SK14812002A3 - Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok - Google Patents

Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok Download PDF

Info

Publication number
SK14812002A3
SK14812002A3 SK1481-2002A SK14812002A SK14812002A3 SK 14812002 A3 SK14812002 A3 SK 14812002A3 SK 14812002 A SK14812002 A SK 14812002A SK 14812002 A3 SK14812002 A3 SK 14812002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
formula
converted
process according
Prior art date
Application number
SK1481-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK14812002A3 publication Critical patent/SK14812002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok
Oblasť techniky , . . i
Prítomný vynález sa týka spôsobu prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydroizobenzofuránu, ktorý je medziproduktom použitým na výrobu dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyi]-1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) s antidepresívnymi účinkami. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa dalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá US patentu 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.
-2Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(NW-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom med’ným.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa zlúčenina (4-kyano, alkoxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolu podrobí uzatvoreniu kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný 5-kyano derivát a 5-kyanoderivát sa potom aikyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, čím sa získa citalopram.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrábať novým výhodným spôsobom, kde 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán, pred tým ako sa aikyluje 3-dimetylaminopropylovou skupinou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynález je spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl) benzofuránu vzorca II ako medziproduktu na prípravu citalopramu
-1,3-dihydroizo-
(II)
-3kde
R je halogén, skupina vzorca CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2i -CH2NO2, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, kde R2 and R3 sú vybrané z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, aralkylu alebo arylu a R1 je vodík alebo alkylkarbonyl, alebo skupina všeobecného vzorca IV
kde X je O alebo S;
R4 až R5 sú každý nezávisle vybraný z vodíka a Ci.6-alkylu alebo R4 a R5 spolu tvoria C2.5-alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R6 je vybraný z vodíka a Ci-6-alkylu, R7 je vybraný z vodíka, Ci.6-alkylu, karboxyskupiny alebo jej prekurzorovej skupiny, alebo R6 and R7 spolu tvoria C2.5-alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh.
Medziprodukt vzorca II môže byť konvertovaný na citalopram alkyláciou ako je opísané vyššie.
Ďalej vynález poskytuje antidepresívny farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu, ak R je halogén, zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II reakciou s kyanidovým zdrojom voliteľne v prítomnosti katalyzátora.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, ak R je triftalátová skupina vzorca CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II reakciou s kyanidovým zdrojom voliteľne v prítomnosti katalyzátora.
Kyanové zdroje môžu byť bežne vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyanidových zdrojov, ako je NaCN, KCN, Zn(CN)2, Cu(CN) alebo (R)4NCN, v ktorom každý R znamená C-|.8-alkyl alebo voliteľne dva R spolu s dusíkom tvoria kruhovú štruktúru alebo ich kombinácie.
-4Kyanidový zdroj je použitý v stechiometrických množstvách alebo v prebytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na ekvivalent východiskovej zlúčeniny.
Keď R je halogén alebo skupina vzorca CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, reakcia podľa vynálezu sa uskutoční v prítomnosti alebo neprítomnosti katályzátora. Katalyzátory sú napríklad Ni(0), Pd(0) alebo Pd(ll) katalyzátory ako je opísané v Sakakibara a ostatní, v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodné katalyzátory sú Ni(PPh3)3 alebo Pd(PPh3)4 alebo Ni(PPh)2CI alebo Pd(PPh)2CI2.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení, Nikel(O) komplex sa pripraví in situ pred kyanidovou výmennou reakciou redukciou Nikel(ll) prekurzora, ako je NiCI2 alebo NiBr2 kovom, ako je napríklad zinok, horčík alebo mangán v prítomnosti prebytku ligandových komplexov, výhodne trifenylfosfínu.
Pd alebo Ni-katalyzátor je bežne používaný v množstve 0,5 až 10, výhodne 2 až 5 % molových.
V jednom uskutočnení vynálezu, sa reakcia uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+.
Katalytické množstvá Cu+ alebo Zn2+, znamenajú substechiometrické množstvá, ako je napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 %. Výhodne sa použije približne 1/2 ekvivalentu na ekvivalent Pd.
