JP2003527388A - ５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの製造方法 - Google Patents

５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの製造方法

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JP2003527388A JP2001567724A JP2001567724A JP2003527388A JP 2003527388 A JP2003527388 A JP 2003527388A JP 2001567724 A JP2001567724 A JP 2001567724A JP 2001567724 A JP2001567724 A JP 2001567724A JP 2003527388 A JP2003527388 A JP 2003527388A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を変換することを特徴とする５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造に使用される中間体である５−シアノ−１−（４
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの製造方法に関する
。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する：
【０００２】
【化４】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【０００３】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【０００４】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【０００５】 国際公開（ＷＯ）第９８／０１９５１１号明細書に（４−シアノ−、アルキル
オキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルフェ
ニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させることを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた５−（アルキルオキシ
カルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついで
この５−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロ
ピルハロゲニドでアルキル化する。
【０００６】 本発明者は、驚くべきことに５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフランを３−ジメチルアミノプロピル基によってア
ルキル化される前に対応する５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフランに変換する新規の有利な方法を見出した。
【０００７】 発明の説明 したがって本発明は、式（ＩＩ）
【０００８】
【化５】 で表わされる５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフランを製造するにあたり、式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化６】 ｛式中、Ｒはハロゲン、ＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ− （式中、ｎは ０〜８である。）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−Ｃ Ｈ2 ＮＯ2 、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ2 Ｂｒ、−ＣＨ3 、−ＮＨＲ1 、−ＣＯＯ Ｒ2 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は水素、アルキル、場合により 置換されたアルキル、アラルキル又はアリールから選ばれ、Ｒ1 は水素又はア ルキルカルボニルである。）であるか又はＲは式（ＩＶ）
【００１０】
【化７】 （式中、ＸはＯ又はＳである； Ｒ4 −Ｒ5 はそれぞれ独立して水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれるか、又は Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピ ロ環を形成する； Ｒ6 は水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ7 は水素、Ｃ1-6 アルキル、カ ルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は Ｒ6 及びＲ7 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピ ロ環を形成する。） で表わされる基である。｝ で表される５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン誘導体を変換することを特徴とする、上記式（ＩＩ）で表わされ
る化合物の新規製造方法に関する。
【００１１】 式（ＩＩ）で表わされる中間体生成物を上述のようにアルキル化してシタロプ
ラムに変換することができる。
【００１２】 別の観点で、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含有す
る抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００１３】 本発明の１つの実施態様によれば、Ｒがハロゲンである場合、場合により触媒
