CZ296537B6

CZ296537B6 - Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty

Info

Publication number: CZ296537B6
Application number: CZ20013693A
Authority: CZ
Inventors: Petersen@Hans
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2006-04-12
Also published as: CA2291129C; HUP0200678A2; NO20015017D0; HU227473B1; NO20015017L; EP1173431A2; SI1173431T2; DE69907037D1; CN1359382A; EA004033B1; ITMI991580A0; WO1999030548A3; BR9917346A; IS2697B; US7030252B2; EA200101081A1; JP3798940B2; AR018204A1; WO1999030548A2; ATE237604T1

Abstract

Zpusob výroby citalopramu spocívá v tom, ze se a)sloucenina vzorce IV, kde R znamená disubstituovanou amidovou skupinu, kde R1 a R2 nezávisle znamenají nizsí alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo spolecne tvorí 4- nebo 5-clenný retezec, poprípade obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl, poprípade substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo vetsím poctem nizsích alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrolýze, nacez se b) výsledný 5-formylový derivát vzorce V prevede na odpovídající 5-kyanoslouceninu, to znamená na citalopram vzorce I, který se izoluje ve volné forme nebo ve forme své farmaceuticky prijatelné soli. Resení se rovnez týká meziproduktu obecných vzorcu IV a V k provádení tohoto zpusobu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1—[3— (dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu. Vynález se rovněž týká příslušných meziproduktů k provádění tohoto způsobu.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává již řadu let a je možnoji vyjádřit vzorcem I

(I).

Jde o látku, působící selektivní inhibici zpětného příjmu serotoninu, 5-hydroxytryptaminu, 5-HT centrálním způsobem, z těchto důvodů má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta psychiat. Scand., 1987, 75, 478486. Účinky uvedené látky při léčení demence a cerebrovaskulámích poruch byly dále popsány v EP-A 474 580.

Citalopram byl poprvé popsán v patentovém spisu DE 2657271, který odpovídá US 4 136 193. Tento patentový spis popisuje přípravu citalopramu jedním způsobem a navrhuje další postup, který rovněž může být užit pro výrobu citalopramu.

Podle popsaného postupu se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.

Podle postupu, který je pouze obecně navrhován, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II

(n) v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou výměnou atomu bromu v poloze 5 působením kyanidu měďného. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromfitalidu dvěma po sobě následujícími

Grignardovými reakcemi, to znamená reakcí s 4 -fluorfenylmagneziumchlondem a reakcí s N,Ndimethylaminopropylmagneziumchloridem.

Nový a překvapující způsob a meziprodukt pro výrobu citalopramu byly popsány v patentovém spisu US 4 650 884. Podle tohoto postupu se meziprodukt vzorce ΙΠ podrobí uzavření kruhu dehydratací působením silné kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připraví z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená reakcí s 4—fluorfenylmagneziumchloridem a reakcí s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.

Další postupy pro výrobu téže látky byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98/19511, WO 98/19512 a WO 98/19513. Přihlášky WO 98/19512 a WO 98/19513 se týkají postupů, při nichž je 5-amino, 5-karboxy- nebo 5-(.se£-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, a to uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3—dihydroizobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/19511 se popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se 4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4—fluorfenyl)methanol podrobí uzávěru kruhu a výsledný 5-substituovaný l-(4-íluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.

Další postupy pro přípravu jednotlivých enanciomerů citalopramu byly popsány v US 4 945 590. Z tohoto patentového spisu vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.

Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným a bezpečným způsobem při použití běžných výchozích látek.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá vtom, že se

a) sloučenina obecného vzorce IV

NMe.

(IV)

-2CZ 296537 B6 kde R znamená

- skupinu vzorce

kde R1 a R2 nezávisle znamenají nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo

- 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrolýze, načež se

převede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I

přeměnou formylové skupiny reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce R3-X-NH₂, kde R₃znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací působením dehydratačního činidla a produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž nový meziprodukt vzorce V.

Součást podstaty vynálezu tvoří také nový meziprodukt pro výrobu citalopramu, vzorce IV

(IV) _f kde R znamená skupinu

kde R1 a R2 znamenají nezávisle Cl až C6 alkyl, fenyl, naftyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom S, O nebo N.

V jednom z možných provedení se vynález týká svrchu uvedeného postupu, při němž se jako výchozí látka obecného vzorce IV užije S-enanciomer.

V textu přihlášky a patentových nároků se nižším alkylovým zbytkem rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.

Arylová skupina může být mono- nebo bicyklícká uhlíková aromatická skupina, jako fenyl a naftyl, s výhodou jde o fenyl.

