NO326570B1

NO326570B1 - Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram

Info

Publication number: NO326570B1
Application number: NO20013943A
Authority: NO
Inventors: Hans Petersen; Robert Dancer; Haleh Ahmadian
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2009-01-12
Also published as: ES2170735B2; FI20011621A0; NL1018776C1; IES20010760A2; MXPA03001329A; MEP2208A; EP1309581A1; EA005811B1; CA2354877A1; AR066694A2; FI20011621A; YU11503A; SK3202003A3; EA200300279A1; NO326772B1; IS2121B; CL2008002673A1; CZ295863B6; KR20030022378A; UA72340C2

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemidlet citalopram, 1-[3-dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, fremgangsmåter for fremstilling av mellomproduktene anvendt i fremstillingen av citalopram, og fremgangsmåter for omdannelse av nevnte mellomprodukter til citalopram.

Oppfinnelsens bakgrunn

Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet noen år og har den følgende struktur:

Det er en selektiv, sentralvirkende serotonin (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter. Den antidepressive aktiviteten til forbindelsen har blitt rapportert i mange publikasjoner, f.eks. J. Hyttel Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psy-chiat. 1982, 6, 277-295 og A. Gravern Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Det har videre blitt fremlagt at forbindelsen viser virkninger i behandlingen av demens og cere-brovaskulære forstyrrelser, EP-A 474 580.

Citalopram ble først fremlagt i DE 2.657.014, tilsvarende US 4.136.193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram ved én metode og skisserer en ytterligere metode som kan anvendes for å fremstille citalopram.

I henhold til den beskrevne fremgangsmåten blir det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbo-nitril reagert med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondenseringsmidlet. Utgangsmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-brom-derivatet ved reaksjon med kobbercyanid.

I henhold til fremgangsmåten, som kun er skissert i gene-relle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen :

i nærvær av et dehydreringsmiddel og etterfølgende utskift-ning av 5-bromgruppen med kobbercyanid. Utgangsmaterialet med formel II oppnås fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. henholdsvis med 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumklorid.

En ny og overraskende metode og et mellomprodukt for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US-patent nr. 4.650.884, i henhold til dette underkastes et mellomprodukt med formelen en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovel-syre for å oppnå citalopram. Mellomproduktet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenyl-magnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropylmagnesium-halogenid.

Ytterligere prosesser er fremlagt i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 omhandler fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-alkoksykarbonyl- eller 5-(sek.aminokarbonyl) ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukning og omdannelse av det resulterende 1,3-dihydro-isobenzofuranderivatet til den tilsvarende 5-cyanoforbin-delsen, dvs. citalopram. Internasjonal patentsøknad nr. WO 98019511 fremlegger en prosess for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukning og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran omdannes til det tilsvarende 5-cyano-derivatet, som alkyleres med et (3-dimetylamino)propyl-halogenid for å oppnå citalopram.

Til slutt er fremgangsmåter for å fremstille de individu-elle enantiomerer av citalopram fremlagt i US-patent nr. 4.943.590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukningen av mellomproduktet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.

Det har nå overraskende blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en ny fordelaktig og sikker prosedyre ved anvendelse av passende utgangsmaterialer.

Oppsummering av oppfinnelsen

Følgelig omhandler foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram med formel I

omfattende:

å reagere 5-karboksyftalid suksessivt med et Grignard-reagens av 4-halo-fluorfenyl og et Grignard-reagens av 3-halo-N,A/-dimetyl-propylamin og deretter utføre ringlukning av den resulterende forbindelse med formel XI til en forbindelse med Formel IV

fulgt av omdannelse av forbindelsen med formel IV til citalopram.

Spesielt vedrører oppfinnelsen en slik fremgangsmåte omfattende: i) reaksjon av forbindelsen med formel IV med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid med formel H2N-SO2-R hvori R er:

a) en eventuelt substituert NH2, eller Ci-6-alkyloksy,

b) aryloksy eller heteroaryloksy eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci_4-alkylamino eller di-Ci-4-al-kylamino, eller c) aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino;

eller

ii) omdannelse av forbindelsen med formel IV til det tilsvarende amid med formel V

