MXPA01010134A - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Abstract

Un metodo para la preparacion de citalopram que comprende una hidrolisis reductiva de un compuesto de la Formula (IV) donde R es un grupo amida N,N-disustituido o un grupo 4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-ilo opcionalmente sustituido, y la conversion del compuesto 5-formilo resultante para citalopram.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM La presente invención se refiere a un método para la preparación del fármaco antidepresivo bien conocido, citalopram, 1 -[ 3-dimet ilamino ) propil ]- 1 - (4- fluoro fenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo .

Antecedentes de la Invención El citalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido, que ha estado en el mercado por algunos años y tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina ( 5-hidroxitriptamina ; 5-HT) que actúa centralmente y, en consecuencia, tiene actividad antidepresi a.. La actividad antidepresiva del compuesto ha sido informada en varias publicaciones, or ejemplo J. Hyttel, Pro g . Ne uro -Psych oph a rma c ol . & Bi ol . Psych i a t . , 1982, 6, 277-295, y A. Gravem, Ac t a Psych i a t r . Sca nd . , 1987, 75, 478-486. También se ha descrito que el compuesto muestra efectos en el tratamiento de la demencia y los trastornos cerebrovasculares, patente europea EP-A 474580. El citalopram fue divulgado por primera vez en la patente alemana DE 2,657,271 que corresponde a la patente norteamericana US 4,136,193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram por un método y reseña otro método que puede usarse para preparar citalopram. De acuerdo con el proceso descrito, el l-(4-f luoro fenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarboni-trilo correspondiente se hace reaccionar con 3-(N,N-dime t ilamino ) propi 1-cloruro en presencia de me t ilsul fini lme t ido como un agente condensante. El material inicial fue preparado a partir del derivado 5-bromo correspondiente por reacción con cianuro cuproso . De acuerdo con el método, que sólo se reseña en términos generales, el citalopram puede obtenerse por cierre del anillo del compuesto: en presencia de un agente deshidratante y posterior intercambio del grupo 5-bromo con cianuro cuproso. El material inicial de Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftalida por dos reacciones de Grignard sucesivas, o sea con cloruro de 4 - fluoro feni 1 magnesio y cloruro de N,N-dimetilaminopropil magnesio, respectivamente. Un método nuevo y sorprendente y un intermediario para la preparación de citalopram fueron descritos en la Patente Norteamericana US 4,650,884, de acuerdo con la cual un intermediario de la fórmula F?muila III se somete a una reacción de cierre del anillo por deshidratación con ácido sulfúrico fuerte, para obtener citalopram. El intermediario de la Fórmula III fue preparado a partir de 5-cianoftalida por dos reacciones de Gringnard sucesivas, o sea con halogenuro de 4 - fluoro fenil magnesio y halogenuro de N, N-dimetilaminopropil magnesio, respectivamente. Otros procesos se describen en las solicitudes de patentes internacionales números WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513. Las patentes WO 98019512 y WO 98019513 refieren a métodos donde una 5-amino-, 5-carboxi- o 5- ( sec-aminocarbonil ) ftalida es sometida a dos reacciones de Grignard sucesivas, cierre del anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante en el compuesto 5-ciano correspondiente, o sea citalopram. La solicitud de patente Internacional No. WO 98019511 describe un proceso para la fabricación de citalopram donde un compuesto 4-sus t i tuido-2-hidroximet i 1 feni 1- ( 4- fluorofenil ) etanol se somete a cierre del anillo, y el 5-sus ti tuido-1- ( 4-f luorofeni 1 )- 1 , 3-dihidroi sobenzo furano resultante es convertido en el derivado 5-ciano correspondiente, que es alquilado con un ( 3-dimet i lamino ) propil halogenuro para obtener citalopram.

Finalmente, métodos para preparar los enantiómeros individuales de citalopram se describen en la Patente Norteamericana US 4,943,590, en la cual también se ve que el cierre del anillo del intermediario de Fórmula III también puede efectuarse por la via de un éster lábil con una base . Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que el citalopram puede fabricarse por un procedimiento nuevo, seguro y favorable, usando materiales iniciales convenientes.

Breve Descripción de la Invención En consecuencia, la presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram, que comprende las etapas de: a) someter un compuesto de Fórmula IV.

