ITMI20011786A1 - Metodo per la preparazione di citalopram - Google Patents
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Description
Titolo: “ "Metodo per la preparazione di Citalopram"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del ben noto farmaco antidepressivo Citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile, metodi per la preparazione di intermedi usati nella preparazione di Citalopram e metodi per la conversione di detti intermedi in Citalopram.
Il Citalopram è un ben noto farmaco antidepressivo che si trova in commercio da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) agente centralmente, avente di conseguenza attività antidepressive. L’attività antidepressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel Prog. Neuro.-Psychopharmacol & Biol . Psychiat 1982, 6, 277-295 e A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto avere effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A 474580.
Il Citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE 2,657,013 corrispondente al documento US 4,136,193. Questa pubblicazione brevettale descrive la preparazione di Citalopram mediante un metodo che delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare Citalopram.
Secondo il processo descritto, il corrispondente 1-(4-fluorofenil)-1,3-5-isobenzofurancarbonitrile viene fatto reagire con 3-(N,N-dimetilamino)propil-c!oruro in presenta di metilsulfinilmetide come agente condensante. Il materiale di partenza viene preparato dal corrispondente 5-bromo derivato mediante reazione con cianuro rameoso.
In conformità del metodo che viene soltanto delineato in termini generali, il Citalopram può essere ottenuto secondo chiusura di anello del composto
in presenza di un agente disidratante e successivo scambio del gruppo 5-bromo con cianuro rameoso. Il materiale di partenza della formula II viene ottenuto da 5-bromoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, cioè rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio cloruro e N.N-dimetilaminopropil magnesio cloruro.
Un originale e sorprendente metodo e un intermedio per la preparazione di Citalopram sono descritti nel brevetto US N. 4,650,884 secondo il quale un intermedio della formula
viene sottoposto ad una reazione di chiusura di anello mediante disidratazione con acido solforico forte allo scopo di ottenere Citalopram. L’intermedio della formula III viene preparato da 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio alogenuro e N.N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro.
Ulteriori processi vengono descritti nelle domande di brevetto internazionali N. WO 98019511, WO 98019512 e WO 98019513. WO 98019512 e WO 98019513 riguardano metodi in cui una 5-amino-, 5-alcossicarbonil- o 5-(sec.aminocarbonil)ftalide viene sottoposta a due successive reazioni di Grignard, chiusura di anello e conversione del risultante derivato1,3-diidroisobenzofurano nel corrispondente 5-ciano composto, cioè Citalopram. La domanda di brevetto internazionale WO 98019511 descrive un procedimento per la produzione di Citalopram in cui un composto 4-sostituito-2-idrossimetilfenil-(4-fluorofenil) metanolo viene sottoposto a chiusura di anello e il risultante 5-sostituito-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano viene convertito nel corrispondente 5-ciano derivato che viene alchilato con un (3-dimetilamino)propilalogenuro allo scopo di ottenere Citalopram.
Infine metodi per preparare gli enantiomeri individuali di Citalopram vengono descritti nel brevetto US n. 4,943,590 da cui appare anche la chiusura di anello dell'intermedio della formula III può essere effettuata attraverso un estere labile con una base.
E’ stato ora sorprendentemente trovato che Citalopram può essere prodotto mediante una originale procedura favorevole e sicura usando materiali di partenza convenienti.
Di conseguenza la presente invenzione riguarda un originale metodo per la preparazione di Citalopram avente la formula I
comprendente il fatto di far reagire 5-carbossiftalide successivamente con un reagente di Grignard di 4-alo-fluorofenile e un reagente di Grignard di 3-alo-N,N-dimetil-propilamina e quindi effettuare la chiusura di anello del composto risultante della formula XI
in un composto della formula IV
seguita dalla conversione del composto della formula IV in citalopram.
