EA005094B1

EA005094B1 - Способ получения циталопрама

Info

Publication number: EA005094B1
Application number: EA200200970A
Authority: EA
Inventors: Ханс Петерсен
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 2000-03-14
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2004-10-28
Also published as: IL151488A0; EA200200970A1; US20030050484A1; KR20020080476A; NO20024198L; ATE257832T1; HRP20020740A2; EP1265882B1; US6806376B2; BG107051A; DE60101786T2; ES2214400T3; WO2001068630A1; JP2003527386A; NO20024198D0; SK14512002A3; IS6527A; TR200202155T2; DK1265882T3; ZA200206897B

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама из соединения формулы (III), где Y представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, R представляет собой водород, -O-R, NH, NHCHили -N(СН), где Rвыбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; который в любой последовательности включает i) восстановление двойной связи в боковой цепи формулы -CH=CH-COR; ii) преобразование группы -COR или его восстановленной формы в диметиламинометильную группу и iii) если Y не является циано, преобразование группы Y в цианогруппу; с последующим выделением циталопрамового основания или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислот.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессантного препарата циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1- (4- фторфенил)-1, 3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрила.

Предпосылки изобретения

Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным препаратом, который уже несколько лет представлен на рынке и имеет следующую структуру

Он является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) с центральным действием, имеющим, таким образом, антидепрессантную активность. Об антидепрессантной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например I. Нуйе1 Ргод. ХеигоР8усйорйагшасо1. & Βΐο1. РзуеЫа!. 1982, 6, 277295 и А. Огауеш Ас!а РзусЫай. 8сапТ 1987, 75, 478-486. Кроме того было описано, что соединение оказывает эффект при лечении деменции и цереброваскулярных расстройств, ЕР-А474580.

Циталопрам впервые был описан в ΏΕ 2657013, соответствующем И8 4136193. В этой патентной публикации описано получение циталопрама с помощью одного способа и в общих чертах намечен дополнительный способ, который может использоваться для получения циталопрама.

В соответствии с описанным способом, соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобезофуранкарбонитрил взаимодействует с 3(Х,И-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходный продукт получали из соответствующего 5-бромпроизводного взаимодействием с цианидом меди.

В международной патентной публикации АО 98/019511 описан способ промышленного производства циталопрама, где соединение (4(циано, алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил) метанол подвергается замыканию кольца. Полученный 5-(алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)- 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран преобразуют в соответствующее 5-цианопроизводное и 5-цианопроизводное затем алкилируют (3-диметиламино)пропилгалогенидом с получением циталопрама.

В настоящее время неожиданно обнаружилось, что циталопрам может быть получен новым удобным способом, в котором 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран алкилируют соединением, которое может быть преобразовано в диметиламинопропильную группу.

Процесс алкилирования в соответствии с изобретением является особенно удобным, так как не происходит образования побочных продуктов полимеризации алкилирующего агента, посредством чего становится возможным восстановление количества используемого алкилирующего агента. Способ по изобретению обеспечивает высокий выход.

Краткое описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама из соединения формулы

где Υ представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, К представляет собой водород, -О-К¹, ΝΗ₂, ΝΗΟΗ₃ или -Ν(ΟΗ₃)₂, где К¹ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; который в любой последовательности включает

ΐ) восстановление двойной связи в боковой цепи формулы -СН=СН-СОК;

п) преобразование группы -СОК или е! восстановленной формы в диметиламинометильную группу и ΐΐΐ) если Υ не является циано, преобразование группы Υ в цианогруппу;

с последующим выделением циталопрамового основания или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислот.

Преобразования, указанные в ΐ), ΐΐ) и ΐΐΐ) выше, могут проводиться в любой последовательности.

В данном воплощении изобретения восстановление двойной связи, указанное в ΐ) выше, проводят перед преобразованием группы -СОК или ее восстановленной формы в диметиламинометильную группу, как в ΐΐ) выше.

