la fórmula (II) (0,02 moles) en THF (25 ml) y se dejó que llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos adicionales. Luego se enfrió la reacción rápidamente con hielo, se extrajo con tolueno (3 x 50 ml), se lavó con agua (50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de n-heptano/EtOAc como eluyente.

Claims (8)

1. Un método para la preparación de citalopram que comprende someter, en cualquier orden, un compuesto de la fórmula:
6
en la que Y es un grupo ciano o un grupo que se puede convertir en un grupo ciano, R es hidrógeno, -O-R^{1}, NH_{2}, NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} en donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo; a
i)
la reducción del doble enlace de la cadena lateral de la fórmula -CH=CH-COR;
ii)
la conversión del grupo -COR o una forma reducida del mismo en un grupo dimetilaminometilo; y
iii)
si Y no es ciano, la conversión del grupo Y en un grupo ciano;
seguido por el aislamiento de la base de citalopram o una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (III) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
7
en la que Y es un grupo ciano o un grupo que se puede convertir en un grupo ciano, con un compuesto que tiene la fórmula:
8
en la que R es hidrógeno, -O-R^{1}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2} en donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo;
para formar un compuesto de la fórmula (III).
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -COR es -CON(CH)_{3} y la conversión de este grupo en el grupo dimetilaminometilo se lleva a cabo mediante reducción.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -COR es -CONHCH_{3} o -CONH_{2} y la conversión de estos grupos se lleva a cabo, en cualquier orden, mediante reducción y metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilaminometilo.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -COR es -CHO y la conversión en el grupo dimetilaminometilo se lleva a cabo mediante aminación reductora con dimetilamina o una sal de la misma.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -COR es -COOR^{1} y la conversión en el grupo dimetilaminometilo se lleva a cabo mediante la conversión en la amida correspondiente seguida de reducción y opcionalmente metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilaminometilo.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -COR es -COOR^{1} y la conversión de este grupo en el grupo dimetilaminometilo se lleva a cabo mediante la reducción al alcohol correspondiente, seguida de la conversión del grupo alcohol en un grupo fácilmente saliente y consecutivamente la reacción
a)
con dimetilamina o una sal del mismo,
b)
con metilamina seguida de metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilamino, o
c)
con una azida seguida de reducción para formar el compuesto amino correspondiente y después metilación o aminación reductora para formar un grupo dimetilamino.
8. Un compuesto que tiene la fórmula:
9
en la que Y es un grupo ciano o un grupo que se puede convertir en un grupo ciano, R es hidrógeno, -O-R^{1}, NH_{2}, NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} en donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo o aralquilo substituido opcionalmente con alquilo, o una sal de adición de ácido del mismo.
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