Heteroaryl je mono- nebo bicyklícká heterocyklická aromatická skupina, jako indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl a furanyl, výhodnými skupinami jsou pyrimidyl, indolyl a thienyl.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Reduktivní hydrolýza znamená redukci skupiny ve významu R s následným působením vody za vzniku aldehydové skupiny.

V případě, že R1 a R2 společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, tvoří R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující heteroatom ze skupiny kyslík, síra a dusík kromě atomu dusíku, na nějž jsou vázány skupiny R1 a R2. Jako příklad takových skupin je možno uvést morfolinyl, piperidyl a podobně.

Ve výhodném provedení vynálezu znamená R morfolinokarbonyl, di(nižší alkyljaminokarbonyl nebo 4,4-di(nižší alkyl)-l,3-oxazolidin-2-yl, s výhodou morfolinokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo 4,4—dimethyl-l,3-oxazolidin-2-yl.

Ve výhodném provedení vynálezu se meziprodukt obecného vzorce IV připraví uzávěrem kruhu v odpovídající sloučenině obecného vzorce VI

-4CZ 296537 B6

Sloučenina obecného vzorce VI se s výhodou získá z odpovídajícího 5-R-substituovaného ftalidového derivátu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to tak, že první Grignardovo činidlo se užije 4-halogenfluorfenyl a pak se užije jako další Grignardovo činidlo 3-halogen-N,N-dimethylpropylamin. V případě, že R znamená popřípadě substituovanou 4,5dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, je možno sloučeninu obecného vzorce VI připravit také z 4—dimethylamino-l-(4—fluorfenyl)-butan-l-onu Grignardovou reakcí s příslušně chráněným 2-(hydroxymethyl)-4-(4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)fenylmagneziumhalogenidovým derivátem.

Reduktivní hydrolýzu sloučeniny vzorce IV je možno snadno uskutečnit redukcí sloučeniny obecného vzorce IV vhodným redukčním činidlem, například s obsahem hliníku nebo boru, běžně je možno použít Dibal-H, superhydrid, LiAlH₄, BH₄ (Li⁺, Na⁺ nebo K⁺) a podobně s následnou adicí vody. V případě, že R znamená 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, je možno reakci uskutečnit alkylací při použití vhodného alkylačního činidla, jako methyljodidu, dialkylsulfátu a podobně s následnou redukcí a hydrolýzou jako svrchu. Ve všech případech je nutno redukci uskutečnit za přesně řízených podmínek, s výhodou přibližně při teplotě 0 °C.

Přeměna 5-formylové skupiny ve sloučenině vzorce V na citalopram se provádí přeměnou formylové skupiny na oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem typu R3-XNH₂, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací běžným dehydratačním činidlem, například působením thionylchloridu, směsi anhydridu kyseliny octové a pyridinu, směsi pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo působením chloridu fosforečného. Výhodnými reakčními činidly obecného vzorce R3-X-NH₂ jsou hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R3 znamená alkyl nebo aryl a X znamená atom dusíku nebo kyslíku.

Uzávěr kruhu ve sloučenině vzorce Vije možno uskutečnit působením kyseliny nebo přes labilní ester s bází. K uzávěru kruhu působením kyseliny je možno použít anorganickou kyselinu, například kyselinu sírovou nebo fosforečnou nebo organickou kyselinu, jako kyselinu methylsulfonovou, p-toluensulfonovou nebo trifluoroctovou. Uzávěr kruhu působením zásady se provádí přes labilní ester, jako methansulfonylester,/>-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonylester, jako bázi je možno použít triethylamin, dimethylanilin, pyridin a podobně. Reakci je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení, zvláště při teplotě přibližně 0 °C, obvykle se reakce provádí v jednom stupni, to znamená, že se provádí esterifikace a současně se přidává báze. Před další reakcí je možno meziprodukt vzorce VI rozdělit na enanciomery a získat enanciomer, z nějž se přímo získá S-citalopram.

Grignardova reakční činidla 4-halogenfluorfenylového typu, která je možno použít při přípravě sloučeniny vzorce VI jsou magneziumhalogenidy,jako chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se užívá magneziumbromid. Grignardova reakční činidla typu 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu jsou zejména magneziumhalogenidy, jako chlorid, bromid nebo jodid, zvláště výhodný je chlorid. Obě reakce se s výhodou provádí jedna po druhé bez izolace meziproduktu.

Další reakční podmínky, například použití rozpouštědel a podobně jsou běžné reakční podmínky pro obdobné reakce a snadno se zvolí každý odborník.

5-R-Substituované ftalidové výchozí látky pro Grignardovy reakce je možno připravit z 5-chlorkarbonylftalidu reakcí s příslušnými aminy.

5-Chlorkarbonylftalid je možno připravit z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylchloridem. 5-karboxyftalid se běžně dodává a mimo to je možno jej připravit známými postupy, například podle publikace Tirouflet, J., Bull, Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.

Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Je možno použít adiční soli s organickými i anorganickými kyselinami. Z organických solí může jít o soli s kyselinou maleinovou fumarovou, benzoovou, askorbo

-5CZ 296537 B6 vou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspargovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofilinoctovou, použít je možno také soli s 8-halogentheofiliny, například s 8-bromtheofilinem. Jako příklady anorganických kyseliny pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Adiční soli s kyselinami je možno připravit známým způsobem. Je možno nechat reagovat volnou bázi s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním a zchlazením, nebo je možno použít přebytek kyselinu v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, při tomto postupu se sůl samovolně vysráží.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné lékové formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo také parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků, určených pro injekční podání.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit pomocí běžných postupů. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, různé pryže a podobně. Je však možno použít i další přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v určitém podílu rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoliv přísady, běžně užívané v oboru, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-(4—Morfolylkarbonyljftalid

Roztok 39 g, 0,2 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 400 ml THF se přidá k roztoku 22 g, 0,25 mol morfolinu a 26 g, 0,25 mol triethylaminu ve 200 ml THF při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do 500 ml směsi ledu a vody. THF se odpaří ve vakuu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2. Roztok se zchladí na 5 °C, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se 100 ml vody.

Ve výtěžku 78 % se získá 38,0 g produktu, při DSC látka měkne při teplotě 83 °C a taje při teplotě 107 °C. Čistota je 99,6 % podle HPLC (plocha pod křivkou).

Ή NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d J=7,5 Hz).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0, 121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2, 147,7, 168,0, 170,1.

-6CZ 296537 B6

Analýza pro Ci₃Hi₃O₄Ni vypočteno C 63,15 nalezeno C 62,94

H 5,30 N 5,66 %

H 5,52 N 5,53 %.

Příklad 2

5-(N,N-dimethylkarbamyl)ftalid

Roztok 32 g, 9,16 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 300 ml THF se přidá ke 300 ml roztoku dimethylaminu ve vodě s koncentrací 40 % objemových a 100 g ledu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se THF odpaří ve vakuu, vysrážené krystalky se odfiltrují při teplotě 5 °C a promyjí se 100 ml vody.

Ve výtěžku 90 % se získá 30,0 g produktu, podle DSC je teplota měknutí 154 °C.

'HNMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6, 142,1, 147,6, 169,0, 170,1.

Analýza pro CnHnC^N] vypočteno C 67,38 H 5,40 N6,83% nalezeno C 64,17 H 5,44 N6,61%.

Příklad 3

5-(l-Hydroxy-2-methylprop-2-yl)karbamylftalid

Metoda A): Roztok 39 g, 0,2 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 400 ml THF se přidá k roztoku 22,3 g, 0,25 mol 2-amino-2-methylpropan-l-olu a 26 g, 0,25 mol triethylaminu ve 200 ml THF při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do 500 ml směsi ledu a vody. THF se odpaří ve vakuu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2. Roztok se zchladí na 5 °C a nechá se stát přes noc. Vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se 100 ml chladné vody.

Ve výtěžku 68 % se získá 34,0 g produktu. Teplota měknutí při DSC je 165 °C. Čistota 99,7 % při HPLC (plocha pod křivkou).

Ή NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,03 (1H, s).

^,3C NMR (DMSO-d₆, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.

Analýza pro CbHjsCLN] vypočteno C 62,64 H 6,07 N5,62% nalezeno C 62,37 H6,13 N5,53%.

Metoda B): 82 g, 0,4 mol 5-ethoxykarbonylftalidu se přidá k roztoku 44,6 g, 0,5 mol 2-amino2-methylpropan-l-olu ve 100 ml toluenu. Směs se zahřeje na 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se výsledný produkt odfiltruje a nechá se překrystalovat z horkého toluenu.

Ve výtěžku 85 % se získá 85,0 g produktu s čistotou 95,0 % při HPLC (plocha pod křivkou).

Příklad 4

5-(4-Morfolylkarbonyl)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuranoxalát

Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 31 g, 0,17 mol 4-fluorbrombenzenu a 6 g, 0,24 mol hořčíkových hoblin ve 100 ml THF se po kapkách přidá k suspenzi 36 g, 0,15 mol 5-(4-morfolylkarbonyl)ftalidu ve 150 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidání se reakční směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti.

Pak se k reakční směsi přidá druhý Grignardův roztok, připravený z 22,3 g, 0,17 mol 3—dimethylaminopropylchloridu a 6 g, 0,24 mol hořčíkových hoblin ve 150 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Pak se nechá reakční směs stát přes noc za stálého míchání.

Reakční směs se vlije do 300 ml směsi vody a ledu ve směsi se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu, přidá se 300 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a promyje se 2krát 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se organická fáze extrahuje 2krát 100 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. K vodné fázi se přidá 100 ml 4M roztoku hydroxidu sodného k úpravě konečného pH na hodnotu 9 nebo vyšší. Pak se vodná vrstva extrahuje 400 ml DCM, organická fáze se promyje 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší 20 g síranu hořečnatého.

K organické fázi se přidá 20 g, 0,2 mol triethylaminu a roztok se zchladí na 5 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 12 g, 0,11 mol methansulfonylchloridu ve 100 ml DCM a po skončeném přidávání se reakční směs nechá 1 hodinu stát za stálého míchání. Pak se reakční směs promyje 2krát 100 ml 0,1 M hydroxidu sodného a organická fáze se vysuší 10 g síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml acetonu a přidá se 13,5 g, 0,15 mol bezvodé kyseliny šťavelové v roztoku ve 100 ml acetonu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se vysrážený oxalát odfiltruje.

Ve výtěžku 26 % se získá 19 g produktu, jehož teplota měknutí podle DSC je 166 °C.

'HNMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, >10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz, 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, >12,5 Hz), 5,23 (1H, d, >12,5 Hz), 7,15 (2H, t, >8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=1,2 Hz), 7,52-7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz >1,2 Hz).

Analýza pro C24H29N1F1O3.1,1 C2H2O4 vypočteno C 61,52 H6,15 N 5,48 % nalezeno C 61,53 H 6,22 N 5,40 %.

Příklad 5

5-(N,N-Dimethylkarbamyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranoxalát

Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 16,5 g, 0,09 mol 4-fluorbrombenzenu a 3 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin v 50 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 16,5 g, 0,08 mol 5-N,N-dimethylkarbamylftalidu v 50 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti.

K reakční směsi se pak přidá druhý Gringardův roztok, připravený z 12 g, 0,09 mol 3—dimethylaminopropylchloridu a 3 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin v 50 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Pak se reakční směs nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti za stálého míchání.

Reakční směs se vlije do směsi 100 ml ledu a vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a promyje se 2krát 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická

-8CZ 296537 B6 fáze se extrahuje 2krát 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. K vodné fázi se přidá 100 ml 4M hydroxidu sodného k úpravě výsledného pH na hodnotu 9 nebo vyšší. Vodná vrstva se extrahuje 200 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se 20 g síranu hořečnatého a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se smísí s 250 ml DCM a přidá se 20 g, 0,2 mol triethylaminu. Roztok se zchladí na 5 °C. Pak se přidá po kapkách 18 g, 0,16 mol methansulfonylchloridu a po skončeném přidávání se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát za stálého míchání. Pak se reakční směs promyje 2krát 100 ml 0,1 M hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší 10 g síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 69 % se získá 16,5 g výsledného produktu.

’H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,35-1,58 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5 Hz), 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J=6 Hz J=7,5 Hz).

Oxalát výsledného produktu se vysráží z acetonu.

Příklad 6

5-F ormyl-1 -(3-dimethylaminopropyl)- l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuran

0,025 mol amidu z příkladu 4 se rozpustí ve 100 ml toluenu. Roztok se zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 30 ml 1M roztoku Dibal-H v toluenu, celkem 0,03 mol, přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Pak se směs přestane chladit a vzniklý roztok se ještě 2 hodiny míchá. Pak se opatrně přidá 5 g směsi vody a ledu a směs se nechá stát ještě 30 minut za míchání, načež se přidá ještě 20 g uhličitanu draselného a směs se dále míchá ještě 10 minut. Vzniklá suspenze se zfiltruje a organická fáze se promyje 30 ml vody. Toluen se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledná látka ve výtěžku 88 % a v množství 7 g jako čirý olej. Oxalát se vytvoří z acetonu. Produkt má teplotu měknutí při DSC 128 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).

Analýza pro C₂oH₂2N₁Fi02.1,2 C₂H₂O₄ vypočteno C 61,79 H 5,65 N3,22% nalezeno C 61,62 H 5,86 N 3,45 %.

Příklad 7

5-Formyl-1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuranoxim g, 0,1 mol 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranu se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Přidá se 14 g, 0,2 mol hydroxylaminhydrochloridu ve 150 ml vody a pH se upraví na hodnotu 10 přidáváním 28% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá ještě 14 hodin, pak se ethanol odpaří ve vakuu, přidá se 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody a fáze se oddělí. Odpařením rozpouštědla z organické fáze se získá výsledný oxim ve formě oleje. Ve výtěžku 96 % se získá celkem 33 g produktu.

’HNMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,19 (1H, s), 11,34 (1H, s).

Oxalát výsledného produktu se nechá překrystalovat z acetonu.

Ή NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,36-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, >12,5 Hz), 7,16 (2H, t, >8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s), 9,35-10,05 (2H, široký vrchol).

Analýza pro C₂₀H₂₃N₂O₂Fi.1,05 C₂H₂O₄

-9CZ 296537 B6

vypočteno	C 60,75	H 5,79	N 6,41 %
nalezeno	C 60,55	N 6,06	N 5,93 %

Příklad 8 l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril a jeho oxalát

Metoda A): 12 g 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4—fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuranoximu nebo jeho oxalátu se rozpustí ve 20 ml anhydridu kyseliny octové a 80 ml pyridinu. Roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Těkavé materiály se odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje společně 2krát 100 ml toluenu. Takto získaný materiál se rozpustí v acetonu a přidá se 5 g kyseliny šťavelové. Pak se roztok nechá stát ještě 14 hodin při teplotě 14 °C. Filtrací se získá výsledný produkt jako hydrogenoxalát, výtěžek je 66 %, získá se celkem 9,6 g produktu. Teplota měknutí při DSC je 155 °C.

Metoda B): 1,0 g 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranoximu oxalátu se uvede do suspenze v 10 ml toluenu. Pak se přidá ještě 2 ml sulfonylchloridu a směs se 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odpařením těkavých složek ve vakuu se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí v 10 ml toluenu. Roztok se promyje 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody. Toluenová fáze se odpaří, čímž se získá volný produkt ve formě oleje. Ve výtěžku 83 % se získá celkem 0,62 g produktu s čistotou vyšší než 98,0 % při HPLC (plocha pod křivkou).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby citalopramu, v y z n a č u j í c í se tím, že se (IV) _J kde R1 a R2 nezávisle znamenají nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo

-10CZ 296537 B6 ^ř (v) převede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I

F (i) přeměnou formylové skupiny reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce R3-X-NH₂, kde R₃znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací působením dehydratačního činidla a produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR znamená skupinu kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R1 a R2 znamenají nižší alkyl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, žeRlaR2 znamenají methylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinylovou skupinu.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R znamená 4,5-dihydro-l,3oxazol-2-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeR znamená 4,5-dihydro-4,4dimethyl-1,3-oxazol-2-yl.

7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se užije meziprodukt vzorce IV, připravený uzávěrem kruhu v odpovídající sloučenině obecného vzorce VI

-11CZ 296537 B6 kde R má význam, uvedený v nároku 1.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VI, připravená z odpovídajícího 5-substituovaného ftalidového derivátu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením Grignardova reakčního činidla na bázi 4-halogenfluorfenylu a Grignardova reakčního činidla, kterým je 3-halogen-N,Ndimethylpropylamin.

9. Způsob podle nároků 5a 7, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce VI, připravená ze 4-dimethylamino-l-(4—fluorfenyl)butan-l-onu Grignardovou reakcí s příslušně chráněným 2-(hydroxymethyl)-4-(l ,3-oxazol-2-yl)fenylmagneziumhalogenidovým derivátem.

10. Způsob podle nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v níž byl kruh uzavřen působením anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo fosforečné, nebo působením organické kyseliny, jako kyseliny methylsulfonové,/i-toluensulfonové nebo trifluoroctové.

11. Způsob podle některého z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v níž byl kruh uzavřen působením zásady přes labilní ester, s výhodou za současné esterifikace a adice báze.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že labilním esterem je methansulfonylester, p-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se užije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.

13. Způsob podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že před další reakcí se meziprodukt vzorce VI rozdělí na své enanciomery za získání enanciomeru, poskytujícího S-citalopram.

(V)

-12CZ 296537 B6

15. Meziprodukt pro výrobu citalopramu obecného vzorce IV (IV)_f kde R znamená skupinu kde R1 a R2 znamenají nezávisle Cl až C6 alkyl, fenyl, nafityl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom S, O nebo N.

ío

16. Použití meziproduktu z nároku 14 pro přípravu citalopramu způsobem podle nároku 1.

17. Použití meziproduktu z nároku 15 pro přípravu citalopramu způsobem podle nároku 1.