CZ296537B6 - Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty - Google Patents
Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296537B6 CZ296537B6 CZ20013693A CZ20013693A CZ296537B6 CZ 296537 B6 CZ296537 B6 CZ 296537B6 CZ 20013693 A CZ20013693 A CZ 20013693A CZ 20013693 A CZ20013693 A CZ 20013693A CZ 296537 B6 CZ296537 B6 CZ 296537B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- citalopram
- process according
- compound
- ester
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 12
- -1 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XFRVODFWEKRMLZ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound CN(C)CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XFRVODFWEKRMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNCGIVYWGYYLT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O1CC2=CC(C=O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GRNCGIVYWGYYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 2
- SHOROHLUTYXWEK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-yl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound O1CC2=CC(C=NO)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 SHOROHLUTYXWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005506 phthalide group Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZDZCHNRISTHH-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholine-4-carbonyl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C(=O)N1CCOCC1 ZWZDZCHNRISTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIXPXAHOKIBBN-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-1-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC=C2C(=O)OC(C(N)=O)C2=C1 DUIXPXAHOKIBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WUKMJXQRQYELHK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WUKMJXQRQYELHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Zpusob výroby citalopramu spocívá v tom, ze se a)sloucenina vzorce IV, kde R znamená disubstituovanou amidovou skupinu, kde R1 a R2 nezávisle znamenají nizsí alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo spolecne tvorí 4- nebo 5-clenný retezec, poprípade obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl, poprípade substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo vetsím poctem nizsích alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrolýze, nacez se b) výsledný 5-formylový derivát vzorce V prevede na odpovídající 5-kyanoslouceninu, to znamená na citalopram vzorce I, který se izoluje ve volné forme nebo ve forme své farmaceuticky prijatelné soli. Resení se rovnez týká meziproduktu obecných vzorcu IV a V k provádení tohoto zpusobu.
Description
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1—[3— (dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu. Vynález se rovněž týká příslušných meziproduktů k provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává již řadu let a je možnoji vyjádřit vzorcem I
(I).
Jde o látku, působící selektivní inhibici zpětného příjmu serotoninu, 5-hydroxytryptaminu, 5-HT centrálním způsobem, z těchto důvodů má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta psychiat. Scand., 1987, 75, 478486. Účinky uvedené látky při léčení demence a cerebrovaskulámích poruch byly dále popsány v EP-A 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v patentovém spisu DE 2657271, který odpovídá US 4 136 193. Tento patentový spis popisuje přípravu citalopramu jedním způsobem a navrhuje další postup, který rovněž může být užit pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, který je pouze obecně navrhován, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
(n) v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou výměnou atomu bromu v poloze 5 působením kyanidu měďného. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromfitalidu dvěma po sobě následujícími
Grignardovými reakcemi, to znamená reakcí s 4 -fluorfenylmagneziumchlondem a reakcí s N,Ndimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nový a překvapující způsob a meziprodukt pro výrobu citalopramu byly popsány v patentovém spisu US 4 650 884. Podle tohoto postupu se meziprodukt vzorce ΙΠ podrobí uzavření kruhu dehydratací působením silné kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připraví z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená reakcí s 4—fluorfenylmagneziumchloridem a reakcí s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Další postupy pro výrobu téže látky byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98/19511, WO 98/19512 a WO 98/19513. Přihlášky WO 98/19512 a WO 98/19513 se týkají postupů, při nichž je 5-amino, 5-karboxy- nebo 5-(.se£-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, a to uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3—dihydroizobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/19511 se popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se 4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4—fluorfenyl)methanol podrobí uzávěru kruhu a výsledný 5-substituovaný l-(4-íluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
Další postupy pro přípravu jednotlivých enanciomerů citalopramu byly popsány v US 4 945 590. Z tohoto patentového spisu vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným a bezpečným způsobem při použití běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá vtom, že se
a) sloučenina obecného vzorce IV
NMe.
(IV)
-2CZ 296537 B6 kde R znamená
- skupinu vzorce
kde R1 a R2 nezávisle znamenají nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo
- 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrolýze, načež se
převede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I
přeměnou formylové skupiny reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce R3-X-NH2, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací působením dehydratačního činidla a produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž nový meziprodukt vzorce V.
