ITMI20011785A1 - Metodo per la preparazione di citalopram - Google Patents

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ITMI20011785A1
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aryl
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alkylamino
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IT2001MI001785A
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English (en)
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Hans Petersen
Haleh Ahmadian
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
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Description

Titolo: “ "Metodo per la preparazione di Citalopram
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del ben noto farmaco antidepressivo Citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile, metodi per la preparazione di intermedi usati nella preparazione di Citalopram e metodi per la conversione di detti intermedi in Citalopram.
Il Citalopram è un ben noto farmaco antidepressivo che si trova in commercio da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) agente centralmente, avente di conseguenza attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel Prog. Neuro.-Psychopharmacol & Biol . Psychiat 1982, 6, 277-295 e A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto avere effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A 474580.
Il Citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE 2,657,013 corrispondente al documento US 4,136,193. Questa pubblicazione brevettale descrive la preparazione di Citalopram mediante un metodo che delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare Citalopram.
Secondo il processo descritto, il corrispondente 1-(4-fluorofenil)-1 ,3-5-isobenzofurancarbonitrile viene fatto reagire con 3-(N,N-dimetilamino)propil-cloruro in presenta di metilsulfinilmetide come agente condensante. Il materiale di partenza viene preparato dal corrispondente 5-bromo derivato mediante reazione con cianuro rameoso.
In conformità del metodo che viene soltanto delineato in termini generali, il Citalopram può essere ottenuto secondo chiusura di anello del composto
in presenza di un agente disidratante e successivo scambio del gruppo 5-bromo con cianuro rameoso. Il materiale di partenza della formula II viene ottenuto da 5-bromoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, cioè rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio cloruro e N.N-dimetilaminopropil magnesio cloruro.
Un originale e sorprendente metodo e un intermedio per la preparazione di Citalopram sono descritti nel brevetto US N. 4,650,884 secondo il quale un intermedio della formula
viene sottoposto ad una reazione di chiusura di anello mediante disidratazione con acido solforico forte allo scopo di ottenere Citalopram. L’intermedio della formula III viene preparato da 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio alogenuro e N.N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro.
Ulteriori processi vengono descritti nelle domande di brevetto internazionali N. WO 98019511 , WO 98019512 e WO 98019513. WO 98019512 e WO 98019513 riguardano metodi in cui una 5-amino-, 5-alcossicarbonil- o 5-(sec.aminocarbonil)ftalide viene sottoposta a due successive reazioni di Grignard, chiusura di anello e conversione del risultante derivato1 ,3-diidroisobenzofurano nel corrispondente 5-ciano composto, cioè Citalopram. La domanda di brevetto internazionale WO 98019511 descrive un procedimento per la produzione di Citalopram in cui un composto 4-sostituito-2-idrossimetilfenil-(4-fluorofenil) metanolo viene sottoposto a chiusura di anello e il risultante 5-sostituito-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-diidroisobenzofurano viene convertito nel corrispondente 5-ciano derivato che viene alchilato con un (3-dimetilamino)propilalogenuro allo scopo di ottenere Citalopram.
Infine metodi per preparare gli enantiomeri individuali di Citalopram vengono descritti nel brevetto US n. 4,943,590 da cui appare anche la chiusura di anello dell'intermedio della formula III può essere effettuata attraverso un estere labile con una base.
E’ stato ora sorprendentemente trovato che Citalopram può essere prodotto mediante una originale procedura favorevole e sicura usando materiali di partenza convenienti.
Di conseguenza la presente invenzione riguarda un originale metodo per la preparazione di Citalopram avente la formula I
comprendente la conversione di un composto della formula Vili.
in cui Z è alogeno,
in un composto della formula IV
seguita dalla conversione del composto della formula IV in citalopram.