FórmulaIV donde R es R2 O \ // N / \ • un grupo Rl donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, arilo y heteroarilo, o bien Rl y R2 están unidos y juntos determinan una cadena de 4 ó 5 miembros que opcionalmente comprende un átomo de S, 0 o N, o • 4 , 5-dihidro- 1 , 3-oxazol-2 -ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 y/o 5 con uno o más grupos alquilo inferior, arilo o heteroarilo, a hidrólisis reductora, y b) convertir el compuesto 5-formilo resultante de la Fórmula V Fórmula V en el compuesto 5-ciano correspondiente, o sea citalopram que es aislado como la base o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención provee el nuevo intermediario de la Fórmula V. Otro aspecto de la invención se refiere al nuevo intermediario para la preparación de citalopram que tiene la Fórmula IV. En otro aspecto, la invención se refiere al proceso mencionado más arriba en que el compuesto de la Fórmula IV es el enantiómero S. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram fabricado por el proceso de la invención. A través de la especificación y las reivindicaciones, alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-met i 1-2 -propi lo , 2 , 2 -dimet i 1- 1 -etilo y 2-met il- 1-propi lo . El término arilo se refiere a un grupo carbociclico aromático, mono- o biciclico, tal como fenilo y naftilo, en particular fenilo. El término heteroarilo se refiere a un grupo heterociclico aromático, mono- o biciclico, tal como indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo y furanilo, en particular pirimidilo, indolilo y tienilo. Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo . Hidrólisis reductora significa la reducción del grupo R seguida por tratamiento con H20, formando asi un grupo aldehido. Cuando Rl y R2 están unidos y juntos determinan una cadena de 4 ó 5 miembros que opcionalmente comprende un átomo de S, O o N, Rl y R2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente tiene un heteroátomo seleccionado entre 0, S y N además del átomo de N al cual Rl y R2 están unidos. Ejemplos de estos grupos son morfolinilo, piperidilo, etc. En una modalidad preferida de la invención, R es mor folinocarbonilo, di (alquilo inferior ) aminocarbonilo o 4 , -di ( alquilo inferior)-1 , 3-oxazolidin-2-ilo, de mayor preferencia mor folinocarbonilo, dimetil aminocarbonilo o 4,4-dimetil-1, 3-oxazolidin-2-ilo. En una modalidad preferida de la invención, el intermediario de la Fórmula IV se prepara por cierre del anillo del compuesto correspondiente de la Fórmula VI : FórmulaVI De preferencia, el compuesto de la Fórmula VI se obtiene a partir del derivado ftalida 5-R-sustituida correspondiente por dos reacciones de Grignard sucesivas, o sea con un reactivo de Grignard de 4 -halógeno- fluoro feni lo y un reactivo de Grignard de 3-halógeno-N, N-dimeti 1-propi 1 amina , respectivamente. Cuando R es un grupo 4,5-dihidro-1 , 3-oxazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de Fórmula VI puede prepararse alternativamente a partir de 4 -dimet i 1-amino- 1 - ( 4 -f luorofenil ) -butan-1-ona por reacción de Grignard con un derivado halogenuro de 2- (hidroximetil) -4- (4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-il)-fenil magnesio adecuadamente protegido. La hidrólisis reductora del compuesto de la Fórmula IV se efectúa convenientemente por reducción de un compuesto de la Fórmula IV con un agente reductor adecuado, tal como un agente que contiene aluminio o boro, convenientemente Dibal-H, superhidruro, LiAlH4, BH4" (Li+ , Na+ o K+ ) , etc., seguida por adición de H20. Cuando R es un grupo 4,5-dihidro- 1 , 3-oxazol-2-i lo , la reacción puede efectuarse por alquilación con un agente de alquilación adecuado, tal como Mel, un dialquil sulfato o similar, seguido por reducción e hidrólisis como se señalo más arriba. En todos los casos, la reducción se efectúa bajo condiciones estrictamente controladas, de preferencia a alrededor de 0°C. La conversión del compuesto 5-formilo de la Fórmula V en citalopram se efectúa por conversión del grupo formilo en una oxima o grupo similar por reacción con un reactivo R3-XNH2, donde R3 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo y X es 0, N o S, seguido por deshidratación con un agente deshidratante común, por ejemplo cloruro de tionilo, anhidrido acético/piridina , piridina/HCl o pentacloruro de fósforo. Los reactivos R3-X-NH2 preferidos son hidroxilamina y compuestos donde R3 es alquilo o arilo y X es N u 0. El cierre del anillo del compuesto de la Fórmula VI puede ser efectuado por un ácido o por la via de un éster lábil con una base. El cierre del anillo ácido es efectuado por un ácido inorgánico, tal como un ácido sulfúrico o fosfórico, o un ácido orgánico tal como ácido me tilsul fónico , p-toluensulfónico o trifluoroacético. El cierre del anillo básico es efectuado por la via de un éster lábil, tal como el éster metano sulfonilico, p-tolueno sulfonilico, 10-alcanfor sulfonílico, t ri fluoroacet i 1 ico o tri f luorome tansul fonilico , con adición de una base, tal como trietilamina, dimetilanilina , piridina, etc. La reacción se efectúa en un solvente inerte, de preferencia con enfriamiento, en particular a alrededor de 0°C y, de preferencia, como un procedimiento en un solo recipiente, o sea con esterificación y adición simultánea de la base. Antes de otra reacción, el intermediario de la Fórmula VI puede ser separado en sus enantiómeros, obteniéndose asi el enantiómero que da S-ci talopram . Los reactivos de Grignard de 4-halógeno-fluorofenilo que pueden usarse en la preparación de un compuesto de la Fórmula VI son los halogenuros de magnesio, tal como el cloruro, bromuro o yoduro. De preferencia, se usa el bromuro de magnesio. Los reactivos de Grignard de 3-halógeno-N, -dime ti lpropi lamina que pueden usarse son los halogenuros de magnesio, tal como el cloruro, bromuro o yoduro, de preferencia el cloruro de magnesio. De preferencia, las dos reacciones se efectúan sucesivamente sin aislación del intermediario. Otras condiciones de reacción, solventes, etc., son condiciones convencionales para estas reacciones y pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. Los materiales iniciales ftalidas 5-R-sustituidas usadas en las reacciones de Grignard, pueden prepararse a partir de 5-clorocarbonil ftalida por reacción con los compuestos de amina adecuados. La 5-clorocarboni 1 ftalida puede prepararse a partir de 5-carboxi ft al ida por reacción con cloruro de tionilo. La 5-carboxi ftalida está disponible en el comercio, y puede prepararse por procedimientos bien conocidos (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35) . El compuesto de la Fórmula general I puede ser usado como la base libre o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como sales de adición de ácido, pueden usarse las sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de estas sales orgánicas son aquellas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bismetilensal ici lico, metansul fónico, etandisul fónico , acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico , glutámico, bencensulfónico y teofilina acético, y también las 8-haloteofilinas , por ejemplo 8 -bromoteof ilina . Ejemplos de estas sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de ácido de los compuestos pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar ya sea con la cantidad calculada de ácido en un solvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con posterior aislación de la sal por concentración y enfriamiento, o bien con un exceso del ácido en un solvente inmiscible en agua, tal como éter etilico, acetato de etilo o diclorometano, separándose la sal espontáneamente . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse de cualquier manera adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o bien parenteralmente en la forma de soluciones para inyección estériles habituales. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes, y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maiz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Otros adyuvantes o aditivos, tales como colorantes, sabo izantes, preservantes, etc., pueden usarse, siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.