Môže byť použitý akýkoľvek bežný zdroj Cu+ a Zn++. Cu+ sa výhodne použije vo forme Cul a Zn2+ sa bežne použije ako Zn(CN)2 soľ.
Reakcie môžu byť uskutočnené v ktoromkoľvek vhodnom rozpúšťadle ako je opísané v Sakakibara a ostatní, v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodné rozpúšťadlá sú acetonitril, etylacetát, THF, DMF alebo NMP.
V jednom uskutočnení vynálezu, zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Cl reaguje s NaCN v prítomnosti Ni(PPh3)3, ktorý sa výhodne pripraví in situ ako je opísané vyššie.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Br alebo I, reaguje s KCN, NaCN, CuCN alebo Zn(CN)2 v prítomnosti Pd(PPh3)4. V špecifickom uskutočnení vynálezu sú substechiometrické množstvá Cu(CN) a Zn(CN)2 pridané ako recyklovateľné kyanidové zdroje.
-5V ďalšom uskutočnení vynálezu, zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Br alebo I, sa konvertuje na príslušnú kyanozlúčeninu reakciou s Cu(CN) bez katalyzátora. Vo výhodnom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje pri zvýšenej teplote.
V špecifickom uskutočnení vynálezu sa kyanidová výmenná reakcia uskutoční ako čistá reakcia, t.j. bez pridania rozpúšťadla.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa kyanidová výmenná reakcia uskutoční v iónovej kvapaline všeobecného vzorca (R'^N+.X', kde R' sú alkylové skupiny alebo dve z R' skupín spolu tvoria kruh a X' je protiión. V jednom uskutočnení vynálezu (R'^N+X znamená
CH. I n
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu, sa kyanidová výmenná reakcia uskutočni s nepolárnymi rozpúšťadlami, ako je benzén, xylén alebo mesitylén a pod vplyvom mikrovĺn použitím napríklad Synthewave 1000™ Prolabo. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa reakcia uskutoční bez pridania rozpúšťadla.
Teplotné rozsahy sú závislé od typu reakcie. Ak nie je prítomný žiadny katalyzátor, výhodné teploty sú v rozsahu 100 až 200 °C. Avšak ak sa reakcia uskutoční pod vplyvom mikrovĺn, teplota v reakčnej zmesi sa môže zvýšiť na približne 300 °C. Výhodnejšie teplotné rozsahy sú medzi 120 až 170 °C. Najvýhodnejší rozsah je 130 až 150 °C.
Ak je prítomný katalyzátor, výhodný teplotný rozsah je medzi 0 a 100 °C. Výhodnejšie teplotné rozsahy sú 40 až 90 °C. Najvýhodnejšie teplotné rozsahy sú medzi 60 až 90 °C.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď., použité v reakciách opísaných vyššie, sú bežné podmienky pre takého reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, ak R je oxazolínová alebo tiazolínová skupina všeobecného vzorca IV
kde
X, R4, R5, R6 a R7 sú určené vyššie, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť s dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu alebo pôsobením radikálového iniciátora, ako je peroxid alebo svetlo.
Dehydratačným činidlom môže byť akékoľvek dehydratačné činidlo bežne používané v danej oblasti techniky, ako je fosforoxytrichlorid, tionylchlorid, fosforpentachlorid, PPA (kyselina polyfosforečná) a P4O10. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti organickej bázy, ako je pyridín alebo katalytického množstva terciárneho amidu.
Výhodne, oxazolínové alebo tiazolínové deriváty všeobecného vzorca IV reagujú s SOCI2 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutoční v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo Λ/,/V-dimetylformamidu.
Alternatívne, dehydratačným činidlom môže byť Vilsmeierove činidlo, t.j. zlúčenina, ktorá sa vytvorí reakciou chloračného činidla, výhodne chloridu kyseliny, ako je napríklad fosgén, oxalylchlorid, tionylchlorid, fosforoxychlorid, fosforpentachlorid, trichlórmetylchlórformiát, tiež v skratke nazývaný ako difosgén, alebo bis(trichlórmetyl)karbonát, tiež v skratke nazývaný ako trifosgén, s terciárnym amidom, ako je napríklad Λ/,/V-dimetylformamid alebo Λ/,/V-dialkylalkánamid, napríklad ZV,A/-dimetylacetamid. Klasickým Vilsmeierovým činidlom je chlórmetyléndimetylimíniumchlorid. Vilsmeierovo činidlo sa výhodne pripraví in situ pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej východiskový oxazolínový alebo tiazolínový derivát všeobecného vzorca IV a terciárny amid.