In particolare l’invenzione riguarda un tale metodo comprendente:
i) reazione del composto della formula IV con un agente disidratante e una sulfonamide della formula H2N-SO2-R in cui R è:
a) un NH2 facoltativamente sostituito oppure Ci-6-alchilossi,
b) arilossi 0 eteroarilossi facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino 0 di-Ci-4-alchilamino oppure
c) arile od eteroarile facoltativamente sostituito con alogeno, C1-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, C1-4-alchilamino 0 di-Ci-4-alchilamino; oppure
ii) conversione del composto della formula IV nella corrispondente amide della formula V
in cui Ri e R2 sono indipendentemente idrogeno, Ci-6-alchile, Ci-6-alchile sostituito con uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente arile ed eteroarile, idrossi, Ci-6-alcossi, arilossi, eteroarilossi, aril-Ci-6-alcossi o silile trisostituito in cui i sostituenti sono indipendentemente Ci-6-alchile, arile, eteroarile o aril-Ci-6-alchile e quindi facendo reagire la amide della formula V con un agente disidratante in modo da ottenere Citalopram come base 0 suo sale farmaceuticamente accettabile.
La conversione del 5-carbossi derivato della formula IV della amide della formula V può essere effettuata tramite un derivato acido attivato della formula VI
in cui R3 è alogeno, Ci-6-alcossi, arilossi, eteroarilossi, aril-Ci-6-alcossi, eteroaril-Ci-6-alcossi, alchilcarbonato, arilcarbonato, alchilcarbammato, arilcarbammato, alchiltiocarbonato, ariltiocarbonato, alchiltiocarbammato, ariltiocarbammato, alchilacilossi, arilacilossi, eteroarilacilossi, arile sostituito 0 non sostituito oppure eteroarile sostituito 0 non sostituito.
In un altro aspetto l'invenzione riguarda metodi per la preparazione dell'intermedio della formula IV comprendente la reazione di 5-carbossiftalide successivamente con un reagente di Grignard di 4-alo-fluorofenile e un reattivo di Grignard di 3-alo-N,N-dimetil-propilamina e quindi effettuando la chiusura di anello del composto risultante della formula XI
in un composto della formula IV.
Il reagente di Grignard di 4-alogeno-fluorofenile è un magnesio alogenuro come cloruro, bromuro o ioduro. Preferibilmente si usa il magnesio bromuro. Il reagente di Grignard di 3-alogeno-N,N-dimetilpropilamina è un magnesio alogenuro come cloruro, bromuro o ioduro, preferibilmente magnesio cloruro. Preferibilmente le due reazioni vengono effettuate successivamente senza isolamento dell'intermedio risultante dalla prima reazione di Grignard.
La chiusura di anello del composto della formula XI viene effettuata mediante un acido o tramite un estere labile con o senza una base. La chiusura di anello acido viene effettuata mediante un acido inorganico come un acido solforico o fosforico, oppure un acido organico come acido metilsolfonico, p-toluensolfonico, o trifluoroacetico. La chiusura di anello basico viene effettuata tramite un estere labile come metansulfonil, p-toluen sulfonil, 10-camforsulfonil, trifluoroacetil o trifluorometanesulfonil estere con l'aggiunta di una base come trietilamina, dimetilanilina, piridina e cosi via. La reazione viene effettuata in un solvente inerte, preferibilmente con raffreddamento, in particolare a circa O °C, e viene preferibilmente effettuata mediante una procedura in vaso unico, cioè con esterificazione e contemporanea aggiunta della base.
La 5-carbossiftalide usata come materiale di partenza può essere ottenuta mediante i metodi descritti nel brevetto US 3,607,884 o nel brevetto tedesco N.
2630927, vale a dire facendo reagire una soluzione concentrata di acido tereftalico con formaldeide in SO3 liquida 0 mediante idrogenazione elettrochimica di acido trimellitico.
In ancora un altro aspetto l’invenzione riguarda un metodo per la preparazione di Citalopram
comprendente il fatto di far reagire un composto della formula IV
con un agente disidratante e una sulfonamide della formula H2N-SO2-R in cui R è a) un NH2 facoltativamente sostituito oppure Ci-6-alchilossi,
b) arilossi od eteroarilossi facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino 0 diCi-4-alchilamino, oppure
c) arile od eteroarile facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino. In ancora un altro aspetto la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente Citalopram come base o qualsiasi suo sale conveniente prodotto mediante il processo dell'invenzione.
Attraverso tutta la relazione e le rivendicazioni, il termine agente disidratante si riferisce a qualsiasi agente disidratante adatto ed una persona esperta nella tecnica può facilmente determinare l’agente ottimale. Esempi di adatti agenti disidratanti sono SOCI2, POCI3, PCI5, SOBr2, POBra, PBrs, SOI2, POI3, Pls, P40io, ossalilcloruro, carbonildiimidazolo e reagenti di Vilsmeier. Preferibilmente un agente contenente cloro, più preferibilmente SOCI2 0 POCI3 viene usato. I reagenti di Vilsmeier sono reagenti formati mescolando Ν,Ν-dimetilformamide (DMF) e agenti disidratanti, esempio dei quali sono DMF/SOCI2 e DMF/POCI3.
Attraverso la relazione e le rivendicazioni, Ci-6-alchile si riferisce ad un gruppo alchilico ramificato 0 non ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio compresi, come metile, etile, 1 -propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-1 etile e 2-metil-1 -propile.
In modo simile Ci-4-alchile si riferisce a un tale gruppo avente da 1 a 4 atomi di carbonio compresi e Ci-6-alcossi. Ci-4-alcossi e Ci-4-alchilamina indicano tali gruppi in cui la parte componente alchile è come definito.
Alogeno significa fluoro, cloro, bromo 0 iodio.
Nel metodo i) dell’invenzione, un meccanismo possibile ma non limitativo della reazione è che il 5-carbossi composto della formula IV reagisca con l’agente di disidratazione allo scopo di formare un corrispondente derivato attivato, che quindi reagisce con la sulfonamide, H2N-SO2-R , in modo da formare Citalopram. Durante questa ultima reazione può essere necessaria una quantità catalitica di un acido.
La sulfonamide H2N-S02-R, usata nel processo é preferibilmente sulfamide, NH2-SO2-NH2.
NH2 facoltativamente sostituito usato nel processo é preferibilmente terzbutilammina.
Le reazioni con agenti di disidratazione nel metodo dell’invenzione vengono effettuate nette o in un solvente adatto come solfolano o acetonitrile. Quando si usa un solvente nella reazione di disidratazione del metodo ii), può essere necessaria una quantità catalitica di N.N-dimetilformamide.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, la produzione del composto della formula IV e la conversione del composto della formula IV in Citalopram viene effettuata senza isolamento del composto della formula IV, una cosiddetta sintesi in vaso unico.
In un’altra forma di realizzazione dell’invenzione, il composto della formula IV viene almeno parzialmente isolato prima della conversione in Citalopram.
Il composto della formula I può essere usato come base libera o come suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizioni acida, si possono usare tali sali formati con acidi organici o inorganici. Esemplificativi di tali sali organici sono quelli con gli acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilensalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, paminobenzoico, glutammico, benzensolfonico e teofillin acetico, nonché le 8-aloteofilline, per esempio 8-bromoteofillina. Esemplificativi di tali sali inorganici sono quelli con gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, sulfamico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composto possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. La base viene fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale per concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell’acido in un solvente immiscibile in acqua come dietiletere, etilacetato o diclorometano con il sale che si separa spontaneamente.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere somministrate in qualsiasi maniera adatta e in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sotto forma di compresse, capsule, polvere o sciroppi, o parenteralmente sotto forma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l’ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina comprimitrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Qualsiasi altro adiuvante o additivo, coloranti, aromi, conservanti e così via possono essere usati purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l’ingrediente attivo ed i possibili additivi in una parte di solvente per iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzando la soluzione e caricandola in adatte ampolle o fiale. Qualsiasi additivo adatto convenzionalmente usato nella tecnica può essere aggiunto come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così via.