の存在下でシアニド供給源と反応させることによって式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する。
【００１４】 本発明の別の実施態様によれば、ＲがＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ−（
式中、ｎは０，１，２，３，４，５，６，７又は８である。）で表わされるトリ
フラート基である場合、そして式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を場合により触
媒の存在下でのシアニド供給源との反応によって式（ＩＩ）で表わされる化合物
に変換する。
【００１５】 シアニド供給源はＮａＣＮ、ＫＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）2 ＣｕＣＮ又は（Ｒ”）4 ＮＣＮ（式中、それぞれのＲ”はＣ1-8 アルキルを示し、場合により２つのＲ”
は窒素原子と一緒になって環構造を形成する。）又はその混合物から選ばれる。
【００１６】 シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、出発化合物１当量あたり
好ましくは１−２当量を使用する。
【００１７】 Ｒがハロゲン又はＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは０〜８で
ある。）で表わされる基である場合、本発明を触媒の存在下又は不在下で実施す
る。触媒はすなわちＳａｋａｋｉｂａｒａ等、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ｐｎ．，１９８８，６１，１９８５−１９９０に記載されているようなＮｉ（Ｏ
）、Ｐｄ（Ｏ）又はＰｄ（ＩＩ）触媒である。好ましい触媒はＮｉ（ＰＰｈ3 ） 3 又はＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 、あるいはＮｉ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ又はＰｄ（ＰＰｈ） 2 Ｃｌ2 である。
【００１８】 特に好ましい実施態様において、過剰の錯体リガンド、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによっ
てニッケル（ＩＩ）前駆体、たとえばＮｉＣｌ2 又はＮｉＢｒ2 を還元すること
によってニッケル（Ｏ）錯体をシアン化反応の前にその場で製造する。
【００１９】 Ｐｄ触媒又はＮｉ触媒を０．５−１０、好ましくは２−６、最も好ましくは約
４−５モル％の量で使用するのが有利である。
【００２０】 本発明の１つの実施態様において、反応を触媒量のＣｕ+ 及びＺｎ2+の存在下
に実施する。
【００２１】 触媒量のＣｕ+ 及びＺｎ2+それぞれは亜当量、たとえば０．１〜５、好ましく
は１〜３当量％である。好ましくはＰｄ１当量あたり約１／２当量である。
【００２２】 Ｃｕ+ 及びＺｎ2+のすべての有利な供給源を使用することができる。Ｃｕ+ を
好ましくはＣｕＩの形で使用するのが好ましく、そしてＺｎ2+をＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用するのが有利である。
【００２３】 反応をSakakibara等、Bull. Chem. Soc. Jpn.,1988, 61, 1985-1990 に記載さ
れているようにすべての有利な溶剤中で実施することができる。好ましい溶剤は
アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰである。
【００２４】 本発明のある観点で、式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲはＣｌである。）
を好ましくは上述のようにその場合で製造されたＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 の存在下で
ＮａＣＮと反応させる。
【００２５】 本発明の別の観点で、式（ＩＶ）で表わされる化合物（式中、ＲはＢｒ又はＩ
である。）をＰｄ（ＰＰｈ3 ）3 の存在下でＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ又はＺ
ｎ（ＣＮ）2 と反応させる。本発明の特定の観点で、亜当量のＣｕ（ＣＮ）及び
Ｚｎ（ＣＮ）2 を循環可能なシアニド供給源として添加する。
【００２６】 本発明の別の観点で、式（ＩＶ）で表わされる化合物（式中、ＲはＢｒ又はＩ
である。）を触媒の不在下でＣｕ（ＣＮ）との反応によって対応するシアノ化合
物に変換する。好ましい実施態様において、反応を高められた温度で実施する。
【００２７】 本発明の特定の観点で、シアニド交換反応を純粋な反応（neat reaction)、す
なわち溶剤の無添加で実施する。
【００２８】 本発明の別の観点で、反応を一般式（Ｒ’）4 Ｎ+ Ｘ- （式中、それぞれのＲ
’はアルキルを示すか又は２つのＲ’が窒素と一緒になって環を形成し、Ｘ- は
対イオンである。）のイオン性液体中で実施する。本発明の１つの実施態様で（
Ｒ’）4 Ｎ+ Ｘ- は
【００２９】
【化８】 で表わされる。
【００３０】 本発明の別の特有の観点で、反応を無極性溶剤、たとえばベンゼン、キシレン
又はメシチレンを用いて、そしてすなわちＰｒｏｌａｂｏによる合成波１０００ TM を用いるマイクロ波の影響下で実施する。本発明の特有の観点で、反応を溶剤
の無添加で実施する。
【００３１】 温度は反応の種類に依存する。触媒が存在しない場合、好ましい温度は１００
〜２００℃の範囲にある。しかし反応をマイクロ波の影響下で実施する場合、反
応混合物の温度は３００℃以上に上昇してよい。更に好ましい温度範囲は１２０
〜１７０℃である。最も好ましい範囲は１３０〜１５０℃である。