Keď X je S, konverzia tiazolínovej skupiny všeobecného vzorca IV na kyanoskupinu sa dosiahne tepelnou transformáciou, tepelný rozklad tiazolínovej skupiny sa výhodne uskutoční v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodnejšie aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad Λ/,/V-dimetylformamid, N,N-7dimetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Teplota, pri ktorej sa tepelným rozkladom premení 2-tiazolylovú skupinu na kyanoskupinu je medzi 60 °C a 140 °C. Tepelný rozklad môže byť bežne uskutočnený refluxom v prijateľnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrile. Tepelné štiepenie môže bežne byť uskutočnené v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla. Tiazolínová skupina všeobecného vzorca IV, kde X je S a R7 je karboxyskupina alebo prekurzor pre karboxyskupinu, môže byť tiež konvertovaná na kyanoskupinu pôsobením radikálového iniciátora, ako je napríklad svetlo alebo peroxidy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, kde R je formaldehydová skupina, zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II konverziou aldehydovej skupiny na oxím, po ktorej nasleduje dehydratácia oxímovej skupiny.
Konverzia formylovej skupiny na kyanoskupinu sa môže teda uskutočniť reakciou s reakčným činidlom vzorca R8-V-NH2, kde R8 je vodík, nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl a V je O, N alebo S, potom nasleduje dehydratácia s bežným dehydratačným činidlom, napríklad tionylchloridom, zmesou anhydrid kyseliny octovej/pyridín, pyridín/HCI alebo chloridom fosforečným. Výhodné reakčné činidlá vzorca R8-V-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny, kde R8 je alkyl alebo aryl a V je N alebo O.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, ak R je -COOH skupina, sa zlúčenina všeobecného vzorca III konvertuje na zlúčeninu vzorca II pomocou konverzie na amid cez príslušný chlorid kyseliny alebo jej ester, po čom nasleduje dehydratácia amidu.
Chlorid kyseliny sa bežne získa pôsobením POCI3, PCI5 alebo SOCI2 na kyselinu bez prítomnosti rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo Λ/,/V-dimetylformamidu. Ester sa získa spracovaním kyseliny karboxylovej s alkoholom, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je napríklad HCl, H2SO4, POCI3, PCI5 alebo SOCI2. Alternatívne, sa môže ester získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo C-|.6-alkylamínom, výhodne s ŕerc-butylamínom.
Konverzia na amid sa môže dosiahnuť reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahriatím.
-8Amidová skupina sa potom konvertuje na kyanoskupinu dehydratáciou. Dehydratačné činidlo môže byť ktorékoľvek vhodné dehydratačné činidlo a optimálne činidlo môže byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky. Príklady vhodných dehydratačných činidiel sú SOCI2l POCI3 a PCI5, výhodne SOCI2.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení, kyselina karboxylová reaguje s alkoholom, výhodne etanolom, v prítomnosti POCI3, čím sa získa príslušný ester, ktorý potom reaguje s amoniakom za vzniku príslušného amidu, ktorý hneď potom reaguje s SOCI2 v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo Λ/,/V-dimetylformamidu.
Alternatívne zlúčenina, kde R je -COOH, môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom, čím sa vytvorí nitril, alebo sa spracuje s dehydratačným činidlom a sulfónamidom ako je opísané vo WO 00/44738.
Teda, zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R je -COOR2 skupina, môže byť konvertovaná na zlúčeninu vzorca II konverziou na amid, po čom nasleduje dehydratácia.
Ďalej, zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CONR2R3 skupina, môže byť konvertovaná na zlúčeninu vzorca II dehydratáciou za vzniku kyanoskupiny.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, ak R je -NHR1 skupina, sa zlúčenina všeobecného vzorca III konvertuje na zlúčeninu vzorca II hydrolýzou za vzniku voľnej aminoskupiny, po čom nasleduje diazotácia voľnej aminoskupiny a reakcia s kyanidovým zdrojom.