In particolare l'invenzione riguarda un tale metodo comprendente:
i) reazione del composto della formula IV con un agente disidratante e una sulfonamide della formula H2N-SO2-R in cui R è:
a) un NH2 facoltativamente sostituito oppure C-i-e-alchilossi,
b) arilossi 0 eteroarilossi facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, CM-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino 0 di-Ci-4-alchilamino oppure
c) arile od eteroarile facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Cw-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; oppure
ii) conversione del composto della formula IV nella corrispondente amide della formula V
in cui Ri e R2 sono indipendentemente idrogeno, Ci-6-alchile, Ci-e-alchile sostituito con uno 0 più sostituenti scelti dal gruppo comprendente arile ed eteroarile, idrossi, Ci-6-alcossi, arilossi, eteroarilossi, aril-Ci-6-alcossi 0 silile trisostituito in cui i sostituenti sono indipendentemente Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 aril-Ci-e-alchile e quindi facendo reagire la amide della formula V con un agente disidratante in modo da ottenere Citalopram come base o suo sale farmaceuticamente accettabile.
La conversione del 5-carbossi derivato della formula IV della amide della formula V può essere effettuata tramite un derivato acido attivato della formula VI
in cui R3 è alogeno, Ci-6-alcossi, arilossi, eteroarilossi, aril-Ci-e-alcossi, eteroaril-Ci-6-alcossi, alchilcarbonato, arilcarbonato, alchilcarbammato, arilcarbammato, alchiltiocarbonato, ariltiocarbonato, alchiltiocarbammato, ariitiocarbammato, alchilacilossi, arilacilossi, eteroarilacilossi, arile sostituito o non sostituito oppure eteroarile sostituito o non sostituito.
In un altro aspetto, l’invenzione riguarda metodi per la preparazione dell’intermedio della formula IV comprendenti la conversione di un composto della formula Vili in cui Z è alogeno in un composto della formula IV.
In ancora un altro aspetto, l'invenzione riguarda metodi per la preparazione dell’intermedio della formula VII
in cui X viene scelto da alogenuro, CN, OR5 o SR6 in cui R5 e R6 vengono indipendentemente scelti da Ci-e-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile è non sostituito oppure sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino, o di-Ci-4-alchilamino, NR7R8 in cui R7 e R8 vengono indipendentemente scelti da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile è non sostituito oppure sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; Y è 0,S oppure NR9 in cui R9 viene scelto da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, C1-4-alchilamino, 0 di-Ci-4-alchilamino; comprendente la conversione di un composto della formula Vili
in cui Z è alogeno, in un composto della formula VII.
In ancora un altro aspetto la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente Citalopram come base 0 qualsiasi suo sale conveniente prodotto mediante il processo dell'invenzione.
Attraverso tutta la relazione e le rivendicazioni, il termine agente disidratante si riferisce a qualsiasi agente disidratante adatto ed una persona esperta nella tecnica può facilmente determinare l’agente ottimale. Esempi di adatti agenti disidratanti sono SOCI2, POCI3, PCI5, SOBr2, POBn, PBrs, SOI2, POI3, Pls, P40io, ossalilcloruro, carbonildiimidazolo e reagenti di Vilsmeier. Preferibilmente un agente contenente cloro, più preferibilmente SOCI2 o POCI3 viene usato. I reagenti di Vilsmeier sono reagenti formati mescolando Ν,Ν-dimetilformamide (DMF) e agenti disidratanti, esempio dei quali sono DMF/SOCfc e DMF/POCb.
Attraverso la relazione e le rivendicazioni, Ci-e-alchile si riferisce ad un gruppo alchilico ramificato o non ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio compresi, come metile, etile, 1 -propile, 2-propile, 1 -bufile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-1 etile e 2-metil-1 -propile.
In modo simile Ci-4-alchile si riferisce a un tale gruppo avente da 1 a 4 atomi di carbonio compresi e Ci-6-alcossi. Ci-4-alcossi e Ci-4-alchilamina indicano tali gruppi in cui la parte componente alchile è come definito.
Alogeno significa fluoro, cloro, bromo 0 iodio.
Nel metodo i) dell’invenzione, un meccanismo possibile ma non limitativo della reazione è che il 5-carbossi composto della formula IV reagisca con l’agente di disidratazione allo scopo di formare un corrispondente derivato attivato, che quindi reagisce con la sulfonamide, H2N-SO2-R , in modo da formare Citalopram. Durante questa ultima reazione può essere necessaria una quantità catalitica di un acido.
La sulfonamide H2N-SO2-R, usata nel processo é preferibilmente sulfamide, NH2-SO2-NH2.
NH2 facoltativamente sostituito usato nel processo é preferibilmente terzbutilammina.
Le reazioni con agenti di disidratazione nel metodo dell’invenzione vengono effettuate nette o in un solvente adatto come solfolano 0 acetonitrile. Quando si usa un solvente nella reazione di disidratazione del metodo ii), può essere necessaria una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide.
In forme di realizzazione preferite dell’invenzione, i metodi per la preparazione di Citalopram e/o dei composti della formula IV o della formula VII comprendono: a) reazione del 5-alo analogo della formula Vili
in cui Z è alogeno, con Mg o un composto di organolitio, per esempio n-BuLi, o con un complesso organo metallico costituito da Mg e/o Mn e/o Li e gruppi alchile o arile e successivamente con C02, CS2 0 un composto della formula IX
in cui A e X vengono indipendentemente scelti da alogenuro, CN, OR<5 >o SR<6 >in cui R<5 >e R<6 >vengono indipendentemente scelti da Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino, o di-Ci-4-alchilamino, NR<7>R<8 >in cui R<7 >e R<8 >vengono indipendentemente scelti da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-e-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; Y è 0, S oppure NR<9 >in cui R<9 >viene scelto da idrogeno, Ci-e-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, C1-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; e nei metodi per la produzione di Citalopram o composti della formula IV seguito dalla reazione con acqua, un idrossido quale NaOH oppure una soluzione acquosa di un acido;
b) accoppiamento di un composto della formula Vili
in cui Z è Br o l con un gruppo vinile o acetilenico facoltativamente sostituito in presenza di un catalizzatore metallico come un catalizzatore a base di nichel o palladio, seguito dall’ossidazione del gruppo vinile o acetilenico in carbossi in modo da ottenere il composto della formula IV;
nel metodo a) esempi di complessi organo metallici sono trialchilmagnesati della formula (R<4>)3MgLi, trialchilmanganati della formula (R<4>)3MnLi e complessi misti di magnesio e manganato della formula (R<4>)3MnMgBr, in cui R<4 >indica gruppi Gualchile o arile che possono essere identici o diversi. Il trialchilmagnesato può essere preparato sul posto da un reagente di Grignard R<4>MgX (X è alogeno) ed un organolitio, per esempio n-butillitio. Il trialchilmanganato può essere generato sul posto da MnCl2 e un organo litio per esempio n-butillitio. (R<4>)3MnMgBr può essere preparato da un reagente di Grignard R<4>MgX e MnCfc. Il 5-bromo composto di partenza della formula Vili può essere ottenuto come descritto nel brevetto US 4,136,193.
Nel metodo a), esempi di materiali di partenza della formula IX sono: etilcloroformiato, fenilcloroformiato, benzilcloroformiato, vinilcloroformiato, isobutilcloroformiato, etilclorotiolformiato, metilcianoformiato, carbonildiimidazolo e dietilcarbonato. I materiali di partenza della formula IX sono commercialmente disponibili o possono essere preparati mediante metodi noti dalla letteratura.
Nel metodo b) il catalizzatore a base di nichel può essere qualsiasi adatto complesso contenente Ni(0) oppure Ni(ll) che agisce come catalizzatore, quale Ni(PPh3)3 e (a-aril)-Ni(PPh3)2CI, ed il catalizzatore a base di palladio può essere qualsiasi adatto catalizzatore contenente Pd(0) o Pd(ll) come Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 e Pd(PPh)2Cl2. L’agente di ossidazione può essere qualsiasi agente adatto come un perossido in presenza di un catalizzatore di rutenio. I composti di partenza in cui B è un gruppo triflato possono essere ottenuti come descritto nel documento WO 0013648. Esempi dei gruppi vinilici o acetilenici accoppiati con il composto della formula Vili sono metilacrilato, 1-bromobut-1-ene, propino, trimetil(prop-1-enil)stannano, acido E-1-esenilboronico e pro-1-eniltrifluorometilsolfonato.
Il composto della formula I può essere usato come base libera o come suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizioni acida, si possono usare tali sali formati con acidi organici o inorganici. Esemplificativi di tali sali organici sono quelli con gli acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilensalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, paminobenzoico, glutammico, benzensolfonico e teofillin acetico, nonché le 8-aloteofilline, per esempio 8-bromoteofillina. Esemplificativi di tali sali inorganici sono quelli con gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, sulfamico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composto possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. La base viene fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale per concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua come dietiletere, etilacetato o diclorometano con il sale che si separa spontaneamente.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in qualsiasi maniera adatta e in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sotto forma di compresse, capsule, polvere o sciroppi, o parenteralmente sotto forma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l’ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina comprimitrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Qualsiasi altro adiuvante o additivo, coloranti, aromi, conservanti e così via possono essere usati purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l’ingrediente attivo ed i possibili additivi in una parte di solvente per iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzando la soluzione e caricandola in adatte ampolle o fiale. Qualsiasi additivo adatto convenzionalmente usato nella tecnica può essere aggiunto come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e cosi via.
ESEMPI
L’invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi che non devono essere interpretati come limitativi del’ambito dell’invenzione.
ESEMPIO 1
5-Carbossi-1 -fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminolpropil)-1 ,3-diidro-isobenzofurano
Metodo a) - Mg
Una soluzione di 1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1-3-diidroisobenzofuran-5-il magnesio bromuro in THF secco (90 mL) (preparato mediante metodi ordinari da 5-bromo-1-(4-fluorofenil))-1-(3-dimetilaminolpropil)-1-3-diidroisobenzofurano (9 g, 0,024 moli) e magnesio (0,73 g, 0,03 moli)) viene aggiunta a CO2 solida secca (50 g.). Dopo l'aggiunta la miscela viene lasciata a temperatura ambiente per 16 ore.
I materiali volatili vengono rimossi sotto vuoto e il residuo viene ripreso in acqua (100 mL). Il pH viene regolato a 5,5 aggiungendo HCI (acquoso, 4 N). La fase acquosa viene estratta con toluene (100 mL). Il toluene viene rimosso sotto vuoto e si ottiene il composto del titolo come olio. Resa 6 grammi.
Metodo a) - n-BuLi
Ad una soluzione di 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminolpropil)-1-(3-diidro-isobenzofurano (9 g. 0,024 moli) in tez-butil metil etere (150 mL) si aggiunge n-BuLi (1,6 M in esani, 40 mL) ad una temperatura da -78 °C a -65 °C. La temperatura della soluzione viene lasciata salire a -30 °C su un periodo di 2 ore. La miscela di reazione viene aggiunta a C02 solida secca (50 g.). Dopo l'aggiunta, la miscela viene lasciata a temperatura ambiente per 16 ore. I materiali volativi vengono rimossi sotto vuoto e il residuo viene ripreso in acqua (100 mL). Il pH viene regolato a 5,5 aggiungendo HCI (acquoso, 4N). La fase acquosa viene estratta con toluene (100 mL). Il toluene viene rimosso sotto vuoto e il composto del titolo viene ottenuto come un olio. Resa 7,5 grammi.
Metodo a) - trialchilmagnesato
n-BuLi (20 mL, 1,6 M in esano) viene aggiunto ad una soluzione di isopropilmagnesio clururo (8,0 mL, 2 M in dietiletere) in THF (25 mL) a 0 °C. La miscela risultante viene agitata a 0 °C per 1 h, e quindi raffreddata a -78 °C e una soluzione di 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminolpropil)-1 ,3-diidroisobenzofurano (5,0 g, 13,0 mmoli) in THF (25 mL) viene aggiunta. La miscela viene lasciata riscaldare a -10 °C durante un’ora, quindi raffreddata nuovamente a -78 °C e si aggiunge CO2 (5.7 g, 130 mmoli). La miscela viene lasciata riscaldare a temperatura ambiente e quindi evaporata. La cromatografia a scambio ionico del residuo (Dówex®- 50, forma acida) eluendo con 1 M NH3 da il prodotto come un olio spesso.
