SE516689C2 - Förfarande för framtällning av citalopram - Google Patents

Förfarande för framtällning av citalopram

Info

Publication number
SE516689C2
SE516689C2 SE0100194A SE0100194A SE516689C2 SE 516689 C2 SE516689 C2 SE 516689C2 SE 0100194 A SE0100194 A SE 0100194A SE 0100194 A SE0100194 A SE 0100194A SE 516689 C2 SE516689 C2 SE 516689C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
process according
formula
compound
citalopram
nickel
Prior art date
Application number
SE0100194A
Other languages
English (en)
Other versions
SE0100194D0 (sv
SE0100194L (sv
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of SE0100194D0 publication Critical patent/SE0100194D0/sv
Publication of SE0100194L publication Critical patent/SE0100194L/sv
Publication of SE516689C2 publication Critical patent/SE516689C2/sv

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel

Description

:annu |»»»| u» . 516 689 :jf " 2 av metylsulfinylmetid som kondensationsmedel. Utgångs- materialet framställdes fràn det motsvarande 5-brom- derivatet genom reaktion med kopparcyanid.
Enligt metoden, vilken endast anges i allmänna termer, kan citalopram erhållas genom ringslutning av Br cH2oH cH 0 oH | 3 N CHg Û Formel II in närvaro av ett dehydratiserande medel och efter- föreningen: följande byte av 5-brom-gruppen mot cyano genom använd- ning av kopparcyanid. Utgángsmaterialet med formel II erhålls från 5-bromftalid genom två på varandra följande Grignard-reaktioner, d v s med 4-fluorfenylmagnesium- klorid respektive N,N-dimetylaminopropylmagnesiumklorid_ En ny och överraskande metod och en mellanprodukt för framställning av citalopram beskrevs i US-patent- skriften 4 650 884, enligt vilken en mellanprodukt med NC cH2oH cH N cH3 I Formel III utsätts för en ringslutningsreaktion genom dehydratise- ring med stark svavelsyra för att erhålla citalopram.
Mellanprodukten med formeln III framställdes från 5- cyanoftalid genom tvà pà varandra följande Grignard-reak- formeln - ng... :nunn ual1a .516 689 3 tioner, d v s med 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid res- pektive N,N-dimetylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Ytterligare processer beskrivs i de internationella patentansökningarna WO 98019511, WO 98019512 och WO 98019513. WO 98019512 och WO 98019513 avser metoder vari en 5-amino-, 5-karboxi- eller 5-(sek aminokarbo- nyl)ftalid utsätts för två på varandra följande Grignard- reaktioner, ringslutning och omvandling av det resul- terande 1,3-dihydroisobensofuranderivatet till mot- svarande 5-cyano-förening, d v s citalopram. Den inter- nationella patentansökningen WO 98019511 beskriver en process för framställningen av citalopram vari en (4- substituerad-2-hydroximetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanol- förening utsätts för ringslutning och den resulterande 5- substituerade 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobensofuranen omvandlas till det motsvarande 5-cyano-derivatet, vilket alkyleras med en (3-dimetylamino)propylhalogenid för att erhålla citalopram.
Slutligen beskrivs metoder för framställning av individuella enantiomerer av citalopram i US-patentskrif- ten 4 943 590, av vilken det även framgår att ringslut- ningen av mellanprodukten med formeln III kan utföras via en instabil ester med en bas.
Med hänvisning till metoderna ovan för framställning av citalopram visade sig processen som omfattar utbyte av -brom-gruppen mot cyano inte att vara särskilt lämplig i kommersiell skala, eftersom utbytet var ganska lågt, pro- dukten var oren och i synnerhet eftersom det var svårt att separera resulterande citalopram fràn den motsvarande -brom-föreningen.