Najvýhodnejším použitým kyanidovým zdrojom je NaNO2, CuCN a/alebo NaCN. Keď R1 je C-i-6-alkylkarbonyl, najskôr sa podrobí hydrolýze, čim sa získa príslušná zlúčenina, kde R1 je H, ktorá sa potom konvertuje ako je opísané vyššie. Hydrolýza sa môže uskutočniť buď v kyslom alebo zásaditom prostredí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CH2NO2 skupina, sa môžu konvertovať na zlúčeninu vzorca II pôsobením TMSI, za vzniku kyanoskupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CH2NH2 skupina, môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca II oxidáciou v prítomnosti chloridu meďného, za vzniku kyanoskupiny.
-9Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CH2CI skupina, môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca II reakciou s AgNO2, čím vznikne príslušná -CH2NO2 skupina, ktorá sa spracuje s TMSI, čím vznikne kyanoskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CH2Br skupina, môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca II reakciou s AgNO2 za vzniku príslušnej -CH2NO2 skupiny, ktorá sa spracuje s TMSI za vzniku kyanoskupiny; alebo spracovaním s NH3 za vzniku príslušnej -CH2NH2 skupiny, ktorá sa oxiduje v prítomnosti chloridu meďného za vzniku kyanoskupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CH3 skupina môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca II spracovaním najskôr s bázou a po druhé s R9ONO2, kde R9 je Ci_6-alkyl, čím vznikne príslušná -CH2NO2 skupina a nasleduje spracovanie s TMSI za vzniku kyanoskupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R je -CH2OH skupina môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca II spracovaním s SOCI2 alebo SOBr2 za vzniku zodpovedajúcej -CH2CI skupiny alebo -CH2Br skupiny, po čom nasleduje konverzia na kyanoskupinu ako je opísané vyššie.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R je halogén môže byť pripravená spôsobom opísaným vGB 1526331, zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R je -O-SO2-(CF2)-CF3 a -OH môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 00/13648, zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R je oxazolinová alebo tiazolínová skupina môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 00/23431, zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R je -CH2OH skupina môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané v PCT/DK/0100123, zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R je formaldehyd môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/30548, zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R je -COOH, a ich estery a amidy môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané voWO 98/19513 a zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R je -NHR1 môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19512.
Citalopram je na trhu ako antidepresívne liečivo vo forme racemátu. Avšak, v blízkej budúcnosti bude taktiež predstavený na trhu aktívny S-enantiomér citalopramu.
-10S-citalopram sa môže pripraviť oddelením opticky aktívnych izomérov chromatografiou.
V tomto opise a nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómmi uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1 -propyl.
Podobne, alkenyl a alkinyl, každý nezávisle, znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Citalopram možno použiť vo forme voľnej bázy, výhodne voľnej bázy v kryštalickej forme alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad v acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, pričom sa soľ oddeľuje spontánne.
-11 Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme zvyčajných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať niektoré vhodné prísady bežne používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty atď.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizo-benzofuránu vzorca (II) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje konverziu 5-substituovaného 1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroixobenzofuránu všeobecného vzorca III kde
    R je halogén, skupina vzorca CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2i -CH2NO2i -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, kde R2 and R3 sú vybrané z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, aralkylu alebo arylu a R1 je vodík alebo alkylkarbonyl, alebo skupina všeobecného vzorca IV kde X je O alebo S;
    R4 až R5 sú každý nezávisle vybraný z vodíka a Ci-6-alkylu alebo R4 a R5 spolu tvoria C2-5-alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R6 je vybraný z vodíka a
    -13Cve-alkylu, R7 je vybraný z vodíka, Ci_6-alkylu, karboxyskupiny alebo jej prekurzorovej skupiny, alebo R6 and R7 spolu tvoria C2-5-alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh.
    I
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca II sa konvertuje na citalopram alkyláciou; po čom nasleduje izolácia citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
  3. 3. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je halogén, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II reakciou s kyanidovým zdrojom výhodne v prítomnosti katalyzátora.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je triflátová skupina vzorca CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti katalyzátora.
  5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je oxazolínová alebo tiazolínová skupina všeobecného vzorca IV a zlúčenina vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II spracovaním s dehydratačným činidlom, alebo alternatívne ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu alebo spracovaním s radikálovým iniciátorom, ako je peroxid alebo svetlo.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je formaldehydová skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II konverziou aldehydovej skupiny na oxím, po ktorej nasleduje dehydratácia oximovej skupiny.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -COOH skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na
    -14zlúčeninu vzorca II konverziou na amid cez zodpovedajúci chlorid kyseliny alebo jej ester, po ktorej nasleduje dehydratácia amidu.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -COOR2 skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II konverziou -COOR2 skupiny na amid, po ktorej nasleduje dehydratácia.
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -CONR2R3 skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II dehydratáciou -CONR2R3 skupiny na kyanoskupinu.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -NHR1 skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II hydrolýzou za vzniku voľnej aminoskupiny, po ktorej nasleduje diazotácia voľnej aminoskupiny s kyanidovým zdrojom.
  11. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -CH2NO2 skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II spracovaním s TMSI za vzniku kyanoskupiny.
  12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, v y z na č u j ú c i sa t ý m, že R je -CH2NH2 skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II oxidáciou v prítomnosti chloridu meďného za vzniku kyanoskupiny.
  13. 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -CH2CI skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II reakciou s AgNO2 za vzniku príslušnej -CH2NO2 skupiny, ktorej nasleduje spracovanie s TMSI za vzniku kyanoskupiny.
    -1514. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -CH2Br skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II reakciou s AgNO2 za vzniku príslušnej -CH2NO2 skupiny, po ktorej nasleduje spracovanie s TMSI za vzniku kyanoskupiny;
    alebo sa spracuje s NH3 za vzniku príslušnej -CH2NH2 skupiny, po ktorej nasleduje oxidácia v prítomnosti chloridu meďného za vzniku kyanoskupiny.
  14. 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -CH3 skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II spracovaním najskôr s bázou a po druhé s R9ONO2, kde R9 je C-i-e-alkyl, za vzniku príslušnej -CH2NO2 skupiny, po ktorom nasleduje spracovanie s TMSI za vzniku kyanoskupiny.
  15. 16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že R je -CH2OH skupina, a zlúčenina všeobecného vzorca III sa konvertuje na zlúčeninu vzorca II spracovaním s SOCI2 alebo SOBr2 za vzniku príslušnej -CH2CI skupiny alebo -CH2Br skupiny, po čom nasleduje:
    i) reakcia s AgNO2 za vzniku príslušnej -CH2NO2 skupiny a ďalej spracovanie s TMSI za vzniku kyanoskupiny; alebo ii) pôsobenie s NH3 za vzniku príslušnej -CH2NH2 skupiny a ďalej oxidácia v prítomnosti chloridu meďného za vzniku kyanoskupiny.
  16. 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 4a 10, vyznačujúci sa t ý m, že kyanidový zdroj je vybraný z KCN, NaCN, Zn(CN)2, CuCN alebo (R)4NCN, kde R znamená Cvs-alkyl alebo môžu dva R spolu s dusíkom tvoriť kruhovú štruktúru, alebo ich kombinácie.
  17. 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 4a10, vyznačujúci sa t ý m, že Zn2+ alebo Cu+ sa pridá v substechiometrických množstvách spolu s ďalším kyanidovým zdrojom.
    -1619. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa tým že obsahuje citalopram vyrobený spôsobmi podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18.
SK1481-2002A 2000-03-16 2001-03-16 Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok SK14812002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000437 2000-03-16
PCT/DK2001/000186 WO2001068632A1 (en) 2000-03-16 2001-03-16 Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14812002A3 true SK14812002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=8159344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1481-2002A SK14812002A3 (sk) 2000-03-16 2001-03-16 Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20030060640A1 (sk)
EP (1) EP1274699A1 (sk)
JP (1) JP2003527388A (sk)
KR (1) KR20020080483A (sk)
CN (1) CN1418206A (sk)
AT (1) AT5093U1 (sk)
AU (1) AU2001244086A1 (sk)
BG (1) BG107049A (sk)
BR (1) BR0109180A (sk)
CA (1) CA2402869A1 (sk)
CH (1) CH692148A5 (sk)
CZ (1) CZ20023406A3 (sk)
DE (1) DE10190485T1 (sk)
EA (1) EA200200982A1 (sk)
ES (1) ES2159271B1 (sk)
HR (1) HRP20020757A2 (sk)
HU (1) HUP0300134A2 (sk)
IL (1) IL151487A0 (sk)
IS (1) IS6522A (sk)
MX (1) MXPA02008652A (sk)
NO (1) NO20024197D0 (sk)
NZ (1) NZ521059A (sk)
PL (1) PL360115A1 (sk)
SK (1) SK14812002A3 (sk)
TR (1) TR200202168T2 (sk)
WO (1) WO2001068632A1 (sk)
ZA (1) ZA200206802B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1173431T4 (da) 1999-04-14 2010-01-04 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SK14522002A3 (sk) * 2000-03-13 2003-03-04 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
IL151490A0 (en) 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
TR200202155T2 (tr) 2000-03-14 2002-12-23 H. Lundbeck A/S Sitalopramin preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
TWI306846B (en) 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EP1797060A2 (en) 2004-08-23 2007-06-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited "process for preparation of citalopram and enantiomers"
JP2006176490A (ja) * 2004-11-29 2006-07-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法
CN102190641A (zh) * 2011-03-23 2011-09-21 四川科伦药物研究有限公司 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法
CN105037304B (zh) * 2015-06-11 2018-12-04 福州大学 一种合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
EP0613720A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-07 Duphar International Research B.V Nickel catalyst for the cyanation of aromatic halides
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) * 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EA002770B1 (ru) * 1997-11-11 2002-08-29 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
NZ510858A (en) * 1998-10-20 2003-11-28 H Method for the preparation of citalopram
PT1140886E (pt) * 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DK1173431T4 (da) * 1999-04-14 2010-01-04 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
SK287139B6 (sk) * 1999-10-25 2010-01-07 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
CZ2002832A3 (cs) * 2000-07-06 2002-05-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
FI20011622A (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
DK1181713T3 (da) * 2000-12-22 2005-01-31 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram
EA003459B1 (ru) * 2000-12-28 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109180A (pt) 2003-05-27
MXPA02008652A (es) 2003-02-24
CN1418206A (zh) 2003-05-14
CH692148A5 (de) 2002-02-28
DE10190485T1 (de) 2002-03-21
CZ20023406A3 (cs) 2003-01-15
EP1274699A1 (en) 2003-01-15
WO2001068632A1 (en) 2001-09-20
ZA200206802B (en) 2003-11-26
BG107049A (en) 2003-05-30
ES2159271B1 (es) 2002-05-01
HRP20020757A2 (en) 2004-12-31
AU2001244086A1 (en) 2001-09-24
CA2402869A1 (en) 2001-09-20
HUP0300134A2 (en) 2003-05-28
ES2159271A1 (es) 2001-09-16
IL151487A0 (en) 2003-04-10
US20030060640A1 (en) 2003-03-27
EA200200982A1 (ru) 2003-02-27
NZ521059A (en) 2004-04-30
IS6522A (is) 2002-08-23
NO20024197L (no) 2002-09-03
NO20024197D0 (no) 2002-09-03
AT5093U1 (de) 2002-03-25
PL360115A1 (en) 2004-09-06
JP2003527388A (ja) 2003-09-16
TR200202168T2 (tr) 2002-12-23
KR20020080483A (ko) 2002-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2180471T3 (es) Base cristalina de citalopram y su sal hidrocloruro o hidrobromuro.
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
SK14812002A3 (sk) Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok
BG107584A (bg) Метод за получаване на циталопрам
SK9242001A3 (en) Method for the preparation of citalopram
SK17542002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
SK14152002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
SK14522002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
ES2214400T3 (es) Metodo para la preparacion de citalopram.
KR20020080481A (ko) 시탈로프람의 제조 방법
NL1017500C1 (nl) Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
SK287140B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
ITMI20011786A1 (it) Metodo per la preparazione di citalopram