Součást podstaty vynálezu tvoří také nový meziprodukt pro výrobu citalopramu, vzorce IV
(IV) f kde R znamená skupinu
kde R1 a R2 znamenají nezávisle Cl až C6 alkyl, fenyl, naftyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom S, O nebo N.
V jednom z možných provedení se vynález týká svrchu uvedeného postupu, při němž se jako výchozí látka obecného vzorce IV užije S-enanciomer.
V textu přihlášky a patentových nároků se nižším alkylovým zbytkem rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Arylová skupina může být mono- nebo bicyklícká uhlíková aromatická skupina, jako fenyl a naftyl, s výhodou jde o fenyl.
Heteroaryl je mono- nebo bicyklícká heterocyklická aromatická skupina, jako indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl a furanyl, výhodnými skupinami jsou pyrimidyl, indolyl a thienyl.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Reduktivní hydrolýza znamená redukci skupiny ve významu R s následným působením vody za vzniku aldehydové skupiny.
V případě, že R1 a R2 společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, tvoří R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující heteroatom ze skupiny kyslík, síra a dusík kromě atomu dusíku, na nějž jsou vázány skupiny R1 a R2. Jako příklad takových skupin je možno uvést morfolinyl, piperidyl a podobně.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená R morfolinokarbonyl, di(nižší alkyljaminokarbonyl nebo 4,4-di(nižší alkyl)-l,3-oxazolidin-2-yl, s výhodou morfolinokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo 4,4—dimethyl-l,3-oxazolidin-2-yl.
Ve výhodném provedení vynálezu se meziprodukt obecného vzorce IV připraví uzávěrem kruhu v odpovídající sloučenině obecného vzorce VI
-4CZ 296537 B6
Sloučenina obecného vzorce VI se s výhodou získá z odpovídajícího 5-R-substituovaného ftalidového derivátu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to tak, že první Grignardovo činidlo se užije 4-halogenfluorfenyl a pak se užije jako další Grignardovo činidlo 3-halogen-N,N-dimethylpropylamin. V případě, že R znamená popřípadě substituovanou 4,5dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, je možno sloučeninu obecného vzorce VI připravit také z 4—dimethylamino-l-(4—fluorfenyl)-butan-l-onu Grignardovou reakcí s příslušně chráněným 2-(hydroxymethyl)-4-(4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)fenylmagneziumhalogenidovým derivátem.
Reduktivní hydrolýzu sloučeniny vzorce IV je možno snadno uskutečnit redukcí sloučeniny obecného vzorce IV vhodným redukčním činidlem, například s obsahem hliníku nebo boru, běžně je možno použít Dibal-H, superhydrid, LiAlH4, BH4 (Li+, Na+ nebo K+) a podobně s následnou adicí vody. V případě, že R znamená 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, je možno reakci uskutečnit alkylací při použití vhodného alkylačního činidla, jako methyljodidu, dialkylsulfátu a podobně s následnou redukcí a hydrolýzou jako svrchu. Ve všech případech je nutno redukci uskutečnit za přesně řízených podmínek, s výhodou přibližně při teplotě 0 °C.
Přeměna 5-formylové skupiny ve sloučenině vzorce V na citalopram se provádí přeměnou formylové skupiny na oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem typu R3-XNH2, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací běžným dehydratačním činidlem, například působením thionylchloridu, směsi anhydridu kyseliny octové a pyridinu, směsi pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo působením chloridu fosforečného. Výhodnými reakčními činidly obecného vzorce R3-X-NH2 jsou hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R3 znamená alkyl nebo aryl a X znamená atom dusíku nebo kyslíku.
