CZ20023406A3 - Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu - Google Patents

Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023406A3
CZ20023406A3 CZ20023406A CZ20023406A CZ20023406A3 CZ 20023406 A3 CZ20023406 A3 CZ 20023406A3 CZ 20023406 A CZ20023406 A CZ 20023406A CZ 20023406 A CZ20023406 A CZ 20023406A CZ 20023406 A3 CZ20023406 A3 CZ 20023406A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
formula
converted
process according
Prior art date
Application number
CZ20023406A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20023406A3 publication Critical patent/CZ20023406A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Způsob výroby 5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuranu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby citalopramu, zejména s použitím postupné alkylace 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu. Součást vynálezu tvoří také způsob výroby 5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran, který je meziproduktem pro výrobu citalopramu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známá antídepresivní látka, která se již delší dobu běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT). Z tohoto důvodu má uvedená látka antídepresivní účinnost. Tato antídepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro• ·
-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo rovněž prokázáno, že uvedená látka je účinná i při léčeni demence a cerebrovaskulárnich poruch, jak bylo popsáno v EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v dokumentu DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l—(4— -fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzorufankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídáj1čího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se 4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu, čímž se získá výsledný citalopram.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným postupem, při němž se derivát 5-substituovaného 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu převede na odpovídající 5-kyano-l··· ·· ·· ····
- (4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran po alkylaci 3-dimethylaminopropylovou skupinou.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby 5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu vzorce II
přeměnou sloučeniny obecného vzorce III
kde R znamená atom halogenu, skupinu obecného vzorce CF3(CF2) n-S02-0~, kde n znamená 0 až 8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2C1, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2 nebo -CONR2R3, kde R2 a R3 znamenají atom vodíku nebo popřípadě substituovaný alkyl, aralkyl nebo aryl a R1 znamená atom vodíku, alkylkarbonyl nebo skupinu obecného vzorce IV
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R4 a R5 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl, nebo společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,
R6 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl,
R7 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, karboxylová skupina nebo její prekurzor nebo
R6 a R7 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu.
Sloučenina vzorce II je meziproduktem, který je možno alkylací převést na citalopram.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s obsahem citalopramu, připraveného způsobem podle vynálezu.
Podle jednoho z možných provedení, v němž R znamená atom halogenu se sloučenina vzorce III převádí na sloučeninu vzorce II reakcí se zdrojem kyanidové skupiny, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
Podle dalšího provedení vynálezu, v němž R znamená zbytek triflátu obecného vzorce CF3-(CF2) n -SC>2-0-, kde n znamená 0 až 8, se sloučenina obecného vzorce III převede na sloučeninu vzorce II reakcí se zdrojem kyanidové skupiny, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
• ·
Zdrojem kyanoskupiny může být jakákoliv látka, která tuto skupinu obsahuje, například NaCN, KCN, Zn(CN)2,
Cu(CN) nebo (R'')4NCN, kde R'' znamená Cl-C8alkyl nebo popřípadě dvě ze skupiny R'' tvoří s atomem dusíku kruhou strukturu.
Zdroj kyanidové skupiny se užije ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, s výhodou se použijí 1 až 2 ekvivalenty této látky na ekvivalent výchozí látky.
V případě, že R znamená atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce CF3- (CF2) n-S02-0-, kde n znamená 0 až 8, je možno reakci podle vynálezu uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru. Jako katalyzátor je možno použít například katalyzátory typu Ni(0), Pd(0) nebo Pd(II), popsané v publikaci Sakakibara a další,
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodnými katalyzátory jsou například Ni(PPh3)3 nebo Pd(PPh3)4 nebo Ni(PPh)2Cl nebo Pd(PPh)2Cl2.
Ve zvláště výhodném provedení se komplex niklu (0) připraví in šitu před zavedením kyanidové skupiny redukcí nikelnaté sloučeniny jako prekurzoru, například redukcí NiCl2 nebo NiBr2 kovem, jako zinkem, hořčíkem nebo manganem v přítomnosti přebytku ligandů pro tvorbu komplexu, s výhodou se užije trifenylfosfin.
Katalyzátory na bázi Pd nebo Ni se obvykle užívají v množství 0,5 až 10, s výhodou 2 až 5 % molárních.
Podle jednoho z provedení vynálezu se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Cu+ nebo Zn2+.
• · · ·
Katalytické množství Cu+ a Zn2+ znamená substechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 %. Obvykle se užívá přibližně 1/2 ekvivalentu na 1 ekvivalent Pd.