ESEMPIO 2
5-Ciano-1 -(4-fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-1 ,3-diidro-isobenzofurano (Citalopram, base libera).
5-Carbossi-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-diidro-isobenzofurano (5 g, 0,015 moli) e sulfamide (1,65 g, 0,017 moli) vengono sciolti in solfolano (15 mL). Si aggiunge tionilcloruro (2,25 g, 0,019 moli) a temperatura ambiente e la temperatura della miscela di reazione viene aumentata a 130 °C per 2 ore. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a 75 °C e si aggiunge acqua (25 mL).
La temperatura viene mantenuta a 75 °C per 15 minuti e quindi la miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente . Il pH viene regolato a 9 con idrossido di ammonio e quindi si aggiunge n-eptano (75 mL). La temperatura viene aumentata a 70 °C e si isola lo strato caldo di n-eptano dal quale il composto del titolo cristallizza al raffreddamento. Resa 3,77 g. Purezza (area di picco HPLC ) >97%.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di Citalopram
    comprendente la conversione di un composto della formula Vili
    in cui Z è alogeno, in un composto della formula IV
    seguita dalla conversione del composto della formula IV in Citalopram.
  2. 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che: i) il composto della formula IV viene fatto reagire con un’agente disidratante ed una sulfonammide della formula H2N-SO2-R in cui R è: a) un NH2 facoltativamente sostituito 0 Ci-6-alchilossi, b) arilossi od eteroarilossi facoltativamente sostituito con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino 0 di-Ci-4-alchilamino, oppure c) arile o eteroarile facoltativamente sostituito con alogeno, C1-4alchile, ciano, idrossi, Cr-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; oppure ii) il composto della formula IV viene convertito nella corrispondente amide della formula V
    in cui Ri e R2 sono indipendentemente idrogeno, C1-6-alchile, Ci-6-alchile sostituito con uno 0 più sostituenti scelti dal gruppo comprendente arile e eteroarile, idrossi, Ci-6-alcossi, arilossi, eteroarilossi, aril-Ci-6-alcossi 0 silile trisostituito in cui i sostituenti sono indipendentemente Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 aril-Ci-6-alchile e quindi facendo reagire l’amide della formula V con un agente disidratante in modo da ottenere Citalopram come base 0 suo sale farmaceuticamente accettabile.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 2 in cui il composto della formula IV viene fatto reagire con SOCI2 e sulfamide.
  4. 4. Metodo della rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in solfolano.
  5. 5. Metodo secondo la rivendicazione 2 in cui il composto della formula IV viene fatto reagire con POCI3 e terz-butilammina.
  6. 6. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene ottenuto: i) facendo reagire il composto della formula Vili in cui Z e alogeno, con Mg o un composto di organolitio, per esempio n-BuLi, o con un complesso organometallico costituito da Mg e/o Mn e/o Li e gruppi alchile o arile per ottenere un primo intermedio; ii) successivamente far reagire detto primo intermedio con CO2, CS2 o un composto della formula IX
    in cui A e X vengono indipendentemente scelti da alogenuro, CN, OR5 o SR6 in cui R5e R6 vengono indipendentemente scelti da C-i-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, C-M-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino, NR7R8 in cui R7 e R8 vengono indipendentemente scelti da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; Y è O, S oppure NR9 in cui R9 viene scelto da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci^-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; per ottenere un secondo intermedio; iii) e successivamente far reagire detto secondo intermedio con acqua, un idrossido quale NaOH, oppure una soluzione acquosa di un acido.
  7. 7. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene ottenuto accoppiando un composto della formula Vili
    in cui Z è Br oppure I con un gruppo venile o acetilenico facoltativamente sostituito in presenza di un catalizzatore metallico come un catalizzatore a base di nichel o di palladio, seguito dall’ossidazione del gruppo vinilico o acetilenico in carbossi in modo da ottenere il composto della formula IV.
  8. 8. Metodo per la preparazione di un composto della formula IV
    comprendente la conversione di un composto della formula Vili
    in cui Z è alogeno, in un composto della formula IV.
  9. 9. Metodo della rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene ottenuto: i) facendo reagire il composto della formula Vili
    in cui Z è alogeno , con Mg o un composto di organo litio, per esempio n-BuLi, o con un complesso organo metallico costituito da Mg e/o Mn e/o Li e gruppi alchile o arile per ottenere un primo intermedio; ii) successivamente far reagire detto primo intermedio con CO2, CS2 0 un composto della formula IX
    in cui A e X vengono scelti indipendentemente da alogenuro, CN, OR5 0 SR6 in cui R5 e R6 vengono indipendentemente scelti da Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino, di-Ci-4-alchilamino, NR7R8 in cui R7 e R8 sono indipendentemente scelti da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino; Y è 0, S oppure NR<9 >in cui R<9 >viene scelto da idrogeno, Ci-e-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-e-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino, per ottenere un secondo intermedio; iii) e successivamente far reagire detto secondo intermedio con acqua, un idrossido quale NaOH oppure una soluzione acquosa di un acido.
  10. 10. Metodo della rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene ottenuto accoppiando un composto della formula Vili
    in cui Z e Br oppure I con un gruppo vinilico o acetilenico facoltativamente sostituito in presenza di un catalizzatore metallico quale un catalizzatore a base di nichel o di palladio seguito dall’ossidazione del gruppo vinilico o acetilenico in carbossi in modo da ottenere il composto della formula IV.
  11. 11. Metodo per la preparazione di un composto della formula VII
    in cui X viene scelto alogenuro, CN, OR<5 >o SR<6 >in cui R<5 >e R<6 >vengono indipendentemente scelti da Ci-e-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, C1-4-alchilamino oppure di-Ci-4-alchilamino, NR<7>R<8 >in cui R<7 >e R<8 >vengono indipendentemente scelti da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile, e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino oppure di-Ci-4-alchilamino; Y è O, S, oppure NR<9 >in cui R<9 >viene scelto da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, C1-4-alchilamino 0 di-Ci-4-alchilamino; comprendente la conversione di un composto della formula Vili
    in cui Z e alogeno in un composto della formula VII.
  12. 12. Metodo della rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che il composto della formula VII viene ottenuto: i) facendo reagire il composto della formula Vili
    in cui Z è alogeno, con Mg o un composto di organolitio per esempio n-BuLi, o con un complesso organometallico costituito da Mg e/o Mn e/o Li e gruppi alchile o arile per ottenere un primo intermedio; ii) successivamente far reagire detto primo intermedio con C02, CS2 o un composto della formula IX
    in cui A e X vengono scelti indipendentemente da alogenuro, CN, OR<5 >0 SR<6 >in cui R<5 >e R<6 >vengono indipendentemente scelti da C-i-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 benzile sono non sostituiti 0 sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino o di-Ci-4-alchilamino, NR<7>R<8 >in cui R<7 >e R<8 >vengono scelti indipendentemente da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile o benzile e ciascuno di questi gruppi Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 benzile sono non sostituiti 0 sostituiti con alogeno, Ci-4-alchile, ciano, idrossi, Ci-4-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, C1-4-alchilamino, o di-Ci-4-alchilamino; Y è O, S oppure NR<9 >in cui R<9 >viene scelto da idrogeno, Ci-6-alchile, arile, eteroarile 0 benzile e ciascuno di questi gruppi C1-6-alchile, arile, eteroarile o benzile sono non sostituiti o sostituiti con alogeno, Gualchile, ciano, idrossi, C-M-alcossi, trifluorometile, nitro, amino, Ci-4-alchilamino oppure di-C-M-alchilamino; per ottenere il composto della formulano VII.
  13. 13. Citalopram come base o qualsiasi suo sale conveniente prodotto mediante i metodi in conformità di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7.
  14. 14. Composizione farmaceutica comprendente Citalopram come base o qualsiasi suo sale conveniente in conformità della rivendicazione 10.
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