Uzávěr kruhu ve sloučenině vzorce Vije možno uskutečnit působením kyseliny nebo přes labilní ester s bází. K uzávěru kruhu působením kyseliny je možno použít anorganickou kyselinu, například kyselinu sírovou nebo fosforečnou nebo organickou kyselinu, jako kyselinu methylsulfonovou, p-toluensulfonovou nebo trifluoroctovou. Uzávěr kruhu působením zásady se provádí přes labilní ester, jako methansulfonylester,/>-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonylester, jako bázi je možno použít triethylamin, dimethylanilin, pyridin a podobně. Reakci je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení, zvláště při teplotě přibližně 0 °C, obvykle se reakce provádí v jednom stupni, to znamená, že se provádí esterifikace a současně se přidává báze. Před další reakcí je možno meziprodukt vzorce VI rozdělit na enanciomery a získat enanciomer, z nějž se přímo získá S-citalopram.
Grignardova reakční činidla 4-halogenfluorfenylového typu, která je možno použít při přípravě sloučeniny vzorce VI jsou magneziumhalogenidy,jako chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se užívá magneziumbromid. Grignardova reakční činidla typu 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu jsou zejména magneziumhalogenidy, jako chlorid, bromid nebo jodid, zvláště výhodný je chlorid. Obě reakce se s výhodou provádí jedna po druhé bez izolace meziproduktu.
Další reakční podmínky, například použití rozpouštědel a podobně jsou běžné reakční podmínky pro obdobné reakce a snadno se zvolí každý odborník.
5-R-Substituované ftalidové výchozí látky pro Grignardovy reakce je možno připravit z 5-chlorkarbonylftalidu reakcí s příslušnými aminy.
5-Chlorkarbonylftalid je možno připravit z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylchloridem. 5-karboxyftalid se běžně dodává a mimo to je možno jej připravit známými postupy, například podle publikace Tirouflet, J., Bull, Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Je možno použít adiční soli s organickými i anorganickými kyselinami. Z organických solí může jít o soli s kyselinou maleinovou fumarovou, benzoovou, askorbo
-5CZ 296537 B6 vou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspargovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofilinoctovou, použít je možno také soli s 8-halogentheofiliny, například s 8-bromtheofilinem. Jako příklady anorganických kyseliny pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známým způsobem. Je možno nechat reagovat volnou bázi s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním a zchlazením, nebo je možno použít přebytek kyselinu v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, při tomto postupu se sůl samovolně vysráží.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné lékové formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo také parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků, určených pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit pomocí běžných postupů. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, různé pryže a podobně. Je však možno použít i další přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v určitém podílu rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoliv přísady, běžně užívané v oboru, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(4—Morfolylkarbonyljftalid
Roztok 39 g, 0,2 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 400 ml THF se přidá k roztoku 22 g, 0,25 mol morfolinu a 26 g, 0,25 mol triethylaminu ve 200 ml THF při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do 500 ml směsi ledu a vody. THF se odpaří ve vakuu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2. Roztok se zchladí na 5 °C, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se 100 ml vody.
Ve výtěžku 78 % se získá 38,0 g produktu, při DSC látka měkne při teplotě 83 °C a taje při teplotě 107 °C. Čistota je 99,6 % podle HPLC (plocha pod křivkou).
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d J=7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0, 121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2, 147,7, 168,0, 170,1.
-6CZ 296537 B6
Analýza pro Ci3Hi3O4Ni vypočteno C 63,15 nalezeno C 62,94
H 5,30 N 5,66 %
H 5,52 N 5,53 %.
Příklad 2
5-(N,N-dimethylkarbamyl)ftalid
Roztok 32 g, 9,16 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 300 ml THF se přidá ke 300 ml roztoku dimethylaminu ve vodě s koncentrací 40 % objemových a 100 g ledu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se THF odpaří ve vakuu, vysrážené krystalky se odfiltrují při teplotě 5 °C a promyjí se 100 ml vody.
Ve výtěžku 90 % se získá 30,0 g produktu, podle DSC je teplota měknutí 154 °C.
'HNMR (DMSO-d6, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6, 142,1, 147,6, 169,0, 170,1.
Analýza pro CnHnC^N] vypočteno C 67,38 H 5,40 N6,83% nalezeno C 64,17 H 5,44 N6,61%.
Příklad 3
5-(l-Hydroxy-2-methylprop-2-yl)karbamylftalid
Metoda A): Roztok 39 g, 0,2 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 400 ml THF se přidá k roztoku 22,3 g, 0,25 mol 2-amino-2-methylpropan-l-olu a 26 g, 0,25 mol triethylaminu ve 200 ml THF při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do 500 ml směsi ledu a vody. THF se odpaří ve vakuu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2. Roztok se zchladí na 5 °C a nechá se stát přes noc. Vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se 100 ml chladné vody.
Ve výtěžku 68 % se získá 34,0 g produktu. Teplota měknutí při DSC je 165 °C. Čistota 99,7 % při HPLC (plocha pod křivkou).
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,03 (1H, s).
,3C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.
Analýza pro CbHjsCLN] vypočteno C 62,64 H 6,07 N5,62% nalezeno C 62,37 H6,13 N5,53%.
Metoda B): 82 g, 0,4 mol 5-ethoxykarbonylftalidu se přidá k roztoku 44,6 g, 0,5 mol 2-amino2-methylpropan-l-olu ve 100 ml toluenu. Směs se zahřeje na 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se výsledný produkt odfiltruje a nechá se překrystalovat z horkého toluenu.
Ve výtěžku 85 % se získá 85,0 g produktu s čistotou 95,0 % při HPLC (plocha pod křivkou).
Příklad 4
5-(4-Morfolylkarbonyl)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuranoxalát
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 31 g, 0,17 mol 4-fluorbrombenzenu a 6 g, 0,24 mol hořčíkových hoblin ve 100 ml THF se po kapkách přidá k suspenzi 36 g, 0,15 mol 5-(4-morfolylkarbonyl)ftalidu ve 150 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidání se reakční směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
Pak se k reakční směsi přidá druhý Grignardův roztok, připravený z 22,3 g, 0,17 mol 3—dimethylaminopropylchloridu a 6 g, 0,24 mol hořčíkových hoblin ve 150 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Pak se nechá reakční směs stát přes noc za stálého míchání.
Reakční směs se vlije do 300 ml směsi vody a ledu ve směsi se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu, přidá se 300 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a promyje se 2krát 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se organická fáze extrahuje 2krát 100 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. K vodné fázi se přidá 100 ml 4M roztoku hydroxidu sodného k úpravě konečného pH na hodnotu 9 nebo vyšší. Pak se vodná vrstva extrahuje 400 ml DCM, organická fáze se promyje 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší 20 g síranu hořečnatého.
K organické fázi se přidá 20 g, 0,2 mol triethylaminu a roztok se zchladí na 5 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 12 g, 0,11 mol methansulfonylchloridu ve 100 ml DCM a po skončeném přidávání se reakční směs nechá 1 hodinu stát za stálého míchání. Pak se reakční směs promyje 2krát 100 ml 0,1 M hydroxidu sodného a organická fáze se vysuší 10 g síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml acetonu a přidá se 13,5 g, 0,15 mol bezvodé kyseliny šťavelové v roztoku ve 100 ml acetonu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se vysrážený oxalát odfiltruje.
Ve výtěžku 26 % se získá 19 g produktu, jehož teplota měknutí podle DSC je 166 °C.
'HNMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, >10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz, 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, >12,5 Hz), 5,23 (1H, d, >12,5 Hz), 7,15 (2H, t, >8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=1,2 Hz), 7,52-7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz >1,2 Hz).
Analýza pro C24H29N1F1O3.1,1 C2H2O4 vypočteno C 61,52 H6,15 N 5,48 % nalezeno C 61,53 H 6,22 N 5,40 %.
Příklad 5
5-(N,N-Dimethylkarbamyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranoxalát
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 16,5 g, 0,09 mol 4-fluorbrombenzenu a 3 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin v 50 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 16,5 g, 0,08 mol 5-N,N-dimethylkarbamylftalidu v 50 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
K reakční směsi se pak přidá druhý Gringardův roztok, připravený z 12 g, 0,09 mol 3—dimethylaminopropylchloridu a 3 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin v 50 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Pak se reakční směs nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti za stálého míchání.