i hvilket R<1> og R2 uavhengig er hydrogen, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende aryl og heteroaryl, hydroksy, Ci_6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, aryl-Ci-6-alkoksy, eller trisubstituert silyl hvori substituentene er uavhengig Ci_6-alkyl, aryl, heteroaryl eller aryl-Ci-6-alkyl og deretter reagere amidet med formel V med et dehydreringsmiddel og derved oppnå citalopram som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Omdannelsen av 5-karboksyderivatet med formel IV til amidet med formel V kan utføres via et aktivert syrederivat med formel VI:

hvori R<3> er halogen, Ci-6 alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, alkylkarbonat, alkylkarbonat, arylkarbonat, alkylkarbamat, arylkarbamat,

alkyltiokarbonat, aryltiokarbonat, alkyltiokarbamat, aryl-tiokarbamat, alkylacyloksy, arylacyloksy, heteroarylacyl-oksy substituert eller usubstituert aryl eller substituert eller usubstituert heteroaryl.

I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av mellomproduktet med formel IV omfattende reaksjon av 5-karboksyftalid suksessivt med et Grignard-reagens av 4-halo-fluorfenyl og et Grignard-reagens av 3-halo-N,A/-dimetyl-propylamin og deretter utføre ringlukning av den resulterende forbindelse med formel XI

til en forbindelse med formel IV

Grignard-reagenset av 4-halogen-fluorfenyl er et magnesiumhalid, slik som kloridet, bromidet eller jodidet. Fortrinnsvis anvendes magnesiumbromidet. Grignard-reagenset av 3-halogen-N,N-dimetylpropylamin er et magnesiumhalid, slik som kloridet, bromidet eller jodidet, fortrinnsvis magnesiumkloridet. Fortrinnsvis utføres de to reaksjonene suksessivt uten isolering av mellomproduktet som resulterer fra den første Grignard-reaksjonen.

Ringlukningen av forbindelsen med formel XI utføres med en syre eller via en labil ester med eller uten en base. Sur ringlukning utføres med en uorganisk syre, slik som en svovel- eller fosforsyre, eller en organisk syre, slik som metylsulfon-, p-toluensulfon- eller trifluoreddiksyre. Den basiske ringlukningen utføres via en labil ester, slik som metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamforsulfonyl-, trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylesteren med tilsetning av en base, slik som trietylamin, dimetylanilin, pyridin, etc. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis med avkjøling, spesielt omkring 0 °C og utføres fortrinnsvis ved en "one-pot"-fremgangsmåte, dvs. med forestering og samtidig tilsetning av basen.

5-karboksyftalidet anvendt som et utgangsmateriale kan oppnås ved fremgangsmåtene beskrevet i US-patent nr. 3.607.884 eller tysk patent Nr. 2630927, dvs. ved å reagere en konsentrert løsning av tereftalsyre med formaldehyd i flytende SO3 eller ved elektrokjemisk hydrogenering av tri-mellittsyre.

I enda et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av citalopram

omfattende å reagere en forbindelse med formel IV

med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid med formelen H2N-S02-R hvori R er

a) en eventuelt substituert NH2, eller Ci-6-alkyloksy,

b) aryloksy eller heteroaryloksy eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino, eller c) aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino.

Gjennom hele beskrivelsen og kravene viser betegnelsen "dehydreringsmiddel" til ethvert passende dehydreringsmiddel og en fagmann kan lett bestemme det optimale midlet. Eksempler på passende dehydreringsmidler er SOCI2, POCI3, PCI5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, oksalyl-klorid, karbonyldiimidazol og Vilsmeier-reagenser. Fortrinnsvis anvendes et klorinneholdende middel, mest foretrukket SOCI2 eller POCI3. Vilsmeier-reagenser er reagenser dannet ved blanding av N,N-dimetylformamid (DMF) og dehydreringsmidler, eksempler på dette er DMF/SOCI2 og

DMF/POCI3.

Gjennom hele beskrivelsen og kravene viser Ci-6-alkyl til forgrenede eller uforgrenede alkylgrupper som har fra ett til og med seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl. På lignende måte viser Ci-4-alkyl til en slik gruppe som har fra ett til og med fire karbonatomer, og Ci-6-alkoksy, Ci-4-alkoksy og C1-4-alkylamin betegner slike grupper hvori alkylgruppen er som definert.

Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

I fremgangsmåte i) ifølge oppfinnelsen, er en mulig men ikke-begrensende mekanisme for reaksjonen at 5-karboksyfor-bindelsen med formel IV reagerer med dehydreringsmidlet for å danne et tilsvarende aktivert derivat, som deretter reagerer med sulfonamidet H2N-SO2-R, og derved danner citalopram. I løpet av den sistnevnte reaksjon kan en katalytisk mengde av en syre være nødvendig.