【００３２】 触媒が存在する場合、好ましい温度は０〜１００℃の範囲にある。更に好まし
い温度範囲は４０〜９０℃である。最も好ましい範囲は６０〜９０℃である。
【００３３】 その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。
【００３４】 本発明の別の観点で、Ｒが式（ＩＶ）
【００３５】
【化９】 （式中、Ｘ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は上述の意味を有する。） で表わされるオキサゾリン基又はチアゾリン基である場合、シアノ基への変換を
脱水剤を用いて実施することができるか又はあるいはＸがＳである場合、チアゾ
リン環の熱開裂によってか又はラジカル開始剤、たとえば過酸化物で又は光線で
の処理によって実施することができる。
【００３６】 脱水剤は技術上有利に使用されるすべての適当な脱水剤、たとえばオキシ三塩
化リン、塩化チオニル、五塩化リン、ＰＰＡ（ポリリン酸）及びＰ4 Ｏ10である
ことができる。反応を有機塩基、好ましくはピリジン又は触媒量の第三アミドの
存在下に実施することができる。
【００３７】 式（ＩＶ）で表わされるオキサゾリン−又はチアゾリン誘導体を脱水剤として
ＳＯＣｌ2 で処理し、反応を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する
トルエン中で実施するのが好ましい。
【００３８】 あるいは脱水剤はヴィルスマイヤー試薬、すなわち塩素化剤、好ましくは酸ク
ロライド、たとえばホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン
、五塩化リン、クロロギ酸トリクロロメチル（簡単に“ジホスゲン”とも呼ばれ
る）、又はビス（トリクロロメチル）カーボネート（簡単に“トリホスゲン”と
も呼ばれる）と第三アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ
−ジアルキルアルカンアミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの反応に
よって生じる化合物であることができる。古典的ヴィルスマイヤー試薬はクロロ
メチレンジメチルリチウムクロライドである。ヴィルスマイヤー試薬は塩素化剤
を式（ＩＶ）で表わされる出発オキサゾリン又はチアゾリン誘導体及び第三アミ
ドの混合物に添加してその場で製造されるのが好ましい。
【００３９】 ＸがＳであり、式（ＩＶ）で表わされるチアゾリン基のシアノ基への変換を熱
転移によって行う場合、チアゾリンの熱分解を無水有機溶剤、より好ましくは非
プロトン性極性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中で実施するのが好
ましい。２−チアゾリル基をシアノ基へ転移させる熱分解温度は６０℃〜１４０
℃である。熱分解は通常適当な溶剤、好ましくはアセトニトリル中で還流によっ
て行われる。熱的開裂を酸素又は酸化剤の存在下に実施するのが有利である。式
（ＩＶ）で表わされるチアゾリン基（式中、ＸはＳであり、Ｒ7 はカルボキシ基
又はカルボキシ基の前駆体である。）をラジカル開始剤、たとえば光線又は過酸
化物で処理することによってシアノ基に変換することもできる。
【００４０】 本発明の別の実施態様によれば、Ｒがホルムアルデヒド基である場合、アルデ
ヒド基をオキシムに変換し、ついでそのオキシム基を脱水することによって式（
ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換することが
できる。
【００４１】 ホルミル基のシアノ基への変換は、試薬Ｒ8 −Ｖ−ＮＨ2 （式中、Ｒ8 は水素
、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＶはＯ、Ｎ又はＳである
。）と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢酸／ピリ
ジン、ピリジン／ＨＣｌ又は五塩化リンで脱水して行うことができる。 好まし
い試薬Ｒ8 −Ｖ−ＮＨ2 はヒドロキシルアミン及び化合物（Ｒ8 がアルキル又は
アリールであり、ＶがＮ又はＯである。）である。
【００４２】 本発明の別の実施態様によれば、Ｒが−ＣＯＯＨ基である場合、対応する酸ク
ロライド又はそのエステルを経てアミドに変換し、ついでそのアミドを脱水する
ことによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
に変換することができる。
【００４３】 酸クロライドは、酸をＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 又はＳＯＣｌ2 をそのまま又は適
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルはカルボン酸をアルコ
ールで酸、好ましくは鉱酸又はルイス酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ2 ＳＯ4 、ＰＯＣ
ｌ3 、ＰＣｌ5 又はＳＯＣｌ2 の存在下に処理して得られる。あるいは、エステ
ルをアルコールとの反応によって酸クロライドから得ることができる。ついでエ
ステル又は酸クロライドはアンモニア又はＣ1-6 アルキルアミン、好ましくはｔ
−ブチルアミンとのアミド化によってアミドに変換することができる。
【００４４】 アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。
【００４５】 ついでアミド基を脱水によってシアノ基へ変換する。脱水剤は適するすべての
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、ＳＯＣｌ2 、ＰＯＣｌ3 及びＰＣｌ5 、好ま
しくはＳＯＣｌ2 である。
【００４６】 特に好ましい実施態様において、カルボン酸をアルコール、好ましくはエタノ