Reakční směs se vlije do směsi 100 ml ledu a vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a promyje se 2krát 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická
-8CZ 296537 B6 fáze se extrahuje 2krát 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. K vodné fázi se přidá 100 ml 4M hydroxidu sodného k úpravě výsledného pH na hodnotu 9 nebo vyšší. Vodná vrstva se extrahuje 200 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se 20 g síranu hořečnatého a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se smísí s 250 ml DCM a přidá se 20 g, 0,2 mol triethylaminu. Roztok se zchladí na 5 °C. Pak se přidá po kapkách 18 g, 0,16 mol methansulfonylchloridu a po skončeném přidávání se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát za stálého míchání. Pak se reakční směs promyje 2krát 100 ml 0,1 M hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší 10 g síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 69 % se získá 16,5 g výsledného produktu.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,58 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5 Hz), 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J=6 Hz J=7,5 Hz).
Oxalát výsledného produktu se vysráží z acetonu.
Příklad 6
5-F ormyl-1 -(3-dimethylaminopropyl)- l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuran
0,025 mol amidu z příkladu 4 se rozpustí ve 100 ml toluenu. Roztok se zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 30 ml 1M roztoku Dibal-H v toluenu, celkem 0,03 mol, přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Pak se směs přestane chladit a vzniklý roztok se ještě 2 hodiny míchá. Pak se opatrně přidá 5 g směsi vody a ledu a směs se nechá stát ještě 30 minut za míchání, načež se přidá ještě 20 g uhličitanu draselného a směs se dále míchá ještě 10 minut. Vzniklá suspenze se zfiltruje a organická fáze se promyje 30 ml vody. Toluen se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledná látka ve výtěžku 88 % a v množství 7 g jako čirý olej. Oxalát se vytvoří z acetonu. Produkt má teplotu měknutí při DSC 128 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
Analýza pro C2oH22N1Fi02.1,2 C2H2O4 vypočteno C 61,79 H 5,65 N3,22% nalezeno C 61,62 H 5,86 N 3,45 %.
Příklad 7
5-Formyl-1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuranoxim g, 0,1 mol 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranu se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Přidá se 14 g, 0,2 mol hydroxylaminhydrochloridu ve 150 ml vody a pH se upraví na hodnotu 10 přidáváním 28% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá ještě 14 hodin, pak se ethanol odpaří ve vakuu, přidá se 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody a fáze se oddělí. Odpařením rozpouštědla z organické fáze se získá výsledný oxim ve formě oleje. Ve výtěžku 96 % se získá celkem 33 g produktu.
’HNMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,19 (1H, s), 11,34 (1H, s).
Oxalát výsledného produktu se nechá překrystalovat z acetonu.
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,36-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, >12,5 Hz), 7,16 (2H, t, >8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s), 9,35-10,05 (2H, široký vrchol).
Analýza pro C20H23N2O2Fi.1,05 C2H2O4
-9CZ 296537 B6
vypočteno | C 60,75 | H 5,79 | N 6,41 % |
nalezeno | C 60,55 | N 6,06 | N 5,93 % |
Příklad 8 l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril a jeho oxalát
Metoda A): 12 g 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4—fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuranoximu nebo jeho oxalátu se rozpustí ve 20 ml anhydridu kyseliny octové a 80 ml pyridinu. Roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Těkavé materiály se odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje společně 2krát 100 ml toluenu. Takto získaný materiál se rozpustí v acetonu a přidá se 5 g kyseliny šťavelové. Pak se roztok nechá stát ještě 14 hodin při teplotě 14 °C. Filtrací se získá výsledný produkt jako hydrogenoxalát, výtěžek je 66 %, získá se celkem 9,6 g produktu. Teplota měknutí při DSC je 155 °C.