Las soluciones para inyección pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, de preferencia agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o frascos adecuados. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tales como agentes de tonicidad, preservantes, antioxidantes, etc.

Ejemplos La invención se ilustra mejor mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 5 - ( 4 -Morfol i l carboni l ) f t al i da Una solución de 5-clorocarbonil ftalida (39 g, 0.2 mol) en THF (400 ml ) es agregada a una solución de morfolina (22 g, 0.25 mol) y trietilamina (26 g, 0.25 mol) en THF (200 ml ) a 0 ° C .

La mezcla es agitada durante 1 hora y se deja entibiar a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se vierte en agua helada (500 ml) . El THF es evaporado al vacio y el pH de la solución se ajusta a pH=2. La solución es enfriada a 5°C y los cristales precipitados son filtrados y lavados con agua (100 ml ) . Rendimiento 38.0 g, 78%. DSC comienzo: 83°C y 107°C. Pureza: 99.6% (hplc, área pico) . 1 NMR (DMSO-de, 250 MHz): 3.2-3.7 (8H, m) , 5.45 (2H, s), 7.60 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=7.5 Hz) . 13C NMR (DMSO-d6, 62.9 MHz) : 42.1, 47.7, 66.1, 70.0, 121.6, 125.3, 125.7, 127.7, 141.2, 147.7, 168.0, 170.1. Análisis calculado para C13H?30 N?; C, 63.15: H, 5.30: N, 5.66. Encontrado: C, 62.94: H, 5.52: N, 5.53.

Ejemplo 2 5 - (N, N-Dime ti l carbami l ) f tali da . Una solución de 5-clorocarbonil ftalida (32 g, 0.16 moles) en THF (300 ml) es agregada a dimetilamina (40% v/v en agua, 300 ml) y hielo (100 g) . La mezcla es agitada durante 1 hora. El THF es evaporado al vacio y los cristales precipitados son filtrados a 5°C y lavados con agua (100 ml ) . Rendimiento 30.0 g, 90%. DSC comienzo: 154°C. 1H NMR (DMSO-de, 250 MHz) : 2.9 (3H, s), 3.03 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.70 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=7.5 Hz) . 13C NMR (DMSO-d6, 62.9 MHz) : 34.7, 40.0, 70.0, 121.4, 125.1, 125.5, 127.6, 142.1, 147.6, 169.0, 170.1. Análisis calculado para CuHn03N?; C, 64.38: H, 5.40: N, 6.83. Encontrado C, 64.17: H, 5.44: N, 6.61.

Ejemplo 3 5 - (1 -Hi droxi -2 -me ti lprop -2 -i l ) carbami l f t al i da . Método A) : Una solución de 5-clorocarbonil f talida (39 g, 0.2 moles) en THF (400 ml) es agregada a una solución de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (22.3 g, 0.25 moles) y trietilamina (26 g, 0.25 moles) en THF (200 ml) a 0°C. La mezcla es agitada durante 1 hora y se deja entibiar a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vierte en agua helada (500ml) . El THF es evaporado al vacio y el pH de la solución se ajusta a pH=2. La solución se enfria a 5°C y se deja durante la noche. Los cristales precipitados son filtrados y lavados con agua fria (100 ml) . Rendimiento 34.0 g, 68%. DSC comienzo 165°C.

Pureza: 99.7% (hplc, área pico) . XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) : 1.33 (6H, s), 3.54 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.03 (1H, s) . 13C NMR (DMSO-d6, 62.9 MHz) : 23.6, 55.4, 67.2, 70.1, 122.1, 124.8, 126.7, 128.3, 141.2, 147.3, 165.8, 170.2.

Análisis calculado para C?3H1504N?; C, 62.64: H, 6.07: N, 5.62. Encontrado C, 62.37: H, 6.13: N, 5.53. Método B) : 5-Etoxicarbonilftalida (82 g, 0.4 mol) es agregada a una solución de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (44.6 g, 0.5 mol) en tolueno (100 ml) . La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, el compuesto del titulo es filtrado y recristalizado a partir de tolueno caliente. Rendimiento 85.0 g, 85%. Pureza: 95.0% (hplc, área pico) .

Ejemplo 4 5 - ( 4 -morfol i l carboni l ) - 1 - (3 -dime ti l ami n opropi l ) - 1 - (4 - fl u oro feni l ) -1 , 3 -dih i droi sobenz o furano , oxal a t o . Una solución de bromuro de 4-f luoro fenilmagnesio , preparada a partir de 4-f luorobromobenceno (31 g, 0.17 moles) y virutas de magnesio (6 g, 0.24 moles) en THF seco (100 ml), es agregada gota a gota a una suspensión de 5- (4-mor fol ilcarbonil ) ftal ida (36 g, 0.15 moles) en THF seco (150 ml) . La temperatura se mantiene bajo 5°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción es agitada durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Una segunda solución de Grignard, preparada a partir de 3-dimet i laminopropi 1 cloruro (22.3 g, 0.17 moles) y virutas de magnesio (6 g, 0.24 moles) en THF seco (150 ml ) , es agregada a la mezcla de reacción. La temperatura se mantiene bajo 10°C durante la adición. La reacción se deja durante la noche a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se vierte en agua helada (300 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) . El THF es evaporado al vacio. Se agrega diclorometano (300 ml) y la fase orgánica es separada y lavada con agua (2x100 ml ) y salmuera (50 ml) . La fase orgánica es extraída con HCl 2 M (2x100 ml ) . A la fase acuosa se agrega NaOH 4 M (100 ml ) para dar un pH final de 9 o más. La capa acuosa es extraída con DCM (400 ml ) y la fase orgánica es lavada con agua (100 ml), salmurera (50 ml) y secada con MgS04 (20 g) . Se agrega trietilamina (20 g, 0.2 moles) a la fase orgánica y la solución se enfria a 5°C. Se agrega metansulfonil cloruro (12 g, 0.11 moles) en DCM (100 ml) gota a gota y, después de la adición, la mezcla de reacción se deja durante una hora con agitación. La mezcla de reacción es lavada con NaOH 0.1 M (2x100 ml), y la fase orgánica es secada (MgS04, 10 g), y el solvente es evaporado al vacio. El material asi obtenido se disuelve en acetona (100 ml) y se trata con ácido oxálico anhidro (13.5 g, 0.15 moles) disuelto en acetona (100 ml ) . La mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche y el oxalato precipitado es filtrado. Rendimiento: 19 g, 26%. DSC comienzo 166°C. XH NMR (DMSO-de, 250 MHz) : 1.35-1.63 (2H, m), 2.20 (2H, t, J=10 Hz), 2.64 (6H, s), 2.97 (2H, t, J=10 Hz), 3.3-3.7 (8H, m) , 5.13 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.23 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.15 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.32 (2H, s + d, J=1.2 Hz), 7.52-7.65 (3H, t + d, J=8.5 Hz J=l .2 Hz) . Análisis calculado para C24H29N?F?03. 1.1 C2H204; C, 61.52: H, 6.15: N, 5.48. Encontrado C, 61.53: H, 6.22: N, 5.40.