Sulfonamidet, H2N-SO2-R, anvendt i fremgangsmåten er fortrinnsvis sulfamid, NH2-SO2-NH2.

Den eventuelt substituerte NH2 anvendt i fremgangsmåten er fortrinnsvis tert-butylamin.

Reaksjonene med dehydreringsmidler i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres bar eller i et passende løsnings-middel, slik som sulfolan eller acetonitril. Når et løsningsmiddel anvendes i dehydreringsreaksjonen ifølge ii), kan en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid være nødvendig.

I en utførelse av oppfinnelsen utføres fremstillingen av forbindelsen med formel IV og omdannelsen av forbindelsen med formel IV til citalopram uten isolering av forbindelsen med formel IV, en såkalt "one-pot"-syntese.

I en annen utførelse av oppfinnelsen isoleres forbindelsen med formel IV i det minste delvis før omforming til citalopram.

Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, sali-syl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddiksyre, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Typiske slike uorganiske salter er de med salt-, hydrogenbrom-, svovel-, sulfam-, fosfor- og salpetersyre.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede syremengden i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrasjon og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmiddel, slik som dietyleter, etylacetat eller diklormetan, hvor saltet separerer spontant.

Farmasøytiske sammensetninger inneholdende den fremstilte forbindelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller paren-teralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.

Farmasøytiske formuleringer inneholdende den fremstilte forbindelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved blanding av den aktive ingrediensen med vanlige adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimere blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier, og lignende. Ethvert annet adjuvans eller additiv, fargestoffer, aromastoffer, konserveringsmidler, etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.

Injeksjonsløsninger kan fremstilles ved å løse opp den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av løs-ningsmidlet, fortrinnsvis sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volum, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.

Eksempler

Oppfinnelsen blir videre illustrert ved de følgende eksempler, som ikke skal betraktes som begrensende for oppfinnelsens omfang.

Eksempel 1

5-karboksycitalopram

Til en omrørt suspensjon/løsning av 5-karboksyftalid (1,0 g, 5,7 mmol) i tørr THF (20 ml) under en nitrogenatmosfære ble N,N,N'N'-tetrametyletylendiamin (2,2 ml, 1,7 g, 14 mmol) tilsatt. En løsning av p- fluorfenylmagnesiumbromid (omkring 0,5 M) og magnesiumbromid (omkring 0,125 M) i THF (omkring 60 ml) ble tilsatt dråpevis inntil intet 5-karboksyftalid var tilbake. En løsning av 3-( N,N-dimetyl-amino)propylmagnesiumklorid i THF/heptan (omkring 2 M, omkring 15 ml) ble deretter tilsatt dråpevis inntil ikke noe av det tidligere mellomproduktet var tilbake. Løsningen ble deretter dampet inn for å gi et sprøtt faststoff. Dette faststoffet ble behandlet med mettet vandig ammoniumkloridløsning (2 ml) og vann (20 ml), og pH ble justert til pH 6 med vandig saltsyreløsning (10 M). Løsningen ble vasket med eter. HPLC-analyse av den vandige fasen indikerte at diolen var tilstede i tilstrekkelig renhet til å fortsette (>90%, HPLC-toppareal - UV 220 nm). pH ble justert til pH < -1 med vandig saltsyreløsning (10 M) og løsningen ble omrørt i 2 h. HPLC-analyse indikerte at 5-karboksycitalopram var tilstede i tilstrekkelig renhet for videre anvendelse. (>80% renhet, HPLC-toppareal - UV 220 nm) .

Eksempel 2

5-cyano-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-di-hydro-isobenzofuran. (Citalopram, fri base)

5-karboksy-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5 g, 0,015 mol) og sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) ble løst i sulfolan (15 ml). Tionylklorid (2,25 g, 0,019 mol) ble tilsatt ved romtemperatur og temperaturen til reaksjonsblandingen ble hevet til 130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til 75°C og vann (25 ml) ble tilsatt. Temperaturen ble holdt ved 75°C i 15 min, og deretter ble reaksjonsblandingen kjølt til romtemperatur. pH ble justert til 9 med ammoniumhydroksid og deretter ble n-heptan (75 ml) tilsatt. Temperaturen ble hevet til 70°C og det varme n-heptansjiktet ble isolert, fra hvilket tittelforbindelsen krystalliserte ved avkjøling. Utbytte 3,77 g. Renhet (HPLC-toppareal)> 97%.