Metoda B): 1,0 g 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranoximu oxalátu se uvede do suspenze v 10 ml toluenu. Pak se přidá ještě 2 ml sulfonylchloridu a směs se 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odpařením těkavých složek ve vakuu se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí v 10 ml toluenu. Roztok se promyje 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody. Toluenová fáze se odpaří, čímž se získá volný produkt ve formě oleje. Ve výtěžku 83 % se získá celkem 0,62 g produktu s čistotou vyšší než 98,0 % při HPLC (plocha pod křivkou).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Způsob výroby citalopramu, v y z n a č u j í c í se tím, že se (IV) J kde R1 a R2 nezávisle znamenají nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo
- 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrolýze, načež se
-10CZ 296537 B6 ř (v) převede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I
F (i) přeměnou formylové skupiny reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce R3-X-NH2, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací působením dehydratačního činidla a produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR znamená skupinu kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R1 a R2 znamenají nižší alkyl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, žeRlaR2 znamenají methylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinylovou skupinu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R znamená 4,5-dihydro-l,3oxazol-2-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeR znamená 4,5-dihydro-4,4dimethyl-1,3-oxazol-2-yl.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se užije meziprodukt vzorce IV, připravený uzávěrem kruhu v odpovídající sloučenině obecného vzorce VI
-11CZ 296537 B6 kde R má význam, uvedený v nároku 1.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VI, připravená z odpovídajícího 5-substituovaného ftalidového derivátu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením Grignardova reakčního činidla na bázi 4-halogenfluorfenylu a Grignardova reakčního činidla, kterým je 3-halogen-N,Ndimethylpropylamin.
9. Způsob podle nároků 5a 7, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce VI, připravená ze 4-dimethylamino-l-(4—fluorfenyl)butan-l-onu Grignardovou reakcí s příslušně chráněným 2-(hydroxymethyl)-4-(l ,3-oxazol-2-yl)fenylmagneziumhalogenidovým derivátem.
10. Způsob podle nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v níž byl kruh uzavřen působením anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo fosforečné, nebo působením organické kyseliny, jako kyseliny methylsulfonové,/i-toluensulfonové nebo trifluoroctové.
11. Způsob podle některého z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v níž byl kruh uzavřen působením zásady přes labilní ester, s výhodou za současné esterifikace a adice báze.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že labilním esterem je methansulfonylester, p-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se užije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
13. Způsob podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že před další reakcí se meziprodukt vzorce VI rozdělí na své enanciomery za získání enanciomeru, poskytujícího S-citalopram.
(V)
-12CZ 296537 B6
15. Meziprodukt pro výrobu citalopramu obecného vzorce IV (IV)f kde R znamená skupinu kde R1 a R2 znamenají nezávisle Cl až C6 alkyl, fenyl, nafityl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom S, O nebo N.
ío
16. Použití meziproduktu z nároku 14 pro přípravu citalopramu způsobem podle nároku 1.
17. Použití meziproduktu z nároku 15 pro přípravu citalopramu způsobem podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/DK1999/000210 WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013693A3 CZ20013693A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ296537B6 true CZ296537B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=8156954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013693A CZ296537B6 (cs) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6849749B2 (cs) |
EP (1) | EP1173431B2 (cs) |
JP (1) | JP3798940B2 (cs) |
KR (1) | KR100604156B1 (cs) |
CN (1) | CN1142926C (cs) |
AR (1) | AR018204A1 (cs) |
AT (1) | ATE237604T1 (cs) |
AU (1) | AU759716B2 (cs) |
BR (1) | BR9917346A (cs) |
CA (1) | CA2291129C (cs) |
CZ (1) | CZ296537B6 (cs) |
DE (1) | DE69907037T3 (cs) |
DK (1) | DK1173431T4 (cs) |
EA (1) | EA004033B1 (cs) |
ES (1) | ES2195554T5 (cs) |
HK (1) | HK1048122B (cs) |
HU (1) | HU227473B1 (cs) |
IL (1) | IL145615A0 (cs) |
IS (1) | IS2697B (cs) |
IT (1) | ITMI991580A1 (cs) |
MX (1) | MXPA01010134A (cs) |
NO (1) | NO327719B1 (cs) |
NZ (1) | NZ514671A (cs) |
PL (1) | PL198024B1 (cs) |
PT (1) | PT1173431E (cs) |
SI (1) | SI1173431T2 (cs) |
SK (1) | SK285604B6 (cs) |
TR (1) | TR200102957T2 (cs) |
WO (1) | WO1999030548A2 (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3892667B2 (ja) | 1998-10-20 | 2007-03-14 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
AU764161B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-06-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
SI1298124T1 (sl) | 1999-10-25 | 2007-08-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
SK11052002A3 (sk) | 1999-12-30 | 2003-01-09 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy medziproduktu pri príprave citalopramu |
EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
SK14522002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-03-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
SK14602002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-02-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AT5093U1 (de) * | 2000-03-16 | 2002-03-25 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
