NO327719B1 - Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme Download PDF

Info

Publication number
NO327719B1
NO327719B1 NO20015017A NO20015017A NO327719B1 NO 327719 B1 NO327719 B1 NO 327719B1 NO 20015017 A NO20015017 A NO 20015017A NO 20015017 A NO20015017 A NO 20015017A NO 327719 B1 NO327719 B1 NO 327719B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
citalopram
compound
process according
ring closure
Prior art date
Application number
NO20015017A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015017D0 (no
NO20015017L (no
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8156954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327719(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20015017D0 publication Critical patent/NO20015017D0/no
Publication of NO20015017L publication Critical patent/NO20015017L/no
Publication of NO327719B1 publication Critical patent/NO327719B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemidlet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, samt mellom-produkter for fremstilling av det samme.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet noen år og har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralvirkende serotonin (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter. Den antidepressive aktiviteten til forbindelsen har blitt rapportert i flere publikasjoner, f.eks. J.Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psy-chiat., 1982, 6, 277-295 og A.Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Det har videre blitt framlagt at forbindelsen viser effekter i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, EP-A 474580.
Citalopram ble først fremlagt i DE 2.657.271 tilsvarende US 4.136.193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram ved én metode og skisserer en ytterligere metode som kan anvendes for å fremstille citalopram.
Ifølge den beskrevne prosessen reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilet med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsul-finylmetid som kondenseringsmiddel. Dette utgangsmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderivatet ved reaksjon med kobbercyanid.
Ifølge fremgangsmåten, som kun er skissert generelt, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen:
i nærvær av et dehydreringsmiddel og etterfølgende utskift-ning av 5-bromgruppen med kobbercyanid. Utgangsmaterialet med formel II oppnås fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumklorid.
En ny og overraskende metode og et mellomprodukt for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US-patent nr. 4.650.884, i henhold til dette blir et mellomprodukt med formelen utsatt for en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Mellomproduktet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluor-fenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumhalogenid.
Ytterligere prosesser er fremlagt i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-karboksy- eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid ut-settes for to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukning og omforming av det resulterende 1,3-dihydroiso-benzofuranderivatet til den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram. Internasjonal patentsøknad nr. WO 98019511 fremlegger en prosess for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukning og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranet omformes til det tilsvarende 5-cyanoderivatet som alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å oppnå citalopram.
Til slutt er fremgangsmåter for å fremstille de individu-elle enantiomerene av citalopram fremlagt i US-patent nr. 4.943.590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukningen av mellomproduktet med formel III kan utføres via labile estre med en base.
Det har nå overraskende blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en ny, fordelaktig og sikker prosedyre ved anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende trinnene :
a) å utsette en forbindelse med formel IV hvori R er • en gruppe
hvori RI og R2 er uavhengig valgt fra
lavere alkyl, aryl og heteroaryl eller RI og R2 er forbundet og sammen betegner en 4- eller 5-leddet kjede som eventuelt omfatter et S-, 0- eller N-atom, eller
• 4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-yl eventuelt substituert i 4-og/eller 5-posisjonen med en eller flere lavere alkyl, aryl eller heteroarylgrupper
for reduktiv hydrolyse, og
b) å omforme den resulterende 5-formylforbindelsen med formel V
til den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram
som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen det nye mellomproduktet med formel V.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen det nye mellomproduktet for fremstilling av citalopram som har formelen IV.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen den oven-nevnte fremgangsmåten i hvilken forbindelsen med formel IV er S-enantiomeren.
Gjennom hele spesifikasjonen og kravene refererer lavere alkyl til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl.
Betegnelsen aryl refererer til en mono- eller bicyklisk karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl og naftyl, spesielt fenyl.
Betegnelsen heteroaryl refererer til en mono- eller bicyklisk heterocyklisk aromatisk gruppe, slik som indolyl, tienyl, pyrimidyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, iso-tiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl og furanyl, spesielt pyrimidyl, indolyl og tienyl.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Reduktiv hydrolyse betyr reduksjon av gruppen R fulgt av behandling med H20 og derved dannelse av en aldehydgruppe.