Eksempel 3

5-cyano-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-oksalat. (Citalopram, oksalat)

Til en omrørt løsning/suspensjon av 5-karboksyftalid (57 mmol) og N, N, N', W-tetrametyletylendiamin (144 mmol) i THF (200 ml) ble en oppløsning av p- fluorfenylmagnesiumbromid (omkring 0,5 M) og magnesiumbromid (omkring 0,125 M) i THF dråpevis tilsatt til ikke noe mer utgangsftalid var tilbake. En løsning av 3-(N,N-dimetylamino)propylmagnesiumklorid (omkring 2 M i THF/heptan) ble tilsatt dråpevis inntil ikke noe mer av det tidligere mellomproduktet var tilbake. Metansulfonylklorid (228 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter i en eksoterm reaksjon. Etter 30 min, ble DMF (5 ml) tilsatt, fulgt av P0C13 (228 ml) dråpevis over 10 minutter i en mildt eksoterm reaksjon og blandingen ble omrørt i 2h. t-butylamin (285 mmol) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter og blandingen ble omrørt over natten. DMF

(5 ml) ble tilsatt dråpevis, fulgt av P0C13 (2,3 mol) over 1 h. Blandingen ble omrørt natten over og ble deretter varmet til refluks i 1 h. Blandingen ble avkjølt i et is/vann bad, og vann (200 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis over 1 h i en eksoterm reaksjon. Blandingen ble gjort basisk til pH>9 med en vandig løsning av ammoniakk i vann (25% w/v). Toluen (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Residuet ble vasket med ytterligere toluen, de kombinerte filtrater ble separert og den organiske fasen ble samlet. Den organiske fasen ble ekstrahert to ganger med en vandig løsning av H2SO4 (10% v/v). De kombinerte syreekstrakter ble gjort basisk til pH>9 med en vandig løsning av ammoniakk i vann (25% w/v) og ble ekstrahert med toluen. De kombinerte sjiktene ble tørket og dampet inn for å gi citalopram base som en mørk olje. Oksalatsaltet ble fremstilt ved anvendelse av standardprosedyrer for å gi citalopramoksalat. Utbytte 9,2 g. Renhet (HPLC-toppareal)

>90%.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende å reagere 5-karboksyftalid suksessivt med et Grignard-reagens av 4-halo-fluorfenyl og et Grignard-reagens av 3-halo-N,A7-dimetyl-propylamin og deretter utføre ringlukning av den resulterende forbindelsen med formel XI, til en forbindelse med formel IV fulgt av omdannelse av forbindelsen med formel IV til citalopram.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i) forbindelsen med formel IV reageres med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid med formelen H2N-SO2-R hvori R er a) en eventuelt substituert NH2, eller Ci_6-alkyloksy, b) aryloksy eller heteroaryloksy eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino, eller c) aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino; eller ii) forbindelsen med formel IV omdannes til det tilsvaren- de amid med formel V i hvilket R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-g-alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende aryl og heteroaryl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, aryl-Ci-6-alkoksy, eller trisubstituert silyl hvori substituentene er uavhengig Ci_6-alkyl, aryl, heteroaryl eller aryl-Ci-6-alkyl og deretter reagere amidet med formel V med et dehydreringsmiddel og derved oppnå citalopram som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori forbindelsen med formel IV reageres med SOCI2 og sulfamid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonen utføres i sulfolan.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori forbindelsen med formel IV reageres med POCI3 og tert-butylamin.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fremstillingen av forbindelsen med formel IV og omdannelsen av forbindelsen med formel IV utføres uten isolering av forbindelsen med formel IV.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV i det minste delvis isoleres før omdannelse til citalopram.

8 . Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende å reagere en forbindelse med formel IV med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid med formelen H2N-S02-R hvori R er d) en eventuelt substituert NH2, eller Ci-6-alkyloksy, e) aryloksy eller heteroaryloksy eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino, eller f) aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino;

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IV, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV oppnås ved reaksjon av 5-karboksyftalid suksessivt med et Grignard-reagens av 4-halo-fluorfenyl og et Grignard-reagens av 3-halo-N,N-dimetyl-propylamin og deretter utføre ringlukning av den resulterende forbindelse med formel XI