FI20011621L (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
SK286283B6 (sk) | 2000-12-22 | 2008-06-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby čisteného citalopramu |
MXPA01013336A (es) | 2000-12-28 | 2002-07-09 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion de citalopram puro. |
EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
US20040198809A1 (en) * | 2001-05-01 | 2004-10-07 | Connie Sanchez | Use of enantiomeric pure escitalopram |
RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
EP1281707B1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-12-29 | Infosint Sa | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans |
IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
CN111533662B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-08-23 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种西酞普兰中间体的合成方法 |
CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143703A (cs) * | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
PT1015416E (pt) * | 1997-07-08 | 2002-03-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a producao de citalopram |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
CN1286687A (zh) | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
JP3892667B2 (ja) | 1998-10-20 | 2007-03-14 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
AU764161B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
US6331628B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-12-18 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of benzonitrile compounds |
WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-06-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
AU742554B2 (en) * | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AU8027000A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Exxon Research And Engineering Company | Process for catalytic partial oxidation using particulate catalysts |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
SK11052002A3 (sk) | 1999-12-30 | 2003-01-09 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy medziproduktu pri príprave citalopramu |
EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
SK14602002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-02-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
SK14522002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-03-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AT5093U1 (de) | 2000-03-16 | 2002-03-25 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
BR0106976A (pt) | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
FI20011621L (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
SK286283B6 (sk) | 2000-12-22 | 2008-06-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby čisteného citalopramu |
MXPA01013336A (es) | 2000-12-28 | 2002-07-09 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion de citalopram puro. |
RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
-
1999
- 1999-04-14 WO PCT/DK1999/000210 patent/WO1999030548A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-14 CZ CZ20013693A patent/CZ296537B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 SK SK1440-2001A patent/SK285604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 TR TR2001/02957T patent/TR200102957T2/xx unknown
- 1999-04-14 PT PT99913120T patent/PT1173431E/pt unknown
- 1999-04-14 DE DE69907037T patent/DE69907037T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 HU HU0200678A patent/HU227473B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 ES ES99913120T patent/ES2195554T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 AT AT99913120T patent/ATE237604T1/de active
- 1999-04-14 HK HK03100330.6A patent/HK1048122B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 DK DK99913120T patent/DK1173431T4/da active
- 1999-04-14 EP EP99913120A patent/EP1173431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 KR KR1020017012976A patent/KR100604156B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 CA CA002291129A patent/CA2291129C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 EA EA200101081A patent/EA004033B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 PL PL350803A patent/PL198024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 IL IL14561599A patent/IL145615A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 AU AU31378/99A patent/AU759716B2/en not_active Ceased
- 1999-04-14 CN CNB998167266A patent/CN1142926C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 MX MXPA01010134A patent/MXPA01010134A/es active IP Right Grant
- 1999-04-14 SI SI9930277T patent/SI1173431T2/sl unknown
- 1999-04-14 JP JP2000538553A patent/JP3798940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 NZ NZ514671A patent/NZ514671A/en unknown
- 1999-04-14 BR BR9917346-8A patent/BR9917346A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-07 AR ARP990103310A patent/AR018204A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-15 IT IT1999MI001580A patent/ITMI991580A1/it unknown
-
2001
- 2001-09-28 IS IS6091A patent/IS2697B/is unknown
- 2001-10-15 US US09/977,920 patent/US6849749B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 NO NO20015017A patent/NO327719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-04 US US10/958,067 patent/US7030252B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ296537B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty | |
US6407267B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
HUP0003177A2 (hu) | Eljárás citalopram előállítására és a használt köztitermékek | |
SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
CZ294746B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
HRP20020743A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
US6566540B2 (en) | Method for the preparation of citalopram or S-citalopram | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140414 |