Je možno použít jakýkoliv běžný zdroj Cu+ a Zn++. Cu+ se s výhodou použije ve formě Cul a Zn2+ ve formě kyanidu zinečnatého.
Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, tak jak je popsáno v publikaci Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát,
THF, DMF nebo NMP.
Podle jednoho z možných provedení vynálezu se nechá reagovat sloučenina vzorce IV, v němž R znamená atom chloru s NaCN v přítomnosti Ni(PPh3)3, s výhodou připraveného in sítu, jak bylo popsáno svrchu.
Podle dalšího možného provedení vynálezu se sloučenina obecného vzorce IV, v němž R znamená atom bromu nebo jodu nechá reagovat s KCN, NaCN, CuCN nebo Zn(CN)2 v přítomnosti Pd(PPh3)4. Ve specifickém provedení vynálezu se přidává stechiometrické množství Cu(CN) a Zn(CN)2 jako recyklovatelné zdroje kyanidu.
Podle dalšího provedení vynálezu se převádí sloučenina obecného vzorce IV, v němž R znamená atom bromu nebo jodu na odpovídající kyanosloučeninu reakcí s Cu(CN) bez použití katalyzátoru. Ve výhodném provedení se stato reakce provádí při vyšší teplotě.
Ve specifickém provedení vynálezu se kyanidová skupina zavádí v nepřítomnosti rozpouštědla.
Podle dalšího možného provedení vynálezu se reakce k zavedení kyanidové skupiny provádí v iontové kapalině obecného vzorce (R')4N+, X, kde R' znamená alkylové skupiny nebo dvě skupiny R' spolu tvoří kruh, X' znamená ion s opačným nábojem. Podle jednoho z možných provedení vynálezu znamená skupina (R')4N+X~ skupinu
CH, I 3
Podle dalšího možného provedení vynálezu se kyanidová skupina zavádí v apolárním rozpouštědle, například benzenu, xylenu nebo mesitylenu pod vlivem mikrovln, například při použití zařízení Synthewave 1000 (Prolabo). Ve specifickém provedení vynálezu se tato reakce provádí bez přidání rozpouštědla.
Teplotní rozmezí závisí na typu reakce. V případě, že se nepoužije žádný katalyzátor, je výhodné teplotní rozmezí 100 až 200 °C. Avšak v případě, že se reakce provádí při použití mikrovln, může být reakční teplota zvýšena až na 300 °C. Výhodné teplotní rozmezí je 120 až 170 a zvláště 130 až 150 °C.
V případě, že se použije katalyzátor, je výhodné teplotní rozmezí 0 až 100 °C. Výhodné teplotní rozmezí je 40 až 90 a zvláště 60 až 90 °C.
• · • · · * · • · · · ·
Další reakční podmínky, například použití rozpouštědla a další podmínky takových reakcí může snadno určit kterýkoliv odborník.
Podle dalšího možného provedení vynálezu, v němž R znamená oxazolinovou nebo thiazolinovou skupinu obecného vzorce IV
kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu působením dehydratačního činidla nebo v případě, že X znamená atom síry, je možno odštěpit thiazolinový kruh působením tepla nebo působením iniciátoru radikálové reakce, například působením peroxidu nebo působením světla.
Jako dehydratační činidlo je možno použít jakékoliv dehydratační činidlo, běžně užívané v oboru, například oxychloridfosforečný, thionylchlorid, chlorid fosforečný, kyselinu polyfosforečnou PPA nebo P4O10. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti organické baze, například pyridinu nebo v přítomnosti katalytického množství terciárního amidu.
S výhodou se postupuje tak, že se na oxazolinový nebo thiazolinový derivát vzorce IV působí SOCI2 jako dehydratačním činidlem a reakce se provádí v toluenu s obsahem katalytického množství N,N-dimethylformamidu.
··· · · · · ···
Je také možno jako dehydratační činidlo použit Vilsmeierovo reakční činidlo, to znamená sloučeninu, která se vytvoří reakcí chloračního činidla, jako je chlorid kyseliny, například fosgen, oxalylchlorid, thionylchlorid, oxychloridfosforečný, chlorid fosforečný, trichlormethylchlormravenčan, označovaný také jako difosgen nebo bis(trichlormethyl)karbonát, označovaný také jako trifosgen, s terciárním amidem, jako N,N-dimethylformamidem nebo N,N-dialkylalkanamidem, například N,N-dimethylacetamidem. Klasickým Vilsmeyerovým reakčním činidlem je například chlormethyldimethyliminiumchlorid. Vilsmeyerovo reakční činidlo se s výhodou připravuje in šitu přidáním chloračního činidla ke směsi, která obsahuje výchozí oxazolinový nebo thiazolinový derivát obecného vzorce IV a terciární amid.