Преобразование группы Υ в цианогруппу может проводиться в любой подходящий момент в процессе взаимодействия. В данном воплощении используемое соединение формулы (III) является соединением, где Υ представляет собой циано.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения соединение формулы (III) получают взаимодействием соединения формулы

где Υ представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, с соединением, имеющим форму^лу (П) где К представляет собой водород, -О-К¹, -ΝΗ₂, -ЫНСНз, -Ν(ΟΗ₃)₂, где К¹ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; с образованием соединения формулы (III).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам общей формулы (III).

Еще в другом аспекте настоящее изобретение относится к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный по способу изобретения.

Группа Υ, которая может быть преобразована в цианогруппу, может быть выбрана из галогена, -О-8О₂-(СЕ)_П-СЕ₃, где η равно 0-8, -СНО, -СООК' , -СОКК'К или -ΝΗΚ', где К' и К выбраны из водорода, алкила, алкенила или алкинила, или, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила и К''' представляет собой водород или алкилкарбонил или Υ представляет собой группу формулы

где и представляет собой О или 8;

К¹² - К¹³, каждый независимо, выбран из водорода и алкила или К¹² и К¹³ вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь, таким образом образуя спиро-кольцо; К¹⁰ выбран из водорода и алкила, К¹¹ выбран из водорода, алкила, карбоксигруппы или их группы-предшественника или К¹⁰ и К¹¹ вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь, таким образом образуя спиро-кольцо. Υ представляет собой любую группу, которая может быть преобразована в цианогруппу.

Стадию алкилирования, где соединение формулы (I) взаимодействует с соединением формулы (II), удобно проводить обработкой соединения формулы (I) основанием, таким как, например, 1.1)А (литийдиизопропиламин), ΕΪΗΜΏ8 (гексаметилдисилазан лития), ИаН, Ναΐ 1М1)8 (гексаметилдисилазан натрия) и металлалкоксиды, такие как №ОМе, КОМе,

ЬЮМе, ИаОтретВи, КОтретВи и ЬЮтретВи, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон), эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол или алканы и их смеси. Образующийся анион затем взаимодействует с соединением формулы (II), посредством чего в положение 1 изобензофураниловой кольцевой системы вводят группу формулы -С^СТ-СОК.

Соединения, где группа -СОК является -СО^СН)₃, могут быть преобразованы в соответствующее соединение, где данная группа является диметиламинометильной группой, восстановлением предпочтительно в толуоле, используя Кеб-Л1 в качестве восстановительного агента.

Когда -СОК представляет собой <ΘΝΗΟΗ₃ или -№ΝΗ₂, преобразование в диметиламинометильную группу может проводиться восстановлением с образованием амина и метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламинометильной группы, в любом порядке.

Восстановление амида может проводиться в толуоле, используя Кеб-Л1 в качестве восстановительного агента.

Метилирование амина может проводиться метилирующими агентами, такими как ΜеI или Ме₂8О₄, где Ме представляет собой метил. Метилирование проводят, используя обычные способы проведения таких взаимодействий.

Альтернативно, метилирование с образованием диметиламинометильной группы проводят восстановительным аминированием. В соответствии с этим способом соединение, несущее -ΝΗ₂ или -КНСН₃ группу, взаимодействует с соединениями, такими как формальдегид, параформальдегид или триоксан, в присутствии восстановительного агента, такого как ΝαΒΙ 1₄ или ΝαΒΗ^Ν. Восстановительное аминирование проводят, используя обычные способы для проведения таких взаимодействий.

Когда -СОК представляет собой -СНО, преобразование в диметиламинометильную группу может проводиться восстановительным аминированием с диметиламином или его солью. Удобно проводить взаимодействие с диметиламином в присутствии восстановительного агента, такого как ΝαΒΙ 1 или КаВН₃СЫ. Диметиламин можно добавлять в реакцию в виде соли хлорида диметиламмония или в виде металлической соли диметиламина.

Когда -СОК представляет собой -СООК¹, преобразование в диметиламинометильную группу может проводиться преобразованием в соответствующий амид с последующим восстановлением и, необязательно, метилированием или восстановительным аминированием с образованием группы диметиламинометил.

Амид может быть получен взаимодействием сложного эфира с амином, предпочтительно ЫН(Ме)₂, или его солью.