Når RI og R2 er forbundet og sammen betegner en 4- eller 5-leddet kjede eventuelt omfattende et S-, 0- eller N-atom, danner RI og R2 sammen med N-atomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt har et heteroatom valgt fra 0, S og N i tillegg til N-atomet til hvilket RI og R2 er bundet. Eksempler på slike grupper er morfolinyl, piperidyl, etc.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R morfolino-karbonyl, di(lavere alkyl)aminokarbonyl eller 4,4-di(lavere alkyl)-1,3-oksazolidin-2-yl, mest foretrukket morfolinokar-bonyl, dimetylaminokarbonyl eller 4,4-dimetyl-l,3-oksazoli-din-2-yl.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen fremstilles mellomproduktet med formel IV ved ringlukning av den tilsvarende forbindelsen med formel VI:
Fortrinnsvis oppnås forbindelsen med formel VI fra det tilsvarende 5-R-substituerte ftalidderivatet ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis et Grignard-reagens av 4-halogen-fluorfenyl og et Grignard-reagens av 3-halogen-N,N-dimetyl-propylamin. Når R er en eventuelt substituert 4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-ylgruppe, kan forbindelsen med formel VI alternativt fremstilles fra 4-dimetyl-amino-1-(4-fluorfenyl)-butan-l-on ved Grignard-reaksjon med et korrekt beskyttet 2-(hydroksymetyl)-4-(4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-yl)-fenylmagnesiumhalogenidderivat.
Den reduktive hydrolysen av forbindelsen med formel IV utføres passende ved reduksjon av en forbindelse med formel IV med et passende reduksjonsmiddel slik som et aluminium eller borinneholdende middel, passende Dibal-H, superhyd-rid, LiAlH4, BH4" (Li<+>, Na<+> eller K+) , etc, fulgt av tilsetning av H20. Når R er en 4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-yl-gruppe, kan reaksjonen utføres ved alkylering med et passende alkyleringsmiddel, slik som Mel, et dialkylsulfat eller lignende, fulgt av reduksjon og hydrolyse som over. I alle tilfeller utføres reduksjonen under strengt kon-trollerte betingelser, foretrukket ved omkring 0 °C.
Omformingen av 5-formylforbindelsen med formel V til citalopram utføres ved omforming av formylgruppen til et oksim eller en lignende gruppe ved reaksjon med et reagens R3-X-NH2 hvori R3 er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller heteroaryl og X er 0, N eller S, fulgt av dehydrering med et vanlig dehydreringsmiddel, for eksempel tionylklorid, eddiksyreanhydrid/pyridin, pyridin/HCl eller fosfor penta-klorid. Foretrukne reagenser R3-X-NH2 er hydroksylamin og forbindelser hvori R3 er alkyl eller aryl og X er N eller 0.
Ringlukning av forbindelsen med formel VI kan utføres med en syre eller via en labil ester med en base. Sur ringlukning utføres med en uorganisk syre, slik som svovel- eller fosforsyre, eller en organisk syre, slik som metylsulfon-, p-toluensulfon- eller trifluoreddiksyre. Den basiske ringlukningen utføres via en labil ester, slik som metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamforsulfonyl-, trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylesteren med tilsetning av en base, slik som trietylamin, dimetylanilin, pyridin, etc. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis med kjøling, spesielt omkring 0 °C og utføres fortrinnsvis ved en "one-pot"-fremgangsmåte, dvs. med forestring og samtidig tilsetning av basen. Før ytterligere reaksjon kan mellomproduktet med formel VI separeres til sine enantiomerer, for derved å oppnå enantiomeren som gir S-citalopram.