V případě, že X znamená atom síry, je možno převést thiazolinovou skupinu obecného vzorce IV na kyanoskupinu tepelnou přeměnou, přičemž tepelný rozklad za odštěpení thiazolinové skupiny se s výhodou provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, zvláště výhodně v aprotickém polárním rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu,
N,N-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu. Teplota, při níž dochází tepelným rozkladem k transformaci 2-thiazolylové skupiny na kyanoskupinu, je v rozmezí 60 až 140 °C. Tepelný rozklad je tedy možno uskutečnit při teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou acetonitrilu, pod zpětným chladičem. Tepelné odštěpení je také možno uskutečnit v přítomnosti kyslíku nebo oxidačního činidla. Thiazolinovou skupinu obecného vzorce IV, v němž X znamemná atom síry a R7 znamená karboxylovou skupinu nebo prekurzor této skupiny je také možno převést na kyanoskupinu působením iniciátoru tvorby • · radikálů, například působením světla nebo působením peroxidů.
Podle dalšího možného provedení vynálezu, v němž R znamená formaldehydovou skupinu, je možno převést sloučeninu obecného vzorce III na sloučeninu vzorce II přeměnou aldehydové skupiny na oximovou skupinu s následnou dehydratací oximové skupiny.
Přeměnu formylové skupiny na kyanoskupinu je tedy možno uskutečnit reakcí s reakčním činidlem typu R8-V-NH2, kde R8 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a V znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací působením běžného dehydratačního činidla, například thionylchlorídu, směsi kyseliny octové a pyridinu, směsi pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo chloridu fosforečného. Výhodným činidlem typu R8-V-NH2 je hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R8 znamená alkyl nebo aryl a V znamená atom dusíku nebo kyslíku.
Podle dalšího možného provedení vynálezu, v němž R znamená karboxylovou skupinu, je možno převést sloučeninu obecného vzorce III na sloučeninu vzorce II přeměnou amidu přes odpovídající chlorid kyseliny nebo přes ester s následující dehydratací amidu.
Chlorid kyseliny je možno snadno získat tak, že se na kyselinu působí POCI3, PC15 nebo SOC12, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, který může obsahovat katalytické množství N,N-dimethylformamidu. Ester je možno připravit tak, že se na karboxylovou kyselinu působí alkoholem v přítomnosti kyseliny, s • · výhodou anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako HCI, H2SO4, POCI3, PC15 nebo SOC12. Ester je také možno připravit z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny se pak převádí na amid amidací působením amoniaku nebo Cl-C6alkylaminu, s výhodou terč.butylaminu.
Přeměnu na amid je také možno uskutečnit reakcí esteru s amoniakem nebo s alkylaminem za zvýšeného tlaku a za zahřívání.
Amidová skupina se pak převede na kyanoskupinu dehydratací. Jako dehydratační činidlo je možno použít jakékoliv běžné dehydratační činidlo, optimální činidlo může snadno určit každý odborník. Jako příklady vhodných dehydratačních činidel je možno uvést SOCI2, POCI3 a PCI5, s výhodou SOCI2.
Ve zvláště výhodném provedení se nechá karboxylová skupina reagovat s alkoholem, s výhodou s ethanolem v přítomnosti POCI3 k získání odpovídájičího esteru, který se pak nechá reagovat s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu, který se pak nechá reagovat s SOC12 v toluenu, obsahujícím katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu .
V případě, že R znamená karboxylovou skupinu, je také možno látku s obsahem této skupiny uvést do reakce s chlorsulfonylisokyanátem k vytvoření nitrilu, nebo je možno působit dehydratačním činidlem a sulfonamidem způsobem podle WO 00/44738.
Sloučeninu obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu -COOR2, je tedy možno převést na sloučeninu vzorce II přeměnou na amid s následnou dehydratací.
Sloučeninu obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu CONR2R3 je možno převést na sloučeninu vzorce II dehydratací za vzniku kyanoskupiny.