Det har nu visat sig att citalopram kan erhållas med ett högre utbyte som en mycket ren produkt genom ett nytt katalytisk förfarande, i vilket en 5-brom- eller 5-klor- grupp i 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3- dihydro-5-isobensofuran byts ut mot 5-cyano, varvid man således undviker den omfattande upparbetningen i den gamla cyanidutbytesprocessen. 516 689 4 Sammanfattning av uppfinningen Således avser föreliggande uppfinning ett nytt för- farande för framställning av citalopram, vilket omfattar reaktion av en förening med formeln IV R 1 PHAQ Formel IV vari R är Cl eller Br, med en cyanidkälla, t ex KCN, NaCN eller (R')4NCN där (R')4 indikerar fyra grupper som kan vara desamma eller olika och är valda bland väte och rak- kedjig eller grenad C1_6-alkyl, i närvaro av en nickel- katalysator och isolering av den motsvarande 5-cyano- föreningen, d v s citalopram Formel I som basen eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
I ytterligare en aspekt avser uppfinningen förfar- andet ovan, i vilket föreningen med formeln IV är S- enantiomeren.
Med förfarandet enligt uppfinningen erhålls cita- lopram som en ren produkt med högt utbyte, vilket således minskar kostsamma reningsprocesser. Dessutom kan reak- tionen utföras i mer lämpliga lösningsmedel, vid en låg 516 689 temperatur och vid ett litet överskott av CN" jämfört med den kända cyanoutbytesprocessen. Förfarandet har miljö- mässiga fördelar genom att det endast använder små mängder tungmetall. Slutligen ger detta förfarande en förbättrad kristallin produkt som möjliggör lätt omvand- ling till önskade salter.
Cyanidkällan som används kan vara vilken användbar källa som helst. Föredragna källor är KCN, NaCN eller (R')4NCN där (R')4 är definierad ovan. Cyanidkällan an- vänds i en stökiometrisk mängd eller i överskott, före- trädesvis används 1-2 ekvivalenter per ekvivalent utgångsmaterial med formeln IV. R'4N+ kan lämpligtvis vara (Bu)4N+. Cyanidföreningen är företrädesvis NaCN eller KCN eller Zn(CN)2.
Nickelkatalysatorn kan vara vilket lämpligt Ni(O)- eller Ni(II)-innehållande komplex som helst som fungerar som en katalysator, såsom Ni(PPh3)3, (o-aryl)-Ni(PPh3)2Cl etc. Nickelkatalysatorerna och deras framställning beskrivs i WO 96/ll906, EP-A-613720 eller EP-A-384392.
I en utföringsform av uppfinningen utförs reaktionen i närvaro av en katalytisk mängd Cu* eller Zn2+.
I en särskilt föredragen utföringsform är nickel(0)- komplexet framställt in situ före cyaneringsreaktionen genom reduktion av en nickel(II)-prekursor, såsom NiCl2 eller NiBr2, med en metall, såsom zink, magnesium eller mangan, i närvaro av överskott av komplexligander, före- trädesvis trifenylfosfin.
Ni-katalysatorn används lämpligtvis i en mängd av 0,5-10, mol%. företrädesvis 2-6, mest företrädesvis ca 4- Katalytiska mängder av Cu* respektive Zn2+ avser substökiometriska mängder, såsom 0,1-5, företrädesvis l-3 %. vilken lämplig källa för cu+ och zn2+ som helst kan användas. Cu* används företrädesvis i form av CuI och Znz* används lämpligtvis som Zn(CN)2-saltet eller bildas in situ genom reduktion av en nickel(II)-förening genom användning av zink. ;>,-» n;;»| I en föredragen utföringsform av uppfinningen är R klor.
I en särskild föredragen utföringsform av uppfin- ningen får en förening med formeln IV, vari R är Cl, rea- gera med NaCN eller KCN in närvaro av Ni(PPh3)3, som - företrädesvis framställs in situ såsom beskrivits ovan.
Mellanprodukten med formeln IV, vari R är brom eller klor, kan framställas från brom- respektive klorftalid, såsom beskrivits i DE-patentskriften 2 657 271 och mot- svarande US-patentskriften 4 136 193.
Reaktionen kan utföras i vilket lämpligt lösnings- medel som helst, företrädesvis acetonitril, propionitril, THF och ecylacecac. V Andra reaktionsbetingelser, lösningsmedel etc är konventionella betingelser för sådana reaktioner och kan lätt bestämmas av en fackman på området.
Föreningen med den allmänna formeln I kan användas som fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt syra- additionssalt därav. Som syraadditionssalter kan sådana salter som bildas med organiska eller oorganiska syror användas. Typiska sådana organiska salter är de med malein-, fumar-, bensoe-, askorbin-, bärnstens-, oxal-, bismetylensalicyl-, metansulfon-, etandisulfon-, ättik-, propion-, vin-, salicyl-, citron-, glukon-, mjölk-, äppel-, mandel-, kanel-, citrakon-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobensoe-, glutamin-, bensensulfon- och teofyllinättiksyra, såväl som 8- haloteofyllinerna, t ex 8-bromteofyllin. Typiska sådana oorganiska salter är de med klorväte-, bromväte-, svavel- , sulfamin-, fosfor- och salpetersyra.
Föreningarnas syraadditionssalter kan framställas genom metoder kända inom området. Basen får reagera med antingen den beräknade mängden syra i ett vattenblandbart lösningsmedel, såsom aceton eller etanol, med efter- följande isolering av saltet genom koncentrering och kylning, eller med ett överskott av syran i ett vatten- nr... 1.... 516 689 ° 7 oblandbart lösningsmedel, såsom etyleter, etylacetat eller diklormetan, varvid saltet separerar spontant.
De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan administreras pà vilket lämpligt sätt som helst och i vilken lämplig form som helst, t ex oralt i form av_ tabletter, kapslar, pulver eller sirapar, eller paren- teralt i form av vanliga sterila lösningar för injektion.
De farmaceutiska beredningar enligt uppfinningen kan beredas genom konventionella metoder inom området. T ex kan tabletter beredas genom blandning av den aktiva be- stàndsdelen med vanliga adjuvans och/eller utspädnings- medel och därefter komprimering av blandningen i en kon- ventionell tablettmaskin. Exempel på adjuvans eller ut- spädningsmedel omfattar: majsstärkelse, potatisstärkelse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktos, gummisorter och liknande. Vilket annat adjuvans eller additiva färgmedel, aromämnen, konserveringsmedel etc som helst kan användas förutsatt att de är kompatibla med de aktiva bestånds- delarna.
Injektionslösningar kan beredas genom lösning av den aktiva beståndsdelen och eventuella tillsatsämnen i en del av lösningsmedlet för injektion, företrädesvis sterilt vatten, justering av lösningen till den önskade volymen, sterilisering av lösningen och fyllning i lämp- liga ampuller eller små flaskor. Vilket lämpligt till- satsämne som helst som används konventionellt inom om- rådet kan tillsättas, såsom tonicitetsmedel, konser- veringsmedel, antioxidanter etc.
Exempel Uppfinningen illustreras ytterligare av följande exempel.
Exempel 1 Citalopramoxalat En blandning av NiCl2 (0,077 g, 0,006 mol) och tri- fenylfosfin (O,63 g, 0,0024 mol) i acetonitril (50 ml) värmdes vid àterlopp under en kvävgasatmosfär under 45 min. Efter kylning till rumstemperatur tillsattes 8 zinkpulver (O,39 g, 0,006 mol) under omröring under . 15 min innan en lösning av 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3- dimetylaminopropyl)-5-klorftalan (5,0 g, 0,015 mol) i acetonitril (25 ml) tillsattes. Efter omröring under ytterligare 10 min tillsattes NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) och reaktionen värmdes vid àterlopp över natten, kyldes, späddes med dietyleter och filtrerades sedan genom kelit.
Filtratet tvättades med saltlösning, torkades (MgSO4) och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i aceton (50 ml) och en lösning av oxalsyra (l,35 g, 0,015 mol) i aceton (10 ml) tillsattes under omröring.
Citalopramoxalatet isolerades genom filtrering, omkris- talliserades sedan från etanol och torkades i vakuum till rent citalopramoxalat (3,4 g, 55%). f» |».»» ø||»: 516 689

Claims (12)

10 15 20 25 30 35 516 689 9 PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av citalopram omfattande reaktion av en förening med formeln IV R. Formel IV F vari R är Cl eller Br, med en cyanidkälla i närvaro av en nickelkatalysator och isolering av motsvarande 5-cyano- förening, d v s citalopram Formel I F som basen eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
2. Förfarande enligt krav 1, varvid R är klor.
3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, varvid cyanid- källan är KCN, NaCN, Zn(CN)2 eller (R')4NCN, där (R')4 indikerar fyra grupper som kan vara samma eller olika och väljs bland väte och rakkedjig eller grenad C1_5-alkyl.
4. Förfarande enligt något av kraven l-3, varvid cyanidkällan är NaCN eller KCN.
5. Förfarande enligt nägot av kraven 1-4, varvid nickelkatalysatorn är Ni(PPh3)3 eller (o-aryl)- Ni(PPh)2Cl.
6. Förfarande enligt något av kraven 1-5, varvid nickelkatalysatorn är ett nickel(O)-komplex framställt in situ före cyaneringsreaktionen genom reduktion av en W" *i "il »12433-.690 äulïl--li -í-.r llzä-L* S:”zškxt"-,äfl;i?=i”-,;l_::;= ':.f:.::ti:;L-.=.-,.- faxas Eï.7l“"=,".-"Lšlí'áï.j~¿ífaïí3¿ï 3:-". 10 15 20 I 516 689 10 nickel(II)-prekursor, såsom NiCl2, med en metall, sàsom zink, magnesium eller mangan, i närvaro av överskott av komplexligander.
7. Förfarande enligt krav 6, varvid nickel(II)-pre- kursorn är NiCl2, metallen är zink och komplexliganderna är trifenylfosfiner.
8. Förfarande enligt krav 1, varvid en förening med får reagera med NaCN eller KCN i närvaro av en Ni(PPh3)3-katalysator. formeln IV, vari R är Cl,
9. Förfarande enligt krav 8, varvid Ni(PPh3)3 fram- ställs in situ före cyaneringsreaktionen genom reduktion av NiCl2 med zink, i närvaro av överskott av komplextri- fenylfosfinligander.
10. Förfarande enligt nàgot av kraven 1-9, varvid reaktionen utförs i närvaro av en katalytisk mängd Cu+, företrädesvis i form av CuI.
11. Förfarande enligt nagot av kraven 1-9, varvid reaktionen utförs i närvaro av en katalytisk mängd Zn2+.
12. Förfarande enligt nàgot av kraven 1-ll, varvid föreningen med formel IV är S-enatiomeren.
SE0100194A 1999-06-25 2001-01-24 Förfarande för framtällning av citalopram SE516689C2 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900921 1999-06-25
PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) 1999-06-25 1999-11-19 Method for the preparation of citalopram

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE0100194D0 SE0100194D0 (sv) 2001-01-24
SE0100194L SE0100194L (sv) 2001-04-25
SE516689C2 true SE516689C2 (sv) 2002-02-12

Family

ID=8099044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0100194A SE516689C2 (sv) 1999-06-25 2001-01-24 Förfarande för framtällning av citalopram

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6750358B2 (sv)
EP (1) EP1105382B1 (sv)
JP (1) JP3389571B2 (sv)
KR (1) KR100491369B1 (sv)
CN (1) CN1129593C (sv)
AR (1) AR020573A1 (sv)
AT (3) ATE213237T1 (sv)
AU (2) AU1374800A (sv)
BG (1) BG106190A (sv)
BR (1) BR9917367A (sv)
CA (1) CA2290125C (sv)
CH (1) CH691304A5 (sv)
CZ (1) CZ292174B6 (sv)
DE (2) DE19983486C2 (sv)
DK (1) DK1105382T3 (sv)
EA (1) EA002661B1 (sv)
ES (1) ES2172356T3 (sv)
FI (1) FI108538B (sv)
GB (1) GB2354240B (sv)
HK (1) HK1047745B (sv)
HU (1) HUP0103417A3 (sv)
IL (1) IL145960A0 (sv)
IS (1) IS5862A (sv)
IT (1) ITMI991579A1 (sv)
MX (1) MXPA01010986A (sv)
NO (1) NO20010318L (sv)
NZ (1) NZ514982A (sv)
PL (1) PL345971A1 (sv)
PT (1) PT1105382E (sv)
SE (1) SE516689C2 (sv)
SI (1) SI1105382T1 (sv)
SK (1) SK18412001A3 (sv)
TR (1) TR200103700T2 (sv)
UA (1) UA62023C2 (sv)
WO (1) WO2000011926A2 (sv)
ZA (1) ZA200108855B (sv)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE253568T1 (de) 1999-12-30 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
PL360110A1 (en) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
PL360107A1 (en) 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL148525A0 (en) * 2000-07-06 2002-09-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL144817A0 (en) * 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) * 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
PL372133A1 (en) * 2001-03-09 2005-07-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of citalopram
TR200400189T2 (tr) * 2001-07-31 2004-12-21 H.Lundbeck A/S Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim.
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
EP1486492A3 (en) * 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sv) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
CA2010159A1 (en) 1989-02-21 1990-08-21 James J. Maul Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EA002977B1 (ru) 1998-10-20 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DE10015280A1 (de) 1999-03-29 2001-01-04 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
CA2290125A1 (en) 2000-12-25
NZ514982A (en) 2004-01-30
DK1105382T3 (da) 2002-05-27
US20020061925A1 (en) 2002-05-23
ZA200108855B (en) 2002-08-28
ITMI991579A1 (it) 2001-01-15
EP1105382A2 (en) 2001-06-13
ES2172356T3 (es) 2002-09-16
HK1047745B (zh) 2004-09-10
IS5862A (is) 2001-02-23
NO20010318L (no) 2001-02-20
EA200101071A1 (ru) 2002-02-28
AT409960B (de) 2002-12-27
US6750358B2 (en) 2004-06-15
FI20010154A (sv) 2001-02-09
KR20020011982A (ko) 2002-02-09
CN1129593C (zh) 2003-12-03
HK1047745A1 (en) 2003-03-07
HUP0103417A3 (en) 2003-01-28
GB2354240B (en) 2001-05-23
MXPA01010986A (es) 2002-06-04
BR9917367A (pt) 2002-03-05
DE19983486T1 (de) 2001-10-18
ATE213237T1 (de) 2002-02-15
JP2002523432A (ja) 2002-07-30
SE0100194D0 (sv) 2001-01-24
GB0101508D0 (en) 2001-03-07
ATA904099A (de) 2002-05-15
FI108538B (sv) 2002-02-15
JP3389571B2 (ja) 2003-03-24
HUP0103417A2 (hu) 2002-01-28
SI1105382T1 (en) 2002-06-30
BG106190A (en) 2002-08-30
AT4366U1 (de) 2001-06-25
NO20010318D0 (no) 2001-01-19
DE19983486C2 (de) 2002-09-05
WO2000011926A3 (en) 2000-06-29
AU2001100433B4 (en) 2002-01-17
AU2001100433A4 (en) 2001-11-01
CH691304A5 (de) 2001-06-29
EP1105382B1 (en) 2002-02-13
CN1356993A (zh) 2002-07-03
PL345971A1 (en) 2002-01-14
PT1105382E (pt) 2002-07-31
UA62023C2 (en) 2003-12-15
AR020573A1 (es) 2002-05-15
CA2290125C (en) 2004-08-10
CZ292174B6 (cs) 2003-08-13
SE0100194L (sv) 2001-04-25
IL145960A0 (en) 2002-07-25
WO2000011926A2 (en) 2000-03-09
KR100491369B1 (ko) 2005-05-24
SK18412001A3 (sk) 2002-05-09
GB2354240A (en) 2001-03-21
CZ2001319A3 (en) 2001-05-16
EA002661B1 (ru) 2002-08-29
AU1374800A (en) 2000-03-21
DE69900891D1 (de) 2002-03-21
ITMI991579A0 (it) 1999-07-15
TR200103700T2 (tr) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE516689C2 (sv) Förfarande för framtällning av citalopram
SE516690C2 (sv) Förfarande för framställning av citalopram
DE69719098T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
DE60106932T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
JP3798982B2 (ja) 純粋なシタロプラムの製造方法
SE517136C2 (sv) Kristallin bas av citalopram
SK14812002A3 (sk) Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok
DE60133280T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
BG104487A (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed