UA62023C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents

A method for the preparation of citalopram Download PDF

Info

Publication number
UA62023C2
UA62023C2 UA2001117897A UA2001117897A UA62023C2 UA 62023 C2 UA62023 C2 UA 62023C2 UA 2001117897 A UA2001117897 A UA 2001117897A UA 2001117897 A UA2001117897 A UA 2001117897A UA 62023 C2 UA62023 C2 UA 62023C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
reaction
citalopram
compound
formula
nickel
Prior art date
Application number
UA2001117897A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lunnbeck As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunnbeck As H filed Critical Lunnbeck As H
Publication of UA62023C2 publication Critical patent/UA62023C2/uk

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу та . ст.4 А . й й . ві . циталопраму, 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру: к ! (о г
М
"сну
Фа «
Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, що відповідно проявляє антидепресивну активність. У літературі мається кілька публікацій, що описують антидепресивну активність цієї сполуки, наприклад, /. Нуцеї, Ргод. Мецйго-Рзуспорпаптасої. 8: Віо!. Рзуспіаї, 1982, 6, 277-295 і А. Сгамет, Ада Рзуспіаїг. Зсапа., 1987, 75, 478-486. Крім цього, додатково виявлено, що ця сполука має ефективність при лікуванні деменції і церебрально-судинних захворювань, ЕР-А-474 580.
Уперше циталопрам був описаний у ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США Мо 4 136 193. У зазначеному опублікованому патенті описано один із способів одержання циталопраму і приводиться схема іншого способу, с який може використовуватися для одержання циталопраму. о
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил реагує з 3-(М,М-диметиламіно)пропілхлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента.
Вихідну речовину одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом одновалентної міді.
У відповідності зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути отриманий і, замиканням кільця в сполуці сч
Ве. снон Ї о
СН с он Ї
Ж. (Се)
СН
Ф - с . и? в присутності дегідратуючого агента з наступною заміною 5-бромогрупи з використанням ціаніду одновалентної міді. Вихідну речовину формули І одержують з 5-бромофталіду шляхом здійснення двох
Ге) послідовних реакцій Гриньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М-диметиламінопропілмагнійхлоридом, юю відповідно.
Новий і несподіваний спосіб, а також проміжну сполуку для одержання циталопраму описано в патенті США («в Мо 4 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули: ю ПІ
М снон сю сНз он
М
"сна щі Ф іме) 60 наражають на реакцію замикання кільця шляхом дегідратації в присутності концентрованої сірчаної кислоти з одержанням циталопраму. Проміжну сполуку формули ПП одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гриньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійгалогенідом і М,М-диметиламінопропілмагній-галогенідом, відповідно. бо Інші способи розкриті в міжнародних заявках на патенти МоМо МУО 98019511, МУО 98019512 і УУО 98019513.
Заявки Мо УМУО 98019512 і Мо МУО 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор-амінокарбоніл)уфталід піддають двом послідовним реакціям Гриньяра, реакції замикання кільця, та перетворенню отриманого похідного 1,3-дигідроїізобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам.
У міжнародній заявці на патент Мо МУО 98019511 розкрито спосіб одержання циталопраму, у якому сполуку (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають реакції замикання кільця, та отриманий 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран перетворюють у відповідне 5Б-ціанопохідне, яке алкілують (З-диметиламіно)пропілгалогенідом з одержанням циталопраму.
Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму розкриті в патенті США Мо 4 943 590, 7/0 З 'якого також випливає, що реакцію замикання кільця проміжної сполуки формули ІЇЇ можна здійснювати через утворення лабільного складного ефіру за допомогою основи.
Що стосується вищеописаних способів одержання циталопраму, то доведено, що процес, який включає заміну 5-бромогрупи на ціаногрупу, не дуже зручний у промисловому масштабі, оскільки він дає досить низький вихід, забруднений продукт і, особливо, через те, що важко відокремити отриманий циталопрам від відповідної 7/5 2-бромосполуки.
Було знайдено, що циталопрам може бути отриманий з високим виходом і дуже чистим продуктом шляхом нового каталітичного процесу, у якому 5-цианогрупа замінює 5-бром- або 5Б-хлор-групу в 1-(З--диметиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл 1-ІЗ-дигідро-б6-ізобензофурані, уникаючи в такий спосіб трудомісткої технології старого способу ціанідного обміну.
Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить реакцію сполуки формули ІМ в М,
Дня х | о я со сч де К являє собою СІ або Вг, із джерелом ціаніду, наприклад, КСМ, Масм або (К';АМ)СМ, де К'; означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та які обирають з водню і прямого або розгалуженого С 14.68 о алкілу, у присутності нікелевого каталізатора і виділення відповідної 5-цианосполуки, тобто цитолапраму сі
Мо І, іс), со "ен « б - с Е ;» " у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті винахід відноситься до вищевказаного способу, у якому сполука формули ІМ являє собою
З-енантіомер.
Ме. Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить ко циталопрам, одержаний за способом винаходу.
За способом цього винаходу циталопрам одержують у вигляді чистого продукту з високим виходом, о знижуючи в такий спосіб вартість процесу очищення. Крім того, реакцію можна здійснити в більш звичайних ко 50 розчинниках при низькій температурі і малому надлишку СМ' у порівнянні з відомим процесом ціанообміну.
Спосіб має екологічні переваги в тому, що в ньому використовують лише невеликі кількості шкідливих речовин. с» Нарешті, цей спосіб дає продукт поліпшеної кристалічності, що уможливлює легке перетворення його в бажані солі.
Використовуваним джерелом ціаніду може бути будь-яке придатне джерело. Кращими джерелами є КСМ, 22 Масм або (КАМ)СМ, де Ку є таким, як визначено вище. Джерело ціаніду використовують у стехіометричній
ГФ) кількості або в надлишку, переважно використовують 1-2 еквівалента на еквівалент вихідної речовини формули з ІМ. У якості К'/М" звичайно використовують (ВШ М". Ціанідною сполукою є переважно МасМ або КСМ, або 2(СМ)». во Нікелевим каталізатором може бути будь-як придатний комплекс, який містить Мі(0) або МІ), що діє як каталізатор, такий як М(РРА з)з або (с-арил)-М(РРИз)»СІ і т.д. Нікелеві каталізатори та їх приготування описані в МО 96/11906, ЕР-А-613720 або ЕР-А-384392.
В одному варіанті здійснення винаходу реакцію ведуть у присутності каталітичної кількості Си" або 7127.
У найбільш кращому варіанті здійснення комплекс нікелю(0) готують іп зіш перед реакцією ціанування 65 відновленням нікелевого(ІІ) попередника, такого як МіСЬ або МіВг о», металом, таким як цинк, магній або марганець, у присутності надлишку комплексного ліганду, переважно трифенілфосфіну.
Мі-каталізатор звичайно використовують у кількості 0,5 - 10, переважно 2 - 6, найбільш переважно приблизно 4 - 595 мол.
Каталітичні кількості Си? і 7п2", відповідно, означають субстехіометричні кількості, такі як 0,1 - 5, переважно 1 - 395, Може бути використано будь-яке звичайне джерело Си 7 і 7п". Си" переважно використовують у вигляді Си, а 7п2" звичайно використовують у вигляді солі 7п(СМ) о або одержують іп віш відновленням сполук нікелю (ІІ) з використанням цинку.
У кращому варіанті здійснення винаходу К являє собою хлор.
У найбільш кращому варіанті здійснення винаходу сполуку формули ІМ, де К являє собою СІ, вводять у 70 реакцію з Масм або КСМ у присутності каталізатора М(РРПз)з, який одержують іп зіш, як описано вище.
Проміжна сполука формули ІМ, де К являє собою бром або хлор, може бути одержана з бром- і хлорфталіду, відповідно, як описано в ОЕ 2 657 013 і відповідному 5 4 136 193.
Реакцію можна проводити в будь-якому звичайному розчиннику, переважно в ацетонітрилі, пропіонітрилі,
ТГФ і етилацетаті.
Інші умови реакції, розчинники і т.п. є звичайними для таких реакцій і можуть бути легко визначені фахівцями.
Сполука загальної формули | може застосовуватися у вигляді вільної основи або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть застосовуватися солі органічних або неорганічних кислот. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітгаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також 8-галогентеофілінів, наприклад, 8-бромотеофіліну. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної й азотної кислот. с
Кислотно-адитивні солі розглянутих сполук можуть бути отримані способами, відомими з рівня техніки. о
Основа взаємодіє або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням отриманої солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з наступним спонтанним відділенням солі. со
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути введені будь-яким придатним способом і в будь-якій сч придатній формі, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиропів, або парентерально у вигляді звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій. (ав)
Фармацевтичні препаративні форми цього винаходу можуть бути одержані звичайними способами. Так сч наприклад, таблетки можуть бути виготовлені змішуванням активного інгредієнта з звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади (Се) ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і т.п. Можуть використовуватися будь-які інші ад'юванти або барвники, ароматизатори, консерванти і т.п. за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами. «
Розчини для ін'єкцій можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчину для ін'єкцій, переважно в стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією т с розчину і заповненням їм підхожих ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які підхожі додатки, які в звичайно використовуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо. -» Приклади
Далі цей винахід ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1 (22) Циталопрам, оксалат з Суміш МіСІ» (0,077 г, 0,006 моль) і трифенілфосфіну (0,63 г, 0,0024 моль) в ацетонітрилі (5Омл) нагрівали в атмосфері азоту при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Після охолодження до («в кімнатної температури додали цинковий порошок (0,39г, 0,00бмоль) і перемішували протягом 15 хвилин перед з 20 тим, як додати розчин 1-(4-фторфеніл)-1--3-диметиламінопропіл)-5-хлорфталану (5,0 г, 0,015 моль) в ацетонітрилі (25мл). Після перемішування протягом ще 10 хвилин додавали Масм (0,32 г, 0,0065 моль) і с» реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі, охолодили, розбавили діетиловим ефіром і потім профільтрували через броунміллерит. Фільтрат промили соляним розчином, висушили (Ма5ЗО)4) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчинили в ацетоні (50 мл) і додавали при 22 перемішуванні розчин щавлевої кислоти (1,35 г, 0,015 моль) в ацетоні (10 мл). Циталопрам, оксалат, виділили
Ге! фільтрацією, потім перекристалізували з етанолу і висушили у вакуумі до чистого циталопраму, оксалату (3З,4г, 55906). іме) во

Claims (11)

Формула винаходу
1. Спосіб одержання циталопраму, під час якого здійснюють реакцію сполуки формули ІМ б5
; (М) Кк о Ме, с Е де К являє собою Сі або Вг, із джерелом ціаніду у присутності нікелевого каталізатора і виділення відповідної 5-ціаносполуки, тобто циталопраму МС () ох
М. СНз Е ' їй
25 . (8) у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, де К являє собою хлор.
3. Спосіб за п. 1 або 2, де джерело ціаніду являє собою КСМ, Масм, 2п(СМ)» або (К;М)СМ, де К';. означає со зо Чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та які вибирають з водню та прямого або розгалуженого С. .в алкілу. с
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - З, де джерело ціаніду являє собою Масм або КСМ. о
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4, де нікелевий каталізатор являє собою М(РРАз)з або (Х-арил)- М(РРИз)2СІ.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 5, де нікелевим каталізатором є нікелевий (0) комплекс, одержаний іп с зіш перед реакцією ціанування відновленням нікелевого (ІІ) попередника, такого як МіСІ », металом, таким як «о цинк, магній або марганець, у присутності надлишку комплексних лігандів.
7. Спосіб за п. 6, у якому нікелевий (ІІ) попередник являє собою МісСІ », металом є цинк, а комплексними лігандами є трифенілфосфіни.
8. Спосіб за п. 1, у якому сполуку формули ІМ, де К являє собою СІ, вводять у реакцію з МасмМм або КСМ у « присутності каталізатора М(РРз)»з. з с
9. Спосіб за п. 8, у якому М(РРАз)з одержують іп зіш перед реакцією ціанування відновленням МіСІ» цинком . у присутності надлишку комплексних трифенілфосфінових лігандів. "»
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, у якому реакцію проводять у присутності каталітичної кількості Си "7 переважно у формі Си.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, у якому реакцію проводять у присутності каталітичної кількості 7127, Ге») 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1 -11, у якому сполука формули ІМ являє собою 5-енантіомер. ді Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ав! мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. г) 50 У р сю» Ф) іме) 60 б5
UA2001117897A 1999-06-25 1999-11-19 A method for the preparation of citalopram UA62023C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900921 1999-06-25
PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) 1999-06-25 1999-11-19 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA62023C2 true UA62023C2 (en) 2003-12-15

Family

ID=8099044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001117897A UA62023C2 (en) 1999-06-25 1999-11-19 A method for the preparation of citalopram

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6750358B2 (uk)
EP (1) EP1105382B1 (uk)
JP (1) JP3389571B2 (uk)
KR (1) KR100491369B1 (uk)
CN (1) CN1129593C (uk)
AR (1) AR020573A1 (uk)
AT (3) ATE213237T1 (uk)
AU (2) AU1374800A (uk)
BG (1) BG106190A (uk)
BR (1) BR9917367A (uk)
CA (1) CA2290125C (uk)
CH (1) CH691304A5 (uk)
CZ (1) CZ292174B6 (uk)
DE (2) DE19983486C2 (uk)
DK (1) DK1105382T3 (uk)
EA (1) EA002661B1 (uk)
ES (1) ES2172356T3 (uk)
FI (1) FI108538B (uk)
GB (1) GB2354240B (uk)
HK (1) HK1047745B (uk)
HU (1) HUP0103417A3 (uk)
IL (1) IL145960A0 (uk)
IS (1) IS5862A (uk)
IT (1) ITMI991579A1 (uk)
MX (1) MXPA01010986A (uk)
NO (1) NO20010318L (uk)
NZ (1) NZ514982A (uk)
PL (1) PL345971A1 (uk)
PT (1) PT1105382E (uk)
SE (1) SE516689C2 (uk)
SI (1) SI1105382T1 (uk)
SK (1) SK18412001A3 (uk)
TR (1) TR200103700T2 (uk)
UA (1) UA62023C2 (uk)
WO (1) WO2000011926A2 (uk)
ZA (1) ZA200108855B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE253568T1 (de) 1999-12-30 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
PL360110A1 (en) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
PL360107A1 (en) 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL148525A0 (en) * 2000-07-06 2002-09-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL144817A0 (en) * 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) * 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
PL372133A1 (en) * 2001-03-09 2005-07-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of citalopram
TR200400189T2 (tr) * 2001-07-31 2004-12-21 H.Lundbeck A/S Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim.
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
EP1486492A3 (en) * 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (uk) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
CA2010159A1 (en) 1989-02-21 1990-08-21 James J. Maul Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EA002977B1 (ru) 1998-10-20 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DE10015280A1 (de) 1999-03-29 2001-01-04 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
CA2290125A1 (en) 2000-12-25
NZ514982A (en) 2004-01-30
DK1105382T3 (da) 2002-05-27
US20020061925A1 (en) 2002-05-23
ZA200108855B (en) 2002-08-28
ITMI991579A1 (it) 2001-01-15
EP1105382A2 (en) 2001-06-13
ES2172356T3 (es) 2002-09-16
HK1047745B (zh) 2004-09-10
IS5862A (is) 2001-02-23
NO20010318L (no) 2001-02-20
EA200101071A1 (ru) 2002-02-28
AT409960B (de) 2002-12-27
US6750358B2 (en) 2004-06-15
FI20010154A (fi) 2001-02-09
KR20020011982A (ko) 2002-02-09
CN1129593C (zh) 2003-12-03
HK1047745A1 (en) 2003-03-07
HUP0103417A3 (en) 2003-01-28
GB2354240B (en) 2001-05-23
MXPA01010986A (es) 2002-06-04
BR9917367A (pt) 2002-03-05
DE19983486T1 (de) 2001-10-18
ATE213237T1 (de) 2002-02-15
JP2002523432A (ja) 2002-07-30
SE0100194D0 (sv) 2001-01-24
GB0101508D0 (en) 2001-03-07
ATA904099A (de) 2002-05-15
FI108538B (fi) 2002-02-15
JP3389571B2 (ja) 2003-03-24
HUP0103417A2 (hu) 2002-01-28
SI1105382T1 (en) 2002-06-30
BG106190A (en) 2002-08-30
AT4366U1 (de) 2001-06-25
NO20010318D0 (no) 2001-01-19
DE19983486C2 (de) 2002-09-05
WO2000011926A3 (en) 2000-06-29
AU2001100433B4 (en) 2002-01-17
SE516689C2 (sv) 2002-02-12
AU2001100433A4 (en) 2001-11-01
CH691304A5 (de) 2001-06-29
EP1105382B1 (en) 2002-02-13
CN1356993A (zh) 2002-07-03
PL345971A1 (en) 2002-01-14
PT1105382E (pt) 2002-07-31
AR020573A1 (es) 2002-05-15
CA2290125C (en) 2004-08-10
CZ292174B6 (cs) 2003-08-13
SE0100194L (sv) 2001-04-25
IL145960A0 (en) 2002-07-25
WO2000011926A2 (en) 2000-03-09
KR100491369B1 (ko) 2005-05-24
SK18412001A3 (sk) 2002-05-09
GB2354240A (en) 2001-03-21
CZ2001319A3 (en) 2001-05-16
EA002661B1 (ru) 2002-08-29
AU1374800A (en) 2000-03-21
DE69900891D1 (de) 2002-03-21
ITMI991579A0 (it) 1999-07-15
TR200103700T2 (tr) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA62023C2 (en) A method for the preparation of citalopram
JP3447267B2 (ja) シタロプラムの製造方法
EA004033B1 (ru) Способ получения циталопрама
KR20020080438A (ko) 시탈로프람의 제조 방법
EA005811B1 (ru) Способ получения циталопрама
CZ20023406A3 (cs) Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
EP1296970B1 (en) Method for the preparation of citalopram
KR20020080450A (ko) 시탈로프람의 제조 방법
JP2003527385A (ja) ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
KR20010092799A (ko) 시탈로프람의 제조방법
CZ20023383A3 (cs) Způsob výroby citalopramu