Podle dalšího možného provedení vynálezu, v němž R znamená skupinu -NHR1 je možno převést sloučeninu obecného vzorce III na sloučeninu vzorce II hydrolýzou za vytvoření volné aminoskupiny s následnou diazotací této aminoskupiny a reakcí se zdrojem kyanidové skupiny.
Použitým zdrojem kyanidové skupiny je s výhodou NaNO2, CuCN a/nebo NaCN. V případě, že R1 znamená ClC6alkylkarbonyl, je možno tuto látku nejprve podrobit hydrolýze za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R1 znamená atom vodíku a tato látka se pak zpracovává svrchu popsaným způsobem. Hydrolýzu je možno uskutečnit v kyselém nebo v bazickém prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu -CH2NO2 je možno převést na sloučeninu vzorce II působením TMSI za vzniku kyanoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu -CH2NH2 je možno převést na sloučeninu vzorce II v přítomnosti chloridu měďného za vzniku kyanoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu -CH2C1 je možno převést na sloučeninu vzorce II reakcí s dusitanem stříbrným za vzniku odpovídající • « skupiny -CH2NO2 s následným působením TMSI k zavedení kyanoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu -CH2Br je možno převést na sloučeninu vzorce II reakcí s dusitanem stříbrným za vzniku odpovídající skupiny -CH2NO2 a s následným působením TMSI za vzniku kyanoskupiny. Je také možno na tuto látku působit plynným amoniakem za vzniku odpovídající skupiny -CH2NH2 a s následnou oxidací v přítomnosti chloridu měďného za vzniku kyanoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R znamená methylovou skupinu, je možno převést na sloučeninu vzorce II působením baze a pak působením R9ONO2, kde Rs znamená Cl-C6alkyl za vzniku odpovídající skupiny -CH2NO2 s následným působením TMSI za vzniku kyanoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R znamená skupinu -CH2OH je možno převést na sloučeninu vzorce II působením SOC12 nebo SOBr2 za vzniku odpovídající skupiny -CH2C1 nebo -CH2Br s následnou přeměnou na kyanoskupinu svrchu popsaným způsobem.
Výchozí látky obecného vzorce III, v němž R znamená atom halogenu je možno připravit způsobem podle dokumentu GB 1526331, sloučeniny obecného vzorce IV, kde R znamená skupinu -0-S02-(CF2)-CF3 a -OH je možno připravit analogickým způsobem jako sloučeniny podle dokumentu WO 00/13648, sloučeniny vzorce IV, kde R znamená oxazolinovou nebo thiazolinovou skupinu je možno připravit analogickým způsobem jako sloučeniny, popsané v dokumentu WO 00/23431, sloučeniny obecného vzorce IV, v
• · · · t · « • * • ♦ · němž R znamená skupiny -CH2OH je možno připravit analogickým způsobem, jako sloučeniny podle
PCT/DK/0100123, sloučeniny vzorce IV, kde R znamená zbytek formaldehydu, je možno připravit analogickým způsobem jako sloučeniny podle dokumentu WO 99/30548, sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R znamená karboxylovou skupinu a jejich estery a amidy je možno získat analogickým způsobem jako sloučeniny podle WO 98/19513 a sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R znamená skupinu -NHR1 je možno připravit analogickým způsobem jako sloučeniny, popsané v WO 98/19512.
Citalopram se v současné době dodává jako antidepresivní látka ve formě racemátu. V blízké budoucnosti však bude tato látka k dispozici také jako účinný S-enanciomer.
S-cítalopram je možno připravit oddělením opticky aktivních isomerů chromatografii.
V průběhu popisu přihlášky a patentových nároků znamená alkyl skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl,
2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Podobně alkenyl a alkinyl znamenají skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, obsahující 1 dvoujnou nebo 1 trojnou vazbu, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenvl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Aryl znamená mono- nebo bicyklickou uhlíkovou aromatickou skupinu, jako fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl.
Aralkyl znamená arylalkyl, v němž aryl a alkyl mají svrchu definovaný význam.
Atomem halogenu může být atom chloru, bromu nebo j odu.
Citalopram je možno použít ve volné formě, zejména v krystalické formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými i anorganickými kyselinami. Jako příklad organických kyselin pro tvorbu těchto solí je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrokonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, a také 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Jako příklad anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin s kyselinami je možno připravit známými způsoby. Může se postupovat tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací vzniklé soli • ·»· · · · · • ···· · » · • * ····* · ····· ·· · · · · · • » · · · · · • ··· ·· ·· ···· zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, přičemž vytvořená sůl se samovolně vysráží.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno použít jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto složky farmaceutického prostředku kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro Injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a pak se plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také k těmto lékovým formám je možno přidávat obvyklé přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.