Когда -СОЯ представляет собой -СООЯ¹, преобразование данной группы в диметиламинометильную группу может также проводиться восстановлением в соответствующий спирт с последующим преобразованием спиртовой группы в удобную удаляемую группу и последовательным взаимодействием с

a) диметиламином или его солью,

b) метиламином с последующим метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы или

c) азидом с последующим восстановлением с образованием соответствующего аминосоединения и затем метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы.

Спирт может быть получен из соединения, где -СОЯ представляет собой -СООЯ¹, восстановлением сложного эфира, используя Яеб-А1 в качестве восстановительного агента.

Спиртовая группа может быть преобразована в подходящую удаляемую группу, такую как галоген или сульфонат формулы -О-8О₂-Я°. где Я° представляет собой алкил, алкенил, алкинил или необязательно алкилзамещенный арил или аралкил, взаимодействием с реагентами, такими как тионилхлорид, мезилхлорид, тозилхлорид и тому подобное.

Полученное соединение, несущее подходящую удаляемую группу, затем взаимодействует с диметиламином или его солью, например МД ^-Ν(ΟΗ3)2, где М' представляет собой Ь1⁺ или Να'. Взаимодействие удобно проводить в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон), простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол или алканы, и их смеси. Удаляемая группа может также быть замещена диметиламиногруппой взаимодействием с хлоридом диметиламмония в присутствии основания. Альтернативно, соединение, несущее подходящую удаляемую группу, такую как сульфонат формулы -О-8О2-Я^о, где Я° такой, как определен выше, может взаимодействовать с азидом, таким как азид натрия, с последующим восстановлением, используя Рб/С в качестве катализатора, с образованием свободной аминогруппы и после этого метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы.

Удаляемая группа может также быть замещена диметиламиногруппой взаимодействием с метиламином с последующим метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламина.

Метилирование может проводиться с метилирующими агентами, такими как Ме1 и

Ме₂8О₄, где Ме представляет собой метил. Метилирование проводят используя обычные способы проведения таких взаимодействий.

Альтернативно, метилирование проводят восстановительным аминированием, как описано выше.

Когда Υ представляет собой галоген или СР₃- (СР₂) _п-8О₂О-, где η равно 0-8, преобразование в цианогруппу может проводиться взаимодействием с источником цианида, например КСЫ. Ναί,’Ν. СиСЫ. Ζη(ΟΝ>> или (ЯЭ^СЫ где (Я¹⁵)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и алкила с прямой или разветвленной цепью, в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Си⁺ или Ζη²⁺, или с Ζη(6Ν)2 в присутствии палладиевого катализатора. Преобразование соединения, где Υ представляет собой галоген или СР₃-(СР₂)_п8О₂-О-, где η равно 0-8, взаимодействием с источником цианида в присутствии палладиевого катализатора может проводиться как описано в \\'О 00/13648.

Когда Υ представляет собой С1 или Вг, преобразование в цианогруппу также может проводиться взаимодействием с источником цианида, например ΚΤ’Ν. Ν;·ιΤ’Ν. СиСЫ, Ζη(ΌΝ)₂или (К'Д-ЫСЫ. где (Я¹⁵)₄ обозначает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из водорода и алкила с прямой или разветвленной цепью, в присутствии никелевого катализатора. Преобразование соединения, где Υ представляет собой галоген или СР₃- (СР₂)_п-8О₂-О-, где η равно 0-8, взаимодействием с источником цианида в присутствии никелевого катализатора может проводиться, как описано в \О 0011926.

Когда Υ представляет собой оксазолин или тиазолин формулы (IV). преобразование в циано может проводиться, как описано в \О 0023431.

Когда Υ представляет собой СНО. преобразование в цианогруппу может проводиться преобразованием формильной группы в оксим или подобную группу взаимодействием с реагентом Κ.^Ι6-ν-ΝΗ;. где Я¹⁶ представляет собой водород. алкил. арил или гетероарил, и V представляет собой О. N или 8. с последующим дегидрированием обычным дегидрирующим агентом. например тионилхлоридом. уксусным ангидридом/пиридином. пиридином/НС1 или пентахлоридом фосфора. Предпочтительными реагентами Κ.¹⁶-ν-ΝΗ2 являются гидроксиламин и соединения, где Я¹⁶ представляет собой алкил или арил и V представляет собой N или О.

Когда Υ представляет собой -СООН. преобразование в цианогруппу может проводиться посредством соответствующего хлорангидрида. сложного эфира или амида.

Хлорангидрид удобно получать обработкой кислоты чистым РОС1₃. РС1₅ или 8ОС1₂ или в подходящем растворителе, таком как толуол или толуол. содержащий каталитическое коли

Ί чество Ν,Ν-диметилформамида. Сложный эфир получают обработкой кислоты спиртом в присутствии кислоты, предпочтительно неорганической кислоты или кислоты Льюиса, такой как НС1, Н₂8О₄, РОС1₃, РС1₅ или 8ОС1₂. Альтернативно, сложный эфир может быть получен из хлорангидрида взаимодействием со спиртом. Сложный эфир или хлорангидрид можно затем преобразовывать в амид амидированием аммиаком или алкиламином, предпочтительно третбутиламином.

Преобразование в амид может также быть получено взаимодействием сложного эфира с аммиаком или алкиламином под давлением и при нагревании.

Амидную группу затем преобразуют в цианогруппу дегидрированием. Дегидрирующий агент может быть любым подходящим дегидрирующим агентом, и оптимальный агент может легко быть определен специалистом в данной области. Примерами подходящих дегидрирующих агентов являются 8ОС1₂, РОС1₃ и РС1₅, предпочтительно 8ОС1₂.

В особенно предпочтительным воплощении карбоновая кислота взаимодействует со спиртом, предпочтительно этанолом, в присутствии РОС1₃, с получением соответствующего сложного эфира, который затем взаимодействует с аммиаком, давая, таким образом, соответствующий амид, который в свою очередь взаимодействует с 8ОС1₂ в толуоле, содержащем каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида.

Альтернативно, соединение, где Υ представляет собой -СООН, может взаимодействовать с хлорсульфонилизоцианатом с образованием нитрила или обрабатываться дегидрирующим агентом и сульфонамидом, как описано в АО 0044738.

Когда Υ представляет собой -ИНК''', где К' представляет собой водород, преобразование в циано предпочтительно проводят диазотированием и затем взаимодействием с СИ^-. Наиболее предпочтительно использовать ИаИО₂ и СиСИ и/или ИаСИ. Когда К''' представляет собой алкилкарбонил, соединение сначала подвергают гидролизу с получением, таким образом, соответствующего соединения, где К''' представляет собой Н, которое затем преобразуют как описано выше. Гидролиз может проводиться либо в кислой, либо в основной среде.

Исходные продукты формулы (I), где Υ представляет собой галоген, могут быть получены как описано в СВ 1526331, соединения формулы (I), где Υ представляет собой -О-8О₂(СГ₂)_П-СГ₃, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в XVО 99/00640, соединения формулы (I), где Υ представляет собой группу оксазолин или тиазолин, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в VО 003431, соединения, где Υ представляет собой формальдегид, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в VО

99/30548, соединения, где Υ представляет собой -СООН и его сложные эфиры и амиды, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в VО 98/19511, и соединения формулы I, там, где присутствует -ИНК''', могут быть получены аналогично соединениям, описанным в №О 98/19512.

Реакционные условия, растворители и тому подобное, используемые в вышеописанных взаимодействиях, являются обычными условиями для таких взаимодействий и могут быть легко определены специалистом в данной области.

Исходный продукт формулы (I), где Υ представляет собой цианогруппу, может быть получен, как описано в патенте США номер 4136193 или как описано в VО 98/19511.

Соединения формулы (II) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов, используя обычные способы получения.

Циталопрам как антидепрессантный препарат представлен на рынке в виде рацемата. Однако в ближайшем будущем на рынке также будет представлен активный 8-энантиомер циталопрама.

8-циталопрам может быть получен разделением оптически активных изомеров хроматографией.

В подробном описании и формуле изобретения термин алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести углеродных атомов, включая такие как метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил,

2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил.

Подобным образом, алкенил и алкинил, соответственно, обозначают такие группы, которые имеют от двух до шести углеродных атомов, включая одну двойную связь и тройную связь, соответственно такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.

Термин арил относится к моно- или бициклической углеводородной ароматической группе, такой как фенил и нафтил, в особенности фенил.

Термин аралкил относится к арилалкилу, где арил или алкил такие, как определены выше.

Необязательно алкилзамещенный арил или аралкил обозначает группы арил или аралкил, которые могут быть необязательно замещены одной или несколькими алкильными группами.

Галоген обозначает хлор, бром или йод.

Циталопрам может использоваться как свободное основание, в частности, в кристаллической форме или как его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты. Как соли добавления кислот могут использоваться такие соли, которые образуются с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутамовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галотеофиллинами, например 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.

Соли добавления кислот циталопрама могут быть получены способами, известными в данной области. Основание взаимодействует либо с вычисленным количеством кислоты в смешивающемся в воде растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли путем концентрирования и охлаждения, или с избытком кислоты в не смешивающемся с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным осаждением соли.

Фармацевтические композиции изобретения могут вводиться любым удобным путем и в любой удобной форме, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены обычными способами, известными в данной области. Например, таблетки могут быть получены путем смешения активного вещества с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают в себя кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камедь и тому подобное. Любые другие адъюванты или добавки, красящее вещество, ароматизаторы, консерванты и тому подобное могут использоваться при условии, что они являются совместимыми с активными веществами.

Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного вещества и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением его в подходящие ампулы или пузырьки. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как изотонические агенты, консерванты, антиоксиданты и тому подобное.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Раствор 1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрила (4,8 г, 0,02 моль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в раствор

РОА (бутил лития 1,6 М (15 мл), диизопропиламин 2,6 г) при -30°С в атмосфере азота. После перемешивания при -30°С в течение 10 мин по каплям добавляли раствор соединения формулы (II) (0,02 моль) в ТГФ (25 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 60 мин. Реакцию затем гасили льдом, экстрагировали толуолом (3 х 50 мл), промывали водой (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь нгептана/Е1Ае.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения циталопрама из соединения формулы

Р (П1) где Υ представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, К представляет собой водород, -О-К¹, ΝΗ2, ЫНСНз или -Ы(СНз)2, где К¹ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; который в любой последовательности включает

1) восстановление двойной связи в боковой цепи формулы -СН=СН-СОК;

и) преобразование группы -СОК или его восстановленной формы в диметиламинометильную группу и

Ϊ1Ϊ) если Υ не является циано, преобразование группы Υ в цианогруппу;

с последующим выделением циталопрамового основания или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислот.
2. Способ по п.1, где соединение формулы (III) получают взаимодействием соединения формулы где Υ представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, с соединением, имеющим формулу

СП) где К представляет собой водород, О-К¹, -ΝΗ₂, -ЫНСН₃, -Ν(ΟΗ₃)₂, где К¹ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; с образованием соединения формулы (III).
3. Способ по п.1, где -СОК представляет собой -СО^СН)₃ и преобразование этой группы в диметиламинометильную группу проводят восстановлением.
4. Способ по п.1, где -СОК представляет собой -СОЫНСН₃ или -(ΌΝΊ 1₂ и преобразование этих групп проводится восстановлением и метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламинометильной группы в любом порядке.
5. Способ по п.1, где -СОК представляет собой -СНО и преобразование в диметиламинометильную группу проводится восстановительным аминированием с диметиламином или его солью.
6. Способ по п.1, где -СОК представляет собой -СООК¹ и преобразование в диметиламинометильную группу проводится преобразованием соответствующего амида с последующим восстановлением и необязательно метилированием или восстановительным аминированием с образованием группы диметиламинометил.
7. Способ по п.1, где -СОК представляет собой -СООК¹ и преобразование этой группы в диметиламинометильную группу проводят вос становлением соответствующего спирта с последующим преобразованием спиртовой группы в удобную удаляемую группу и последовательным взаимодействием с

a) диметиламином или его солью,

b) метиламином с последующим метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы или

c) азидом с последующим восстановлением с образованием соответствующего аминосоединения и затем метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы.
8. Соединение, имеющее формулу где Υ представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, К представляет собой водород, -О-К¹, ХН₂, ХНСН₃ или -Н(СН₃)₂, где К¹ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила, или его соль добавления кислот.