ールとＰＯＣｌ3 の存在下に反応させ、対応するエステルを得、ついでこれをア
ンモニアと反応させ、対応するアミドを生じさせ、ついでこれをＳＯＣｌ2 と触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応させる。
【００４７】 あるいは、Ｒが−ＣＯＯＨである化合物をそのニトリルを生成するためにクロ
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際特許出願第（ＷＯ）００／
４４７３８号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで処理す
ることができる。
【００４８】 したがってＲが−ＣＯＯＲ2 基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、ア
ミドに変換し、ついで脱水することによって式（ＩＩ）で表わされる化合物1988
変換することができる。
【００４９】 Ｒが−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、脱水して
シアノ基とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換することがで
きる。
【００５０】 Ｒが−ＮＨＲ1 基である場合、加水分解して遊離アミノ基とし、ついで遊離ア
ミノ基をジアゾ化し、シアニド供給源と反応させることによって式（ＩＩＩ）で
表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換することができる。
【００５１】 使用されるシアニド供給源最は最も好ましくはＮａＮＯ2 、ＣｕＣＮ及び（又
は）ＮａＣＮである。Ｒ1 がＣ1-6 アルキルカルボニルの場合、予め加水分解し
、それによって対応する化合物（Ｒ1 はＨである。）が得られ、ついでこれを上
述のように変換する。加水分解を酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施する
ことができる。
【００５２】 Ｒが−ＣＨ2 ＮＯ2 基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、ＴＭＳＩで
処理してシアノ基とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する
ことができる。
【００５３】 Ｒが−ＣＨ2 ＮＨ2 基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、塩化銅（Ｉ
）の存在下で酸化してシアノ基とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合
物に変換することができる。 Ｒが−ＣＨ2 Ｃｌ基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、ＡｇＮＯ2 と
反応させて、対応する−ＣＨ2 ＮＯ2 基とし、ついでＴＭＳＩで処理してシアノ
基とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換することができる。
【００５４】 Ｒが−ＣＨ2 Ｂｒ基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、ＡｇＮＯ2 と
反応させて、対応する−ＣＨ2 ＮＯ2 基とし、ついでＴＭＳＩで処理してシアノ
基とするか又は ＮＨ3 で処理して対応する−ＣＨ2 ＮＨ2 基とし、ついで塩化銅（Ｉ）の存在下
で酸化してシアノ基とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換す
ることができる。
【００５５】 Ｒが−ＣＨ3 基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、塩基で、ついでＲ 9 ＯＮＯ2 （式中、Ｒ9 はＣ1-6 アルキルである。）で処理して対応する−ＣＨ 2 ＮＯ2 基とし、ついでＴＭＳＩで処理してシアノ基とすることによって式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物に変換することができる。
【００５６】 Ｒが−ＣＨ2 ＯＨ基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、ＳＯＣｌ2 又
はＳＯＢｒ2 で処理して対応する−ＣＨ2 Ｃｌ基又は−ＣＨ2 Ｂｒ基とし、つい
で上述のようにシアノ基に変換することによって式（ＩＩ）で表わされる化合物
に変換するできる。
【００５７】 式（ＩＩＩ）で表わされる出発化合物（Ｒがハロゲンである。）は、英国特許
第１５２６３３１号明細書に記載されているように製造することができ、式（Ｉ
Ｖ）で表わされる化合物（Ｘが−Ｏ−ＳＯ2 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＣＦ3 又は−ＯＨ
である。）は国際公開（ＷＯ）第００／１３６４８号明細書に記載された化合物
と同様に製造することができ、式（ＩＶ）で表わされる化合物（Ｒがオキサゾリ
ン基又はチアゾリン基である。）は国際公開（ＷＯ）第００／２３４３１号明細
書に記載された化合物と同様に製造することができ、式（ＩＶ）で表わされる化
合物（Ｒが−ＣＨ2 ＯＨ基である。）は国際特許出願（ＰＣＴ／ＤＫ）第０１０
０１２３号明細書に記載された化合物と同様に製造することができ、式（ＩＶ）
で表わされる化合物（Ｒがホルムアルデヒドである。）は国際公開（ＷＯ）第９
９／３０５４８号明細書に記載された化合物と同様に製造することができ、式（
ＩＶ）で表わされる化合物（Ｒが−ＣＯＯＨである。）及びそのエステル及びア
ミドは国際公開（ＷＯ）第９８／１９５１３１号明細書に記載された化合物と同
様に製造することができ、そして式（ＩＶ）で表わされる化合物（Ｒが−ＮＨＲ 1 である。）は国際公開（ＷＯ）第９８／１９５１２号明細書に記載された化合
物と同様に製造することができる。
【００５８】 シタロプラムは市場でラセミ化合物の形で抗うつ薬として存在する。しかし近
い将来、シタロプラムの活性Ｓ−対掌体もまた市場に紹介される予定である。
【００５９】 Ｓ−シタロプラムはクロマトグラフィーによる光学的活性な異性体の分離によ
って製造することができる。
【００６０】 本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、
２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
【００６１】 同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００６２】 用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。
【００６３】 用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。
【００６４】 ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００６５】 シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００６６】 本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【００６７】 本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【００６８】 本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【００６９】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（ＩＩ） 【化１】 で表わされる５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
    ソベンゾフランを製造するにあたり、式（ＩＩＩ） 【化２】 ｛式中、Ｒはハロゲン、ＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ− （式中、ｎは ０〜８である。）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−Ｃ Ｈ2 ＮＯ2 、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ2 Ｂｒ、−ＣＨ3 、−ＮＨＲ1 、−ＣＯＯ Ｒ2 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は水素、アルキル、場合により 置換されたアルキル、アラルキル又はアリールから選ばれ、Ｒ1 は水素又はア ルキルカルボニルである。）であるか又はＲは式（ＩＶ） 【化３】 （式中、ＸはＯ又はＳである； Ｒ4 −Ｒ5 はそれぞれ独立して水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれるか、又は Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピ ロ環を形成する； Ｒ6 は水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ7 は水素、Ｃ1-6 アルキル、カ ルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は Ｒ6 及びＲ7 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピ ロ環を形成する。） で表わされる基である。｝ で表される５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン誘導体を変換することを特徴とする、上記式（ＩＩ）で表わされ
    る化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】式（ＩＩ）で表わされる中間体生成物をアルキル化してシタロ
    プラムに変換し、ついでシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を単離する
    、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｒがハロゲンである場合、場合により触媒の存在下でシアニド
    供給源と反応させることによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
    で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】ＲがＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは０，１
    ，２，３，４，５，６，７又は８である。）で表わされるトリフラート基である
    場合、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を場合により触媒の存在下でのシアニド
    供給源との反応によって式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又
    は２記載の方法。
  5. 【請求項５】Ｒが式（ＩＶ）で表わされるオキサゾリン基又はチアゾリン基
    である場合、脱水剤で処理して、あるいはＸがＳである場合、チアゾリン環の熱
    開裂によってか又はラジカル開始剤、たとえば過酸化物で又は光線での処理によ
    って式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換す
    る、請求項１又は２記載の方法。
  6. 【請求項６】Ｒがホルムアルデヒド基である場合、アルデヒド基をオキシム