Claims (19)

1. Způsob výroby 5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu vzorce II kde R znamená atom halogenu, skupinu obecného vzorce CF3(CF2) n-S02-0-, kde n znamená 0 až 8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2 nebo -CONR2R3, kde R2 a R3 znamenají atom vodíku nebo popřípadě substituovaný alkyl, aralkyl nebo aryl a R1 znamená atom vodíku, alkylkarbonyl nebo skupinu obecného vzorce IV (IV) * · kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R4 a R5 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl, nebo společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,
R6 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl,
R7 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, karboxylová skupina nebo její prekurzor nebo
R6 a R7 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II, použitá jako meziprodukt, přemění na citalopram alkylací s následnou izolací citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že R znamená atom halogenu a sloučenina obecného vzorce III se převede na sloučeninu vzorce II reakcí se zdrojem kyanidu, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že R znamená zbytek triflátu obecného vzorce CF3-(CF2) n-SO2-O-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a sloučenina obecného vzorce III se převede na sloučeninu vzorce II reakcí se zdrojem kyanidu, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
5. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená oxazolinovou nebo thiazolinovou skupinu obecného vzorce • · • ♦ · · · • « · · · • · » · · · · · „ · · · · · • · · · ·» · · ····
IV a sloučenina obecného vzorce III se převede na sloučeninu vzorce II působením dehydratačního činidla nebo v případě, že X znamená atom síry, je možno thiazolinový kruh odštěpit působením tepla nebo působením iniciátoru tvorbu radikálů, například působením peroxidu nebo působením světla.
6. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená formaldehydovou skupinu a sloučenina obecného vzorce III se převede na sloučeninu vzorce II přeměnou aldehydové skupiny na oximovou skupinu s následnou dehydratací této oximové skupiny.
7. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená karboxylovou skupinu a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II přeměnou na amid přes odpovídající chlorid kyseliny nebo její ester s následnou dehydratací amidu.
8. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -COOR2 a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II přeměnou skupiny -COOR2 na amidovou skupinu s následnou dehydratací.
9. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -CONR2R3 a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II dehydratací skupiny -CONR2R3 za vzniku kyanoskupiny.
• ·
10. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -NHR1 a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II hydrolýzou za vzniku volné aminoskupiny s následnou diazotací této volné aminoskupiny a reakcí se zdrojem kyanidové skupiny.
11. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -CH2NO2 a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II působením TMSI za vzniku kyanoskupiny.
12. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -CH2NH2 a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II oxidací v přítomnosti chloridu měďného za vzniku kyanoskupiny.
13. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu —CH2C1 a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II reakcí s dusitanem stříbrným za vzniku odpovídající skupiny -CH2NO2 s následným působením TMSI za vzniku kyanoskupiny.
14. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -CH2Br a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II reakcí s dusitanem stříbrným za vzniku odpovídající skupiny -CH2NO2 s následným působením TMSI za vzniku kyanoskupiny, nebo se působí NH3 za vzniku
9 · • » odpovídající skupiny -CH2NH2 s následnou oxidací v přítomnosti chloridu měďného za vzniku kyanoskupiny.
15. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená methylovou skupinu a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II působením baze a pak působením R9ONO2, kde R9znamená Cl-C6alkyl, za vzniku odpovídající skupiny -CH2NO2 s následným působením TMSI za vzniku kyanoskupiny.
16. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R znamená skupinu -CH2OH a sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce II působením SOC12 nebo SOBr2 za vzniku odpovídající skupiny -CH2C1 nebo -CH2Br, načež se
i) uskuteční reakce s AgNO2 za vzniku odpovídající skupiny -CH2NO2 s následným působením TMSI za vzniku kyanoskupiny, nebo se ii) působí NH3 za vzniku odpovídající skupiny -CH2NH2 s následnou oxidací v přítomnosti chloridu měďného za vzniku kyanoskupiny.
17. Způsob podle některého z nároků 3, 4 a 10, vyznačující se tím, že se zdroj kyanidu volí ze skupiny KCN, NaCN, Zn(CN)2, CuCN (R ) 4NCN, kde R' ' znamená Cl-C8alkyl, přičemž popřípadě 2 skupiny R'' tvoří s atomem dusíku kruhovou strukturu, nebo je možno použít kombinace uvedených látek.