Grignard-reagenser av 4-halogen-fluorfenyl som kan anvendes i fremstillingen av en forbindelse med formel VI er magnesiumhalogenidene, slik som kloridet, bromidet eller jodidet. Fortrinnsvis anvendes magnesiumbromidet. Grignard-reagenser av 3-halogen-N,N-dimetylpropylamin som kan anvendes er magnesiumhalogenidene, slik som kloridet, bromidet eller jodidet, foretrukket magnesiumkloridet. Fortrinnsvis utføres de to reaksjonene suksessivt uten isolering av mellomproduktet.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler, etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan lett be-stemmer av en fagmann.
De 5-R-substituerte ftalidutgangsmaterialene anvendt i Grignard-reaksjonene kan fremstilles fra 5-klorkarbonylftalid ved reaksjon med de passende aminforbindelser.
5-klorkarbonylftalid kan igjen fremstilles fra 5-karboksyftalid ved reaksjon med tionylklorid. 5-karboksyftalid er kommersielt tilgjengelig og kan fremstilles ved velkjente prosedyrer (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sei. Bretagne 26, 1959, 35) .
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter, kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyl-lineddiksyre, såvel som 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Typiske slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfam-, fosfor- og salpetersy-rer .
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede syremengden i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering eller kjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, hvor saltet separerer spontant.
Farmasøytiske sammensetninger inneholdende citalopram fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.
De farmasøytiske formuleringene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget. For eksempel, kan tabletter fremstilles ved blanding av den aktive ingrediensen med vanlige adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Enhver annen adjuvans eller additiv, fargestof-fer, aromastoffer, konserveringsmidler, etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.
Injeksjonsløsninger kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av løsnings-midlet, fortrinnsvis sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volumet, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.
Eksempler
Oppfinnelsen illustreres videre ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
5- ( 4- morfolylkarbonyl) ftalid
En løsning av 5-klorkarbonylftalid (39 g, 0,2 mol) i THF (400 ml) settes til en løsning av morfolin (22 g, 0,25 mol) og trietylamin (26 g, 0,25 mol) i THF (200 ml) ved 0 °C. Blandingen røres i 1 time og tillates å varme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tømmes deretter i isvann (500 ml). THF dampes av in vacuo og løsningens pH justeres til pH=2. Løsningen kjøles til 5 °C og de utfelte krystallene filtreres fra og vaskes med vann (100 ml).
Utbytte 38,0 g, 78 %. DSC inntreden: 83 °C og 107 °C. Renhet 99,6 % (hplc, toppareal) . <1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) : 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,5 Hz).13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0, 121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2, 147,7, 168,0, 170,1.
Analytisk beregnet for C13H13O4N1; C, 63,15: H, 5,30: N, 5,66. Funnet: C, 62,94: H, 5,52: N, 5,53.
Eksempel 2
5- ( N, N- dimetylkarbamyl) f talid
En løsning av 5-klorkarbonylftalid (32 g, 0,16 mol) i THF (300 ml) settes til dimetylamin (40 % vol/vol i vann, 300 ml) og is (100 g). Blandingen røres i 1 time og THF dampes av in vacuo og utfelte krystaller filtreres fra ved 5 °C og vaskes med vann (100 ml).
Utbytte 30,0 g, 90 %. DSC inntreden 154 °C. <X>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz).
<13>C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 34, 7, 40, 0, 70, 0, 121, 4, 125, 1, 125,5, 127,6, 142,1, 147,6, 169,0, 170,1.
Analytisk beregnet for CnHn03Ni; C, 64,38: H, 5,40: N, 6,83. Funnet: C, 64,17: H, 5,44: N, 6,61.
Eksempel 3
5- ( l- hydroksy- 2- metylprop- 2- yl) karbamylftalid
Fremgangsmåte A): En løsning av 5-klorkarbonylftalid (39 g, 0,2 mol) i THF (400 ml) settes til en løsning av 2-amino-2-metylpropan-l-ol (22,3 g, 0,25 mol) og trietylamin (26 g, 0,25 mol) i THF (200 ml) ved 0 °C. Blandingen røres i 1 time og tillates å varme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tømmes deretter i isvann (500 ml). THF dampes av in vacuo og løsningens pH justeres til pH=2. Løsningen avkjøles til 5 °C og står over natten. De utfelte krystallene filtreres fra og vaskes med kaldt vann (100 ml).
Utbytte 34,0 g, 68 %. DSC inntreden 165 °C. Renhet 99,7 %
(hplc, toppareal). <1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,03 (1H, s). <13>C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.
Analytisk beregnet for C13H15O4N1; C, 62, 64 : H, 6,07: N, 5,62. Funnet: C, 62,37: H, 6,13: N, 5,53.
Fremgangsmåte B): 5-etoksykarbonylftalid (82 g, 0,4 mol) settes til en løsning av 2-amino-2-metylpropan-l-ol (44,6 g, 0,5 mol) i toluen (100 ml). Blandingen varmes til reflukstemperatur i 24 timer. Etter avkjøling filtreres tittelforbindelsen fra og omkrystalliseres fra varm toluen.
Utbytte 85,0 g, 85 %. Renhet: 95,0 % (hplc toppareal).
Eksempel 4
5- ( 4- morfolylkarbonyl)- 1-( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl) - 1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (31 g, 0,17 mol) og magnesiumspon (6 g, 0,24 mol) i tørr THF (100 ml)settes dråpevis til en suspensjon av 5-(4-morfolylkarbonyl)ftalid (36 g, 0,15 mol) i tørr THF (150 ml) . Temperaturen holdes under 5 °C. Etter at tilsetningen er fullstendig røres reaksjonsblandingen i 1,5 timer ved romtemperatur.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylamino-propylklorid (22,3 g, 0,17 mol) og magnesiumspon (6 g, 0,24 mol) i tørr THF (150 ml) settes til reaksjonsblandingen. Temperaturen holdes under 10 °C under tilsetningen. Reaksjonen står med røring ved romtemperatur over natten.
Reaksjonsblandingen tømmes i isvann (300 ml) og en mettet løsning av ammoniumklorid (100 ml). THF dampes av in vacuo. Diklormetan (300 ml) tilsettes og den organiske fasen separeres og vaskes med vann (2x100 ml) og saltløsning (50 ml). Den organiske fasen ekstraheres med 2 M HC1 (2x100 ml). Til den vandige fasen tilsettes 4 M NaOH (100 ml) for å gi en slutt-pH på 9 eller høyere. Vannfasen ekstraheres med DCM (400 ml) og den organiske fasen vaskes med vann (100 ml), saltløsning (50 ml) og tørkes med MgS04 (20 g) . Trietylamin (20 g, 0,2 mol) settes til den organiske fasen og løsningen kjøles til 5 °C. Metansulfonylklorid (12 g, 0,11 mol) i DCM (100 ml) tilsettes dråpevis og etter tilsetning står reaksjonsblandingen i en time med røring. Reaksjonsblandingen vaskes med 0,1 M NaOH (2x100 ml) og den organiske fasen tørkes (MgS04, 10 g) og løsningsmidlet dampes inn in vacuo. Det slik oppnådde materialet løses i aceton (100 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (13,5 g, 0,15 mol) løses i aceton (100 ml). Blandingen står ved romtemperatur over natten og det utfelte oksalatet filtreres fra.
Utbytte 19 g, 26 %. DSC inntreden 166 °C. <X>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, J=12,5), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=l,2 Hz), 7,52-7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz, J=l,2 Hz) .
Analytisk beregnet for C24H29NiFi03 .1, 1C2H204; C, 61,52: H, 6,15: N, 5,48. Funnet: C, 61,53: H, 6,22: N, 5,40.
Eksempel 5
5- ( N, N- dimetylkarbamyl)- 1-( 3- dimetylaminopropyl)- 1- ( 4-fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat.
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (16,5 g, 0,09 mol) og magnesiumspon (3 g, 0,12 mol) i tørr THF (50 ml) settes dråpevis til en suspensjon av 5-N,N-dimetylkarbamylftalid (16,5 g, 0,08 mol) i tørr THF (50 ml) . Temperaturen holdes under 5 °C. Etter at tilsetningen er fullstendig røres reaksjonsblandingen i 1,5 timer ved romtemperatur.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylaminopro-pylklorid (12 g, 0,09 mol) og magnesiumspon (3 g, 0,12 mol) i tørr THF (50 ml) settes til reaksjonsblandingen. Temperaturen holdes under 10 °C under tilsetningen. Reaksjonen er 2 timer ved romtemperatur med røring.
Reaksjonsblandingen tømmes i isvann (100 ml) og en mettet oppløsning av ammoniumklorid (50 ml). THF dampes av in vacuo. Diklormetan (100 ml) tilsettes og den organiske fasen separeres og vaskes med vann (2x50 ml) og saltløsning (50 ml). Den organiske fasen ekstraheres med 2 M HC1 (2x100 ml). Til den vandige fasen tilsettes 4 M NaOH (100 ml) for å gi en slutt-pH på 9 eller høyere. Vannfasen ekstraheres med diklormetan (200 ml) og den organiske fasen vaskes med vann (50 ml), saltløsning (50 ml) og tørkes med MgS04 (20
g). Diklormetan dampes av in vacuo. Til det slik oppnådde materialet tilsettes DCM (250 ml) og trietylamin (20 g, 0,2
mol). Løsningen kjøles til 5 °C. Metansulfonylklorid (18 g, 0,16 mol) tilsettes dråpevis og etter tilsetning står
reaksjonsblandingen i en time med røring. Reaksjonsblandingen vaskes med 0,1 M NaOH (2x100 ml) og den organiske fasen tørkes (MgS04, 10 g) og løsningsmidlet dampes av in vacuo. Utbytte: 16,5 g, 69 %, <X>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,58 (2H, m) , 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5 Hz), 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz, J=6 Hz, J=7,5Hz).
Oksalatsaltet felles ut fra aceton.
Eksempel 6
5- formyl- l- ( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3-dihydroisobenzofuran
Amidet ifølge eksempel 4 (0,025 mol) løses i toluen (100 ml) . Løsningen kjøles til 0 °C. Dibal-H (30 ml, 1 M løsning i toluen, 0,03 mol) tilsettes dråpevis mens temperaturen holdes ved 0 °C. Kjøling fjernes og oppløsningen røres i ytterligere 2 timer. Isvann (5 g) tilsettes forsiktig og står med røring i 30 min. K2C03 (20 g) tilsettes og røring fortsetter i 10 min. Suspensjonen filtreres og den organiske fasen vaskes med vann (30 ml). Toluen dampes av in vacuo og tittelforbindelsen (fri baseform) blir tilbake som en klar olje. Utbytte 7 g, 88 %.
Oksalatsaltet dannes fra aceton: DSC inntreden: 128 °C. <1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz, J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
Analytisk beregnet for C20H22N1F1O2.1, 2 C2H204; C,61,79: H: 5,65: N, 3,22. Funnet C, 61,62: H, 5,86: N, 3,45.
Eksempel 7
5- formyl- l - ( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3-dihydroisobenzofuran- oksim
5-formyl-l-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (33 g, 0,1 mol) oppløses i EtOH (150 ml). Hydroksylamin, HC1 (14 g, 0,2 mol) i vann (150 ml) tilsettes og pH justeres til pH=10 ved anvendelse av NaOH (28 % aq.). Blandingen står med røring i 14 timer. EtOH fjernes in vacuo og EtOAc (200 ml) og vann (100 ml) tilsettes og fasene separeres. Inndampning av løsnings-midlene fra den organiske fasen etterlater oksimet som en olje. Utbytte: 33 g. 96 %.
<1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m) , 2,02 (6H, s) , 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m) , 7, 50-7, 63 (3H, m), 8,19 (1H, s), 11,34 (1H, s).
Oksalatet av tittelforbindelsen krystalliseres fra aceton. DSC: Reaksjonsinntreden. <X>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,36-1,63 (2H, m) , 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s), 9,35-10,05 (2H, bred topp).
Analytisk beregnet for C20H23N2O2FI. 1, 05 C2H204; C, 60, 75: H: 5,79: N, 6,41. Funnet C, 60,55: H, 6,06: N, 5,93.
Eksempel 8 1 -( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroiso-benzofuran- 5- karbonitril, og oksalatsaltet derav.
Fremgangsmåte A): 5-formyl-l-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-oksim, eller oksalatsalt, (12 g) løses i eddiksyreanhydrid (20 ml) og pyridin (80 ml). Løsningen varmes til reflukstemperatur i 2 timer. De flyktige materialene dampes av in vacuo og restene dampes inn samtidig med toluen (2x100 ml). Det slik oppnådde materialet løses i aceton og oksalsyre (5 g) tilsettes. Løsningen står ved 0 °C i 14 timer. Filtrering gir tittelforbindelsen som hydrogenoksalatsaltet. Utbytte: 9,6 g. 66 % DSC inntreden: 155 °C.
Fremgangsmåte B): 5-formyl-l-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-oksim, oksalatsalt (1,0 g) suspenderes i toluen (10 ml). S0C12 (2 ml) tilsettes og blandingen varmes ved reflukstemperatur i 15 min. Inndampning av de flyktige løsningsmidlene in vacuo etterlater en olje. Oljen tas opp i toluen (10 ml) og vaskes med 2 N NaOH (5 ml, aq.) og vann (5 ml). Inndampning av toluenfasen etterlater tittelforbindelsen (fri base) som en olje. Utbytte = 0,62 g. 83 %, renhet:>98,0 % (hplc, toppareal).

Claims (18)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende trinnene: a) å utsette en forbindelse med formel IV hvori R er • en gruppe hvori RI og R2 er uavhengig valgt fra lavere alkyl, aryl og heteroaryl eller RI og R2 er forbundet og sammen betegner en 4- eller 5-leddet kjede som eventuelt omfatter et S-, 0- eller N-atom, eller • 4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-yl eventuelt substituert i 4-og/eller 5-posisjonen med en eller flere lavere alkyl, aryl eller heteroarylgrupper for reduktiv hydrolyse, og b) å omforme den resulterende 5-formylforbindelsen med formel V til den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, citalopram som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori omformingen av 5-formylforbindelsen med formel V til citalopram utføres ved omforming av formylgruppen ved reaksjon med et reagens R3-X-NH2 hvori R3 er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller heteroaryl og X er 0, N eller S etterfulgt av dehydrering med et dehydreringsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 hvori R er en gruppe
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3 hvori RI og R2 er lavere alkyl eller RI og R2 er forbundet og sammen betegner en 4-eller 5-leddet kjede eventuelt omfattende et S-, 0- eller N-atom.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvori RI og R2 begge er metyl eller RI og R2 sammen med N-atomet til hvilket de er bundet danner en morfolinylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 hvori R er en eventuelt substituert 4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-ylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 hvori R er 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-oksazol-2-yl.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-7 karakterisert ved at mellomproduktet med formel IV fremstilles ved ringlukning av den tilsvarende forbindelse med formel VI: hvori R er som definert i krav 1.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 karakterisert ved at forbindelsen med formel VI oppnås fra det tilsvarende 5-substituerte ftalidderivatet ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis et Grignard-reagens av 4-halogen-fluorfenyl og et Grignard-reagens av 3-halogen-N,N-dimetyl-propylamin.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6 og 8 karakterisert ved at forbindelsen med formel VI fremstilles fra 4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-butan-l-on ved Grignard-reaksjon med et korrekt beskyttet 2-(hydroksymetyl)-4-(1,3-oksazol-2-yl)-fenylmagnesium-halogenidderivat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 8-10 hvori ringlukningen av forbindelsen med formel VI utføres ved sur ringlukning utført med en uorganisk syre, slik som svovel- eller fosforsyre, eller en organisk syre, slik som metylsulfon-, p-toluensulfon- eller trifluoreddiksyre.
12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 8-10 hvori ringlukningen av forbindelsen med formel VI utføres ved en basisk ringlukning via en labil ester fortrinnsvis med samtidig forestring og tilsetning av base.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12 hvori den labile esteren er metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamforsulfonyl-, trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylesteren og basen er trietylamin, dimetylanilin eller pyridin.
14. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 11-13 hvori, før ytterligere reaksjon, mellomproduktet med formel VI separeres til sine enantiomerer, for derved å oppnå enantiomeren som gir S-citalopram.
15. Mellomprodukt for fremstilling av citalopram som har formel V
16. Mellomprodukt for fremstilling av citalopram som har formel IV hvori R er som definert i krav 1.
17. Anvendelse av et mellomprodukt ifølge krav 15 for fremstillingen av citalopram.
18. Anvendelse av et mellomprodukt ifølge krav 16 for fremstillingen av citalopram.
NO20015017A 1999-04-14 2001-10-15 Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme NO327719B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1999/000210 WO1999030548A2 (en) 1999-04-14 1999-04-14 Method for the preparation of citalopram

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015017D0 NO20015017D0 (no) 2001-10-15
NO20015017L NO20015017L (no) 2001-10-15
NO327719B1 true NO327719B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=8156954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015017A NO327719B1 (no) 1999-04-14 2001-10-15 Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6849749B2 (no)
EP (1) EP1173431B2 (no)
JP (1) JP3798940B2 (no)
KR (1) KR100604156B1 (no)
CN (1) CN1142926C (no)
AR (1) AR018204A1 (no)
AT (1) ATE237604T1 (no)
AU (1) AU759716B2 (no)
BR (1) BR9917346A (no)
CA (1) CA2291129C (no)
CZ (1) CZ296537B6 (no)
DE (1) DE69907037T3 (no)
DK (1) DK1173431T4 (no)
EA (1) EA004033B1 (no)
ES (1) ES2195554T5 (no)
HK (1) HK1048122B (no)
HU (1) HU227473B1 (no)
IL (1) IL145615A0 (no)
IS (1) IS2697B (no)
IT (1) ITMI991580A1 (no)
MX (1) MXPA01010134A (no)
NO (1) NO327719B1 (no)
NZ (1) NZ514671A (no)
PL (1) PL198024B1 (no)
PT (1) PT1173431E (no)
SI (1) SI1173431T2 (no)
SK (1) SK285604B6 (no)
TR (1) TR200102957T2 (no)
WO (1) WO1999030548A2 (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1123284B1 (en) 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ES2195644T3 (es) 1998-12-23 2003-12-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
CH692421A5 (de) 1999-10-25 2002-06-14 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
NZ519739A (en) 1999-12-28 2004-03-26 H Method for the preparation of citalopram
IL150367A0 (en) 1999-12-30 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA005134B1 (ru) 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
HUP0300274A2 (hu) 2000-03-13 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás citalopram előállítására
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
CN1418205A (zh) 2000-03-14 2003-05-14 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
HUP0300134A2 (en) * 2000-03-16 2003-05-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
PT1181713E (pt) 2000-12-22 2005-02-28 Lundbeck & Co As H Metodo para preparacao de citalopram puro
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
EP1355897A1 (en) 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
DK1522539T3 (da) 2001-07-31 2007-05-07 Lundbeck & Co As H Krystallinsk komposition indeholdende excitalopram
DK1281707T3 (da) * 2001-08-02 2005-05-02 Infosint Sa Fremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede isobenzenfuraner
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
US7148364B2 (en) 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
CN111533662B (zh) * 2020-04-07 2022-08-23 福建海西新药创制有限公司 一种西酞普兰中间体的合成方法
CN114763343A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (no) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
PT1015416E (pt) * 1997-07-08 2002-03-28 Lundbeck & Co As H Metodo para a producao de citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EP1123284B1 (en) 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ES2195644T3 (es) 1998-12-23 2003-12-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
US6331628B1 (en) 1999-03-29 2001-12-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of benzonitrile compounds
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
CH692421A5 (de) 1999-10-25 2002-06-14 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
WO2001032556A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Exxon Research And Engineering Company Process for catalytic partial oxidation using particulate catalysts
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
NZ519739A (en) 1999-12-28 2004-03-26 H Method for the preparation of citalopram
IL150367A0 (en) 1999-12-30 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA005134B1 (ru) 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
HUP0300274A2 (hu) 2000-03-13 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás citalopram előállítására
CN1418205A (zh) 2000-03-14 2003-05-14 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
HUP0300134A2 (en) 2000-03-16 2003-05-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BR0106976A (pt) 2000-07-06 2002-07-23 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
PT1181713E (pt) 2000-12-22 2005-02-28 Lundbeck & Co As H Metodo para preparacao de citalopram puro
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
DK1522539T3 (da) 2001-07-31 2007-05-07 Lundbeck & Co As H Krystallinsk komposition indeholdende excitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
TR200102957T2 (tr) 2004-12-21
DE69907037D1 (de) 2003-05-22
ES2195554T5 (es) 2010-02-02
DE69907037T2 (de) 2004-01-29
DE69907037T3 (de) 2010-02-18
EP1173431B2 (en) 2009-08-26
US20050124817A1 (en) 2005-06-09
NZ514671A (en) 2003-10-31
AU3137899A (en) 1999-07-05
CA2291129C (en) 2002-10-22
WO1999030548A2 (en) 1999-06-24
CZ296537B6 (cs) 2006-04-12
DK1173431T4 (da) 2010-01-04
IS2697B (is) 2010-11-15
NO20015017D0 (no) 2001-10-15
PL198024B1 (pl) 2008-05-30
HK1048122A1 (en) 2003-03-21
JP2002509864A (ja) 2002-04-02
EA200101081A1 (ru) 2002-04-25
IS6091A (is) 2001-09-28
KR100604156B1 (ko) 2006-07-25
US7030252B2 (en) 2006-04-18
US6849749B2 (en) 2005-02-01
CN1142926C (zh) 2004-03-24
AR018204A1 (es) 2001-10-31
HU227473B1 (en) 2011-07-28
PL350803A1 (en) 2003-02-10
IL145615A0 (en) 2002-06-30
HUP0200678A3 (en) 2002-09-30
ITMI991580A0 (it) 1999-07-15
CZ20013693A3 (cs) 2002-02-13
NO20015017L (no) 2001-10-15
DK1173431T3 (da) 2003-08-04
EP1173431B1 (en) 2003-04-16
SI1173431T1 (en) 2003-08-31
ATE237604T1 (de) 2003-05-15
CN1359382A (zh) 2002-07-17
AU759716B2 (en) 2003-04-17
JP3798940B2 (ja) 2006-07-19
ITMI991580A1 (it) 2001-01-15
SK285604B6 (sk) 2007-04-05
BR9917346A (pt) 2002-02-26
US20020040153A1 (en) 2002-04-04
HUP0200678A2 (hu) 2002-07-29
CA2291129A1 (en) 1999-06-24
WO1999030548A3 (en) 2000-02-10
ES2195554T3 (es) 2003-12-01
KR20010112421A (ko) 2001-12-20
SI1173431T2 (sl) 2009-12-31
WO1999030548B1 (en) 2000-03-16
PT1173431E (pt) 2003-09-30
HK1048122B (zh) 2005-01-14
SK14402001A3 (sk) 2002-04-04
EA004033B1 (ru) 2003-12-25
MXPA01010134A (es) 2002-04-15
EP1173431A2 (en) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327719B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme
EP1228056B1 (en) Method for the preparation of citalopram
NO322146B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling
NO328542B1 (no) Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram
NO312031B1 (no) Krystallin base av citalopram
NO326570B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
CZ20012246A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
MXPA01006361A (en) Method for the preparation of citalopram

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

MM1K Lapsed by not paying the annual fees