JP3389571B2 - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

シタロプラムの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプ
ラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロ
ピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソ
ベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で
入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化３】
【０００３】これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢
活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT)
再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、
いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Ps
ychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295
及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 47
8-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及
び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許
公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。
【０００４】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,27
1 号明細書 (米国特許第4,136,193 号明細書に対応) に
開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタ
ロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造
に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００５】これに記載された方法によれば、対応する
1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾ
フランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィ
ニルメチドの存在下に3-( Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノ) プ
ロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シア
ン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体か
ら製造する。
【０００６】一般的にしか概要が述べられていない方法
によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合
物：
【０００７】
【化４】
【０００８】を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロ
モ基をシアン化第一銅を用いて交換することによって得
られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリ
ニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネ
シウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピル
マグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
【０００９】シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法
及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特
許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法に
よれば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化５】
【００１１】で表される中間体を、シタロプラムを得る
ために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。
式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反
応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロ
ゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハ
ロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
【００１２】別の処理は国際特許出願公開第（ＷＯ）９
８０１９５１１号、第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び
第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載されてい
る。国際特許出願公開第（ＷＯ）９８０１９５１２号及
び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載された発
明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−ア
ミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニャール反
応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわ
ちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公
開第（ＷＯ）９８０１９５１１号明細書には、（４−置
換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フル
オロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた
５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導
体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメ
チルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化すること
を特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されてい
る。
【００１３】最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製
造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載さ
れ、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明
らかである。
【００１４】シタロプラムの上記製造方法に関していえ
ば、５−ブロモ基をシアノ基と交換することからなる方
法は商業的規模であまり有利ではないことが証明され
た。というのは収率がかなり低く、生成物が純粋でな
く、そして特に対応する５−ブロモ化合物から生じるシ
タロプラムを分離するのが困難であるからである。
【００１５】本発明者は、５−シアノ基1-〔3-( ジメチ
ルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジ
ヒドロ-5- イソベンゾフラン中の５−ブロモ基又は５−
クロロ基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシ
アニド交換法の広範な処理を回避することができ、これ
によって極めて純粋な生成物としてシタロプラムを高収
率で得られることができることを見出した。
【００１６】発明の要旨 したがって、本発明は、式ＩＶ
【００１７】
【化６】
【００１８】（式中、ＲはＣｌ又はＢｒである。） で表わされる化合物をニッケル触媒の存在下にシアニド
供給源、たとえばＫＣＮ、ＮａＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）2 又
は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は同一か又は異なってい
てよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキルから
選ばれた４つの基を示す。）と反応させ、ついで式Ｉ
【００１９】
【化７】
【００２０】で表わされる対応する５−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムをその塩基又はその薬学的に容認
された塩として単離することを特徴とする、上記シタロ
プラムの新規製造方法に関する。
【００２１】別の観点において、本発明は式ＩＶで表わ
される化合物がＳ−対掌体の形である上記方法に関す
る。
【００２２】もう一つの観点において、本発明は本発明
の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗う
つ性薬学的調合物に関する。
【００２３】本発明の方法によれば、シタロプラムは高
収率で純粋な生成物として得られ、それによって精製工
程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシア
ノ交換法に比べて低い温度でかつ小過剰のＣＮ- でさら
に慣用の溶剤中で実施することができる。この方法は少
量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最後
に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる
改良された結晶性生成物を生じる。
【００２４】使用されるシアニド供給源はすべての有用
な供給源であってよい。好ましい供給源はＫＣＮ、Ｎａ
ＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は上述の意味を有
する。）である。シアニド供給源は化学量論量で又は過
剰で使用され、好ましくは式ＩＶで表わされる出発化合
物１当量に対して１−２当量が使用される。Ｒ'4Ｎ+ は
通常（Ｂｕ）4 Ｎ+ であってよい。シアニド化合物はＮ
ａＣＮ又はＫＣＮ又はＺｎ（ＣＮ）2 であるのが好まし
い。
【００２５】ニッケル触媒は触媒として作用する、すべ
ての適当なニッケル（Ｏ）又はＮｉ（ＩＩ）含有錯体、
たとえばＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 又は（σ−アリール）−Ｎ
ｉ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ等であることができる。ニッケル触
媒及びその調製物は、国際特許出願公開第（ＷＯ）９６
／１１９０６号明細書、欧州特許公開第６１３７２０号
又は第３８４３９２号公報に記載されている。
【００２６】本発明の１つの実施態様において、反応を
触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下に実施する。
【００２７】特に好ましい実施態様において、シアン化
反応の前に過剰の錯体リガンド、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシ
ウム又はマンガンによってニッケル（ＩＩ）前駆体、た
とえばＮｉＣｌ2 又はＮｉＢｒ2 を還元することによっ
てニッケル（Ｏ）錯体をその場で製造する。
【００２８】Ｎｉ触媒を通常０．５−１０、好ましくは
２−６、最も好ましくは約４−５モル％の量で使用す
る。
【００２９】触媒量のＣｕ+ 及びＺｎ2+、それぞれは亜
当量(substoichiometric amounts)、たとえば０．１〜
５、好ましくは１〜３当量％を意味する。Ｃｕ+ 及びＺ
ｎ2+のすべての慣用の供給源を使用することができる。
Ｃｕ+ を好ましくはＣｕＩの形で使用するのが好まし
く、そしてＺｎ2+をＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用するの
が有利であるか又は亜鉛を用いてニッケル（ＩＩ）を還
元してその場で製造するのが有利である。
【００３０】本発明の好ましい実施態様において、Ｒは
塩素である。
【００３１】本発明の特に好ましい実施態様において、
式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲはＣｌである。）
を、好ましくは上述のように製造されたＮｉ（ＰＰｈ
3 ）3 の存在下にＮａＣＮ又はＫＣＮと反応させる。
【００３２】式ＩＶで表わされる中間体（式中、Ｒは臭
素又は塩素である。）をブロモフタリド及びクロロフタ
リドそれぞれから、ドイツ特許第２，６５７、２７１号
明細書及び対応する米国特許第４，１３６，１９３号明
細書に記載されているように製造することができる。
【００３３】反応をすべての慣用の溶剤、好ましくはア
セトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ及び酢酸エチ
ル中で実施することができる。
【００３４】その他の反応条件、溶剤等はこのような反
応にとって通常の条件であり、当業者によって容易に決
定することができる。
【００３５】一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として
又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用するこ
とができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機
酸で生じる塩を使用することができる。この様な有機塩
の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、ピロピ
オン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、
乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ｐ- −アミノ- 安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢
酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テ
オフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝
酸との塩である。
【００３６】この化合物の酸付加塩は当該技術において
公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混
合しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単
離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチル
エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸
と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００３７】本発明の薬学的調製物は、すべての適する
方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセ
ル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌
溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００３８】本発明の薬学的調製物を、当該技術におい
て慣用の方法によって製造することができる。たとえば
錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）
希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で
圧縮することによって製造することができる。佐剤又は
希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤
又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこ
れらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００３９】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加
物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、
この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適
当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造する
ことができる。当該技術において通常使用されるすべて
の適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agen
t）、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができ
る。
【００４０】実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。
【００４１】例１ シタロプラムシュウ酸塩 窒素雰囲気下でアセトニトリル（５０ｍｌ）中にＮｉＣ
ｌ2 （０．０７７ｇ、０．００６モル）及びトリフェニ
ルホスフィン（０．６３ｇ、０．００２４モル）を有す
る混合物を４５分間還流加熱する。室温に冷却後、アセ
トニトリル（２５ｍｌ）中に1-（4'-(フルオロフエニ
ル) -1-(3-ジメチルアミノプロピル )-5- クロロフタラ
ン（５．０ｇ、０．０１５モル）を有する溶液を添加す
る前に亜鉛末（０．３９ｇ、０．００６モル）を１５分
間撹拌しながら添加する。更に１０分間撹拌した後、Ｎ
ａＣＮ（０．３２ｇ、０．００６５モル）を添加し、反
応混合物を一晩還流加熱し、冷却し、ジエチルエーテル
で希釈し、ついでセライトを通して濾過する。濾液をブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させ、減圧下で濃
縮する。残留物をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させ、ア
セトン（１０ｍｌ）中にシュウ酸（１．３５ｇ、０．０
１５モル）を有する溶液を撹拌しながら添加する。シタ
ロプラムシュウ酸塩を濾過して単離し、ついでエタノー
ルから再結晶し、減圧乾燥して、純粋なシタロプラムシ
ュウ酸塩（３．４ｇ、５５％）が生じる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/87 C07B 61/00 300 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式ＩＶ 【化１】 （式中、ＲはＣｌ又はＢｒである。） で表わされる化合物をニッケル触媒の存在下にシアニド
    供給源と反応させ、ついで式Ｉ 【化２】 で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタ
    ロプラムをその塩基又はその薬学的に容認された塩とし
    て単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造
    方法。
  2. 【請求項２】Ｒが塩素である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】シアニド供給源がＫＣＮ、ＮａＣＮ、Ｚｎ
    （ＣＮ）2 又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は同一か又
    は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ1-6
    アルキルから選ばれた４つの基を示す、請求項１又は２
    記載の方法。
  4. 【請求項４】シアニド供給源がＮａＣＮ又はＫＣＮであ
    る、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】ニッケル触媒がＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 又は
    （σ−アリール）−Ｎｉ（ＰＰｈ）2 Ｃｌである、請求
    項１〜４いずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】ニッケル触媒が、過剰の錯体リガンドの存
    在下に金属を用いてニッケル（ＩＩ）前駆体を還元する
    ことによってシアン化反応の前にその場で製造されるニ
    ッケル（Ｏ）錯体である、請求項１〜５のいずれかに記
    載の方法。
  7. 【請求項７】金属が亜鉛、マグネシウム又はマンガンで
    あって、ニッケル（ＩＩ）前駆体がＮｉＣｌ2 である、
    請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】ニッケル（ＩＩ）前駆体がＮｉＣｌ2 であ
    り、金属が亜鉛であり、そして錯体リガンドがトリフェ
    ニルホスフィンである、請求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】式ＩＶで表わさせる化合物（式中、ＲがＣ
    ｌである。）を、Ｎｉ（ＰＰｈ3 ）3 触媒の存在下にＮ
    ａＣＮ又はＫＣＮと反応させる、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】過剰の錯体トリフェニルホスフィンリガ
    ンドの存在下で亜鉛によってＮｉＣｌ2 を還元すること
    によってシアン化反応する前にＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 をそ
    の場で製造する、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】反応を触媒量のＣｕ+ の存在下に実施す
    る、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】Ｃｕ+ がＣｕＩの形である、請求項１１
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】反応を触媒量のＺｎ2+の存在下に実施す
    る、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体
    である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
JP2000567065A 1999-06-25 1999-11-19 シタロプラムの製造方法 Expired - Fee Related JP3389571B2 (ja)

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