    に変換し、ついでそのオキシム基を脱水することによって式（ＩＩＩ）で表わさ
    れる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の
    方法。
  7. 【請求項７】Ｒが−ＣＯＯＨ基である場合、対応する酸クロライド又はその
    エステルを経てアミドに変換し、ついでそのアミドを脱水することによって式（
    ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する、請求
    項１又は２記載の方法。
  8. 【請求項８】Ｒが−ＣＯＯＲ2 基である場合、−ＣＯＯＲ2 基をアミドに変
    換し、ついで脱水することによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ
    ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  9. 【請求項９】Ｒが−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 基である場合、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 基を脱
    水してシアノ基とすることによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ
    ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  10. 【請求項１０】Ｒが−ＮＨＲ1 基である場合、加水分解して遊離アミノ基と
    し、ついで遊離アミノ基をジアゾ化し、シアニド供給源と反応させることによっ
    て式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する
    、請求項１又は２記載の方法。
  11. 【請求項１１】Ｒが−ＣＨ2 ＮＯ2 基である場合、ＴＭＳＩで処理してシア
    ノ基とすることによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わさ
    れる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  12. 【請求項１２】Ｒが−ＣＨ2 ＮＨ2 基である場合、塩化銅（Ｉ）の存在下で
    酸化してシアノ基とすることによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（Ｉ
    Ｉ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  13. 【請求項１３】Ｒが−ＣＨ2 Ｃｌ基である場合、ＡｇＮＯ2 と反応させて、
    対応する−ＣＨ2 ＮＯ2 基とし、ついでＴＭＳＩで処理してシアノ基とすること
    によって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変
    換する、請求項１又は２記載の方法。
  14. 【請求項１４】Ｒが−ＣＨ2 Ｂｒ基である場合、ＡｇＮＯ2 と反応させて、
    対応する−ＣＨ2 ＮＯ2 基とし、ついでＴＭＳＩで処理してシアノ基とするか又
    は ＮＨ3 で処理して対応する−ＣＨ2 ＮＨ2 基とし、ついで塩化銅（Ｉ）の存在下
    で酸化してシアノ基とすることによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を式（
    ＩＩ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  15. 【請求項１５】Ｒが−ＣＨ3 基である場合、塩基で、ついでＲ9 ＯＮＯ2 （
    式中、Ｒ9 はＣ1-6 アルキルである。）で処理して対応する−ＣＨ2 ＮＯ2 基と
    し、ついでＴＭＳＩで処理してシアノ基とすることによって式（ＩＩＩ）で表わ
    される化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】Ｒが−ＣＨ2 ＯＨ基である場合、ＳＯＣｌ2 又はＳＯＢｒ2 で処理して対応する−ＣＨ2 Ｃｌ基又は−ＣＨ2 Ｂｒ基とし、ついで ｉ）ＡｇＮＯ2 と反応させて、対応する−ＣＨ2 ＮＯ2 基とし、ついでＴＭＳＩ
    で処理してシアノ基とするか又は ｉｉ）ＮＨ3 で処理して対応する−ＣＨ2 ＮＨ2 基とし、ついで塩化銅（Ｉ）の
    存在下で酸化してシアノ基とすることによって式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
    を式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換する、請求項１又は２記載の方法。
  17. 【請求項１７】シアニド供給源がＫＣＮ、ＮａＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）2 、ＣｕＣ
    Ｎ又は（Ｒ”）4 ＮＣＮ（式中、Ｒ”はＣ1-8 アルキルを示し、場合により２つ
    のＲ”は窒素原子と一緒になって環構造を形成する。）又はその混合物から選ば
    れる、請求項３〜４又は１０のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】Ｃｕ+ 又はＺｎ2+を亜当量の量でその他のシアニド供給源と組
    み合わせて添加する、請求項３〜４又は１０のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】請求項１〜１８のいずれかに記載の方法によって製造されたシ
    タロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
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