Ejemplo 5 5 - (N , N-dimetil carbamil ) -1 - (3-dimetil aminopropil ) -1 - (4-fluoro-fenil) -1 , 3 -dihidroi sobenzofurano, oxalato . Una solución de bromuro de 4-f luorof eni lmagnesio , preparada a partir de 4-f luorobromobenceno (16.5 g, 0.09 moles) y virutas de magnesio (3 g, 0.12 moles) en THF seco (50 ml), es agregada gota a gota a una suspensión de 5-N,N-dimet il-carbamil ) ftalida (16.5 g, 0.08 moles) en THF seco (50 ml) . La temperatura se mantiene bajo 5°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente.

Una segunda solución de Grignard, preparada a partir de 3-dimet i laminopropi 1 cloruro (12 g, 0.09 moles) y virutas de magnesio (3 g, 0.12 moles) en THF seco (50 ml), es agregada a la mezcla de reacción. La temperatura se mantiene bajo 10°C durante la adición. La reacción se deja durante dos horas a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se vierte en agua helada (100 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml ) . El THF es evaporado al vacio. Se agrega diclorometano (100 ml ) y la fase orgánica es separada y lavada con agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml ) . La fase orgánica es extraída con HCl 2M (2x100 ml ) . A la fase acuosa se agrega NaOH 4 M (100 ml) para dar un pH final de 9 o más. La capa acuosa es extraída con diclorometano (200 ml) y la fase orgánica es lavada con agua (50 ml), salmuera (50 ml ) y secada con MgS04 (20 g) . El diclorometano es evaporado al vacio. Al material asi obtenido se agrega DCM (250 ml) y trietilamina (20 g, 0.2 moles) . La solución se enfria a 5°C. Se agrega met ansul foni 1 cloruro (18 g, 0.16 moles) ) gota a gota y después de la adición de la mezcla de reacción se deja durante una hora con agitación. La mezcla de reacción es lavada con 0.1 M NaOH (2xl00ml) y la fase orgánica es secada (MgSO4,10g) y el solvente es evaporado al vacio. Rendimiento 16.5 g, 69%. XH NMR (DMSO-de/ 250 MHz) : 1.35-1.58 (2H, m), 2.23 (2H, t, J=8 Hz), 2.50 (6H,s), 2.83(2H, t, J=8 Hz), 2.89 (3H, s), 2.97 (3H, s), 5.13 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.21 (1H, d, J=12.5 Hz),7.17 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.30-7.38 (2H, s + d, J=7.5 Hz), 7.54-7.66 (3H, dd+d, J=8.5 Hz, J=6 Hz, J=7.5 Hz) . La sal oxalato se precipita a partir de acetona . Ejemplo 6 5 -formi l -1 - (3 -dime ti l ami nopropi l ) -1 - (4 -fl u orofeni l ) -1 , 3 -di h i droi s obenz ofura no . La amida del Ejemplo 4 (0.025 mol) se disuelve en tolueno (100 ml ) . La solución se enfria a 0°C. Se agrega Dibal-H (30 ml, solución 1M en tolueno, 0.03 mol) gota a gota, mientras se mantiene la temperatura a 0°C. Se retira la refrigeración y la solución se agita durante dos horas más. Se agrega cuidadosamente agua helada (5 g) y se deja con agitación durante 30 minutos. Se agrega K2C03 (20 g) y la agitación se continúa durante 10 minutos. La suspensión se filtra y la fase orgánica se lava con agua (30 ml) . El tolueno es evaporado al vacio y queda el compuesto del titulo (en forma de base libre) como un aceite claro. Rendimiento: 7 g, 88%.

La sal oxalato se forma a partir de acetona: DSC comienzo: 128°C. 1K NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1.35-1.65 (2H, m) , 2.24 (2H, t, J=8 Hz), 2.66 (6H, s), 3.02 (2H, t, J=8 Hz), 5.18 (1H, d, J=13 Hz), 5.28 (1H, d, J=13 Hz), 7.17 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.60 (2H, dd, J=8.5 Hz J=6 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.5 Hz) . Análisis calculado para C20H22N?F?O2. 1.2 C2H204; C, 61.79: H, 5.65: N, 3.22. Encontrado C, 61.62: H, 5.86: N, 3.45.

Ejemplo 7 Oxima de 5 -formi l -1 - ( 3 -dime ti l ami n opropi l ) - 1 - ( 4 -fl u orofeni l ) -1 , 3 -dihi droi s obenz ofurano . 5-Formil-l- ( 3 -dimet i laminopropi 1 ) -1- (4-fluoro fenil )- 1 , 3-dihidroisobenzo furano (33 g, 0.1 moles) se disuelve en . EtOH (150 ml) . Se agrega hidroxilamina, HCl (14 g, 0.2 moles) en agua (150 ml) y el pH se ajusta a pH =10 usando NaOH (28% ac) . La mezcla se deja con agitación durante 14 horas. El EtOH es removido al vacio y se agrega EtOAc (200 ml ) y agua (100 ml), y se separan las fases. La evaporación de los solventes de la fase orgánica deja la oxima como un aceite. Rendimiento: 33 g. 96 % .

XH NMR (DMSO-de, 250 MHz) : 1.15-1.43 (2H, m), 2.02 (6H, s), 2.15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5.10 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.18 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.50-7.63 (3H, m) , 8.19 (1H, s), 11.34 (1H, s) . El oxalato del compuesto del titulo es cristalizado a partir de acetona. DSC: comienzo de la reacción. XH NMR (DMSO-de, 250 MHz) : 1.36-1.63 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J=8 Hz), 2.65 (6H, s), 3.00 (2H, t, J=8 Hz), 5.11 (1H, d, J=12.5. Hz), 5.21 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.16 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.45-7.63 (5H, m) , 8.15 (1H, s), 9.35-10.05 (2H, pico ancho) .

Análisis calculado para C20H23N2O2F? . 1.05 C2H204; C, 60.75: H, 5.79: N, 6,41. Encontrado C, 60.55: H, 6.06: N, 5.93.

Ejemplo 8 1 - (3 -Dimetilaminopropil ) -1 - (4-fluorofenil) -1,3-dihidroisobenzofuran-5 -carboni trilo , y su sal oxala to . Método A) : Oxima de 5- formil-1- ( 3-dimetilaminopropil ) -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidroi sobenzofurano , o su sal oxalato, (12 g) se disuelve en anhidrido de ácido acético (20 ml) y piridina (80 ml ) . La solución se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas. Los materiales volátiles son evaporados al vacio, y los restos son co-evaporados con tolueno (2x100 ml ) . El material asi obtenido se disuelve en acetona y se agrega ácido oxálico (5 g) . La solución se deja a 0°C durante 14 horas. La filtración da el compuesto del titulo como la sal oxalato de hidrógeno. Rendimiento: 9.6 g, 66%. DSC comienzo: 155°C. Método B) : Oxima de 5-formil- 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-isobenzofurano, sal oxalato (1.0 g) es suspendida en tolueno (10 ml) . Se agrega S0C12 (2 ml ) y la mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 15 minutos. La evaporación de los solventes volátiles al vacio deja un aceite. El aceite es recibido en tolueno (10 ml) y lavado con NaOH 2N (5 ml, ac.) y agua (5 ml) . La evaporación de la fase de tolueno deja el compuesto del titulo (base libre) como un aceite. Rendimiento = 0.62 g, 83%. Pureza: >98.0% (hplc, área pico) .

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Método para la preparación de citalopram, que comprende las etapas de: a) someter un compuesto de Fórmula IV
2. Fórmula IV donde R es R2 O // N / \ • un grupo Rl donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, arilo y heteroarilo, o bien Rl y R2 están unidos y juntos determinan una cadena de 4 ó 5 miembros que opcionalmente comprende un átomo de S, 0 o N, • 4 , 5-dihidro- 1 , 3 -oxazol-2 - i lo opcionalmente sustituido en la posición 4 y/o 5 con uno o más grupos alquilo inferior, arilo o heteroarilo, a hidrólisis reductora, y b) convertir el compuesto 5-formilo resultante de la Fórmula V Fórmula V en el compuesto 5-ciano correspondiente, citalopram que es aislado como la base o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Método de la reivindicación 1, en donde la conversión del compuesto 5-formilo de Fórmula V en citalopram se efectúa por conversión del grupo formilo por reacción con un reactivo R3-X-NH2, donde R3 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo y X es 0, N o S, seguido por deshidratación con un agente deshidratante.
3. R2 O \ // N / \ 3. Método de la reivindicación 1 ó 2, en donde R es un grupo Rl
4. 4. Método de la reivindicación 3, en donde Rl y R2 son alquilo inferior o bien Rl y R2 están unidos y juntos determinan una cadena de 4 ó 5 miembros que opcionalmente comprende un átomo S, 0 o N.
5. 5. Método de la reivindicación 4, en donde Rl y R2 son ambos metilo o bien Rl y R2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo morfolinilo .
6. 6. Método de la reivindicación 1 6 2, en donde R es un grupo 4 , 5-dihidro-l , 3-oxazol-2-ilo opcionalmente sustituido.
7. 7. Método de la reivindicación 6, en donde R es 4, 5-dihidro-4, 4-dimetil-l, 3-oxazol-2-ilo .
8. 8. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el intermediario de Fórmula IV se prepara por cierre del anillo del compuesto correspondiente de Fórmula VI : Fórmula VI Donde R es como se definió en la reivindicación 1.
9. 9. Método de la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula VI se obtiene a partir del derivado ftalida 5-sustituida correspondiente por dos reacciones de Grignard sucesivas, o sea con un reactivo de Grignard. De 4 -halógeno- fluorofenilo y un reactivo de Grignard de 3-halógeno-N, N-dimet i 1-propilamina , respectivamente .
10. 10. Método de las reivindicaciones 6 y 8, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula VI se prepara a partir de 4-dimetilamino-l- ( 4-f luoro fenil ) -butan- 1 -ona por reacción de Grignard con un derivado halogenuro de 2 - (hidroxime t i 1 ) - 4 - ( 1 , 3-oxazol-2-il )- fenil magnesio adecuadamente protegido .
11. 11. Método de las reivindicaciones 8-10, en donde el cierre del anillo del compuesto de la Fórmula VI se efectúa por un cierre de anillo ácido realizado por un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico o fosfórico, o un ácido orgánico, tal como ácido met i 1 sul fónico , p-toluensulfónico o trifluoroacético.
12. 12. Método de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el cierre del anillo del compuesto de Fórmula VI se efectúa por un cierre de anillo básico por la via de un éster lábil, de preferencia con esterificación y adición de la base simultáneas .
13. 13. Método de la reivindicación 12, en donde el éster lábil es el éster metano sulfonilico, p-tolueno sulfonilico, 10-alcanfor sulfonilico, tr i f luoroacet ilico o trifluoromet ansul fonilico, y la base es trietilamina, dimet i lani lina o piridina.
14. 14. Método de cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde, antes de otra reacción, el intermediario de la Fórmula VI es separado en sus enantiómeros, obteniéndose asi el enantiómero que da S-ci talopra .
15. 15. Intermediario para la preparación de citalopram que tiene la Fórmula V Fórmula V
16. 16. Intermediario para la preparación de citalopram que tiene la Fórmula IV
17. Fórmula IV donde R es como se definió en la reivindicación 1. 17. Composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram fabricado por el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
18. 18. Uso de un intermediario de la reivindicación 15, para la preparación de citalopram .
19. 19. Uso de un intermediario de la reivindicación 16, para la preparación de citalopram .