ESEMPI
L’invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi che non devono essere interpretati come limitativi dell’ambito dell’invenzione.
ESEMPIO 1
5-Carbossi Citalopram
Ad una sospensione/soluzione agitata di 5-carbossiftalide (1 ,0 g. 5,7 mmoli) in THF secco (20 mL) sotto un’atmosfera di azoto si aggiunge Ν,Ν,Ν',Ν’-tetrametiletilendiammina (2.2 mL, 1 ,7 g, 14 mmoli). Una soluzione di pfluorofenilmagnesio bromuro (circa 0,5 M) e magnesio bromuro (circa 0,125 M) in THF (circa 60 mL) viene aggiunta a gocce finché non rimane più 5-carbossiftalide. Una soluzione di 3-(N,N- dimetilammino)propilmagnesio cloruro in THF/eptano (circa 2M, circa 15mL) viene quindi aggiunta a gocce finché non rimane nulla dell'intermedio precedente. La soluzione viene quindi evaporata per dare un solido croccante. Questo solido viene trattato con soluzione satura di cloruro di ammonio acquoso (2 mL) ed acqua (20 mL) , e il pH viene regolato a pH 6 con soluzione acquosa di acido cloridrico (10 M). La soluzione viene lavata con etere. L’analisi HPLC dello strato acquoso indica che il diolo è presente in purezza sufficiente per continuare (>90% purezza, area di picco HPLC - UV 220 nm). Il pH viene regolato a pH < 1 con soluzione acquosa di acido cloridrico (10 M) e la soluzione viene agitata per 2 ore. L’analisi HPLC indica che il 5-carbossi citalopram è presente in purezza sufficiente per l’ulteriore uso (> 80% purezza, area di picco HPLC - UV 200 nm).
ESEMPIO 2
5-Ciano-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-diidro-isobenzofurano (Citalopram, base libera).
5-Carbossi-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropril)-1 ,3-diidro-isobenzofurano (5 g, 0,015 moli) e sulfamide (1,65 g, 0,017 moli) vengono sciolti in solfolano (15 mL). Si aggiunge tionilcloruro (2,25 g, 0,019 moli) a temperatura ambiente e la temperatura della miscela di reazione viene aumentata a 130 °C per 2 ore. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a 75 °C e si aggiunge acqua (25 mL).
La temperatura viene mantenuta a 75 °C per 15 minuti e quindi la miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente . Il pH viene regolato a 9 con idrossido di ammonio e quindi si aggiunge n-eptano (75 mL). La temperatura viene aumentata a 70 °C e si isola lo strato caldo di n-eptano dal quale il composto del titolo cristallizza al raffreddamento. Resa 3,77 g. Purezza (area di picco HPLC ) >97%.
ESEMPIO 3
5-Ciano-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropril)-1,3-diidro-isobenzofuran ossalato, (Citalopram, ossalato).
Ad una soluzione/sospensione agitata di 5-carbossiftalide (57 mmoli) e N.N.N’.N’-tetrametiletilendiamina (144 mmoli) in THF (200 mL) si aggiunge una soluzione di p-fluorofenilmagnesio bromuro (circa 0,5 M) e magnesio bromuro (circa O,125 M) in THF a gocce finché non rimane più la ftalide di partenza. Una soluzione di 3-(N,N-dimetilaminopropilmagnesio cloruro (circa 2 M in THF/eptano) viene aggiunta a gocce finché non rimane più niente dell’intermedio precedente. Si aggiunge a gocce metansulfonil cloruro (228 mmoli) su 5 minuti in una reazione esotermica. Dopo 30 minuti si aggiunge DMF (5 mL) seguiti da POCI3 (228 mmoli) a gocce su 10 minuti in una reazione debolmente esotermica e la miscela viene agitata per 2 ore. Si aggiunge a gocce t-butilammina (285 mmoli) su 15 minuti e la miscela viene agitata per una notte. Si aggiunge a gocce DMF (5 mL) seguita da POCI3 (2.3 moli) su 1 ora. La miscela viene agitata per una notte e viene quindi riscaldata a riflusso per un'ora. La miscela viene raffreddata in un bagno di ghiaccio e acqua e si aggiunge con precauzione a gocce acqua (200 mL) su un'ora in una reazione esotermica. La miscela viene basificata pH>9 con una soluzione acquosa di ammoniaca in acqua (25% peso/volume). Si aggiunge toluene (100 mL) e la miscela viene filtrata. Il residuo viene lavato con ulteriore toluene, i filtrati combinati vengono separati, e la fase organica viene raccolta. La fase organica viene estratta due volte con una soluzione acquosa con H2SO4 (10% volume/volume). Gli estratti acidi combinati vengono basificati a pH >9 con una soluzione acquosa di ammoniaca in acqua (25% peso/volume) e vengono estratti con toluene. Gli strati di toluene combinati vengono essiccati ed evaporati per dare Citalopram base come olio scuro. Il sale ossalato viene preparato usando procedure standard per dare Citalopram ossalato. Resa 9,2 g. purezza (area di picco HPLC) >90%.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di Citalopramcomprendente il fatto di far reagire 5-carbossiftalide successivamente con un reagente di Grignard di 4-alo-fluorofenile e un reagente di Grignard di 3-alo-N,N-dimetilpropilamina e quindi effettuare la chiusura di anello del composto risultante della formula XIin un composto della formula IVseguita dalla conversione del composto della formula IV in Citalopram.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che: i) il composto della formula IV viene fatto reagire con un'agente disidratante ed una sulfonammide della formula H2N-SO2-R in cui R è a) un NH2 facoltativamente sostituito o Ci-6-alchilossi, b) arilossi od eteroarilossi facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, C-M-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino, oppure c) arile 0 eteroarile facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino 0 di-Ci-4-alchilamino; oppure ii) il composto della formula IV viene convertito nella corrispondente amide della formula Vin cui Ri e R2 sono indipendentemente idrogeno, Ci-6-alchile, C-i-6-alchile sostituito con uno 0 più sostituenti scelti dal gruppo comprendente arile e eteroarile, idrossi, Ci-6-alcossi, arilossi, eteroarilossi, aril-Ci-6-alcossi 0 silile trisostituito in cui i sostituenti sono indipendentemente Ci-e-alchile, arile, eteroarile 0 aril-Ci-6-alchile e quindi facendo reagire l’amide della formula V con un agente disidratante in modo da ottenere Citalopram come base 0 suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 2 in cui il composto della formula IV viene fatto reagire con SOCI2 e sulfamide.
- 4. Metodo della rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in solfolano.
- 5. Metodo secondo la rivendicazione 2 in cui il composto della formula IV viene fatto reagire con POCl3 e terz-butilammina.
- 6. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la produzione del composto della formula IV e la conversione del composto della formula IV vengono effettuate senza isolamento del composto della formula IV.
- 7. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene almeno parzialmente isolato prima della conversione in Citalopram.
- 8. Metodo per la preparazione di Citalopramcomprendente il fatto di far reagire un composto della formula IVcon un agente disidratante ed una sulfonamide della formula H2N-SO2-R in cui R è d) un NH2 facoltativamente sostituito oppure Ci-6-alchilossi, e) arilossi o eteroarilossi facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-s-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino, oppure f) arile o eteroarile facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino.
- 9. Metodo per la preparazione di un composto della formula IV caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene ottenuto mediante reazione di 5-carbossiftalide successivamente con un reagente di Grignard di 4-alo-fluorofenile e un reagente di Grignard di 3-alo-N,N-dimetilpropilamina e quindi effettuando la chiusura di anello del composto risultante della formula XI
- 10. Citalopram come base 0 qualsiasi suo sale conveniente prodotto mediante i metodi secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8.
- 11. Composizione farmaceutica comprendente Citalopram come base o qualsiasi suo sale conveniente secondo la rivendicazione 10.
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| DKPA200000123 | 2000-08-18 |
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Family Applications After (1)
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