• ·
18. Způsob podle některého z nároků 3, 4 a 10, vyznačující se tím, že se přidává Zn2+ nebo Cu+ v substechiometrickém množství v kombinaci s dalším zdrojem kyanidu.
19. Farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, připravený způsobem podle některého z nároků 1 až 18.
CZ20023406A 2000-03-16 2001-03-16 Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu CZ20023406A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000437 2000-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023406A3 true CZ20023406A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=8159344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023406A CZ20023406A3 (cs) 2000-03-16 2001-03-16 Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20030060640A1 (cs)
EP (1) EP1274699A1 (cs)
JP (1) JP2003527388A (cs)
KR (1) KR20020080483A (cs)
CN (1) CN1418206A (cs)
AT (1) AT5093U1 (cs)
AU (1) AU2001244086A1 (cs)
BG (1) BG107049A (cs)
BR (1) BR0109180A (cs)
CA (1) CA2402869A1 (cs)
CH (1) CH692148A5 (cs)
CZ (1) CZ20023406A3 (cs)
DE (1) DE10190485T1 (cs)
EA (1) EA200200982A1 (cs)
ES (1) ES2159271B1 (cs)
HR (1) HRP20020757A2 (cs)
HU (1) HUP0300134A2 (cs)
IL (1) IL151487A0 (cs)
IS (1) IS6522A (cs)
MX (1) MXPA02008652A (cs)
NO (1) NO20024197L (cs)
NZ (1) NZ521059A (cs)
PL (1) PL360115A1 (cs)
SK (1) SK14812002A3 (cs)
TR (1) TR200202168T2 (cs)
WO (1) WO2001068632A1 (cs)
ZA (1) ZA200206802B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AU2001242298A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 H Lunbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202195T2 (tr) 2000-03-13 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
TWI306846B (en) 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
JP2006176490A (ja) * 2004-11-29 2006-07-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法
CN102190641A (zh) * 2011-03-23 2011-09-21 四川科伦药物研究有限公司 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法
CN105037304B (zh) * 2015-06-11 2018-12-04 福州大学 一种合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (cs) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
EP0613720A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-07 Duphar International Research B.V Nickel catalyst for the cyanation of aromatic halides
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
CZ291440B6 (cs) * 1997-07-08 2003-03-12 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
HUP0002953A3 (en) * 1997-11-11 2002-12-28 Lundbeck & Co As H Method for preparation of citalopram and intermediates used for them
ATE230738T1 (de) * 1998-10-20 2003-01-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ES2195644T3 (es) * 1998-12-23 2003-12-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
WO2000012044A2 (en) * 1999-10-25 2000-03-09 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
WO2002004435A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2354877C (en) * 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EP1181713B1 (en) * 2000-12-22 2004-09-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
AU3920201A (en) * 2000-12-28 2001-07-09 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109180A (pt) 2003-05-27
IS6522A (is) 2002-08-23
EA200200982A1 (ru) 2003-02-27
BG107049A (en) 2003-05-30
NO20024197D0 (no) 2002-09-03
AT5093U1 (de) 2002-03-25
KR20020080483A (ko) 2002-10-23
ES2159271B1 (es) 2002-05-01
AU2001244086A1 (en) 2001-09-24
JP2003527388A (ja) 2003-09-16
IL151487A0 (en) 2003-04-10
CA2402869A1 (en) 2001-09-20
MXPA02008652A (es) 2003-02-24
NZ521059A (en) 2004-04-30
EP1274699A1 (en) 2003-01-15
PL360115A1 (en) 2004-09-06
CN1418206A (zh) 2003-05-14
ES2159271A1 (es) 2001-09-16
TR200202168T2 (tr) 2002-12-23
ZA200206802B (en) 2003-11-26
SK14812002A3 (sk) 2003-02-04
HUP0300134A2 (en) 2003-05-28
WO2001068632A1 (en) 2001-09-20
HRP20020757A2 (en) 2004-12-31
CH692148A5 (de) 2002-02-28
DE10190485T1 (de) 2002-03-21
US20030060640A1 (en) 2003-03-27
NO20024197L (no) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023406A3 (cs) Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
NO315851B1 (no) Krystallinsk base av citalopram
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
CZ20023100A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
EP1265882B1 (en) Method for the preparation of citalopram
CZ20024065A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
CZ20023383A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
HK1055733A (en) Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
ZA200207024B (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans.