KR100466463B1 - 시탈로프람의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

R1은 CN, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐인 화학식 4의 화합물의 옥소기의 환원과, 생성하는 히드록시 화합물의 고리닫기와, 이에의해 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란을 얻고, 그다음 만약 R1이 시아노라면 다음 단계에서 바로 이를 사용하고 만약 R1이 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이라면 R1이 시아노인 대응하는 화합물로 전환하고; 그리고 생성하는 5-시아노 화합물을 염기성 조건에서 할로겐화 3-디메틸-아미노프로필로 알킬화하여 시탈로프람을 얻는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조방법.
(화학식 4)

Description

시탈로프람의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}
시탈로프람은 몇년동안 시중에 나와있고 다음의 구조를 가지는 잘 알려진 항우울약이다:
이것은 선택적이며, 중추 활성인 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 저해제이며 따라서 항우울 활성을 갖는다. 본 화합물의 항우울 활성은 여러 논문, 예를들면 J. Hyttel,Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.,1982,6,277-295 및 A. Gravem,Acta Psychiatr. Scand.,1987, 75, 478-486 에 보고된 바 있다. 이 화합물은 치매와 뇌혈관 장애의 치료에 효과를 보이는 것으로EP-A 474580호에 더욱 개시되었다.
시탈로프람은 US 4,136,193호에 대응하는 DE 2,657,013호에 처음으로 개시되었다. 이 특허공보는 한 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기술하고 시탈로프람의 제조에 사용될 수도 있는 다른 한 방법을 개설한다.
기술된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴은 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에 염화 3-(N,N-디메틸아미노)프로필과 반응된다. 출발물질은 시안화 구리와의 반응에 의해 대응하는 5-브로모 유도체로부터 제조된다.
단지 일반 용어로만 개설된 방법에 따르면 시탈로프람은 탈수제의 존재하에 다음 화합물의 고리닫기에 의해 그리고 5-브로모기의 시안화 구리와의 치환에 의해 얻어질수 있다:
화학식 2의 출발물질은 5-브로모프탈리드로부터 염화 4-플루오로페닐 마그네슘 및 염화 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘과의 각각 2개의 연속된 Grignard 반응에 의해 얻어진다.
시탈로프람의 제조를 위한 신규하고 놀라운 방법과 중간체가 미국 특허 제4,650,884호에 기술되었으며 이에 따르면 다음 식의 중간체는 강산과 함께 탈수에 의한 고리닫기 반응을 겪게되고 시탈로프람을 얻는다.
화학식 3의 중간체는 5-시아노프탈리드로부터 할로겐화 4-플루오로페닐 마그네슘 및 할로겐화 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘과의 각각 2개의 연속된 Grignard 반응에 의해 제조된다.
마지막으로, 시탈로프람의 각각의 거울상이성질체를 제조하는 방법이 미국 특허 제 4,943,590호에 개시되어있으며 여기에도 역시 화학식 3의 중간체의 고리닫기가 염기와 함께 불안정한 에스테르를 거쳐 수행된다.
놀랍게도 시탈로프람은 편리한 출발 물질을 사용하여 신규하며 유리한 그리고 안전한 방법에 의해 제조될 수 있음을 이제 알았다.
본 발명은 공지의 항우울약인 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 시탈로프람의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
a) 화학식 4의 화합물을 환원시키는 단계;
(상기식에서 R1은 CN, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이다),
b) 생성하는 화학식 5의 화합물을 고리닫기를 행하고 이에 의해 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
(상기식에서 R1은 앞에서 정의된 것과 같다)
상기식에서 R1은 앞에서 정의된 것과 같다
c) 그다음 만약 R1이 시아노라면 다음 단계에서 바로 화학식 6의 화합물을 사용하고 만약 R1이 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이라면 화학식 6의 화합물을 R1이 시아노인 대응하는 화합물로 전환시키는 단계; 그리고
d) 화학식 6(R1= CN)의 생성하는 5-시아노 화합물을 염기성 조건하에서 할로겐화 3-디메틸아미노프로필로 알킬화시키고 시탈로프람을 얻고 이것을 염기 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염으로서 단리하는 단계.
(화학식 1)
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5의 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명의 더욱 다른 측면은 R1이 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐인 경우에 화학식 6의 시탈로프람의 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
그러나 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조되는 시탈로프람을 포함하는 항우울약의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 분지 또는 미분지의 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필을 나타낸다.
사용되는 할로겐화 3-디메틸아미노프로필은 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물일 수 있으며 바람직하게는 염화물이다.
화학식 4의 화합물의 환원은 어떠한 간편한 환원제로도 수행할 수 있으며 바람직하게는 염기성 조건하에 에탄올이나 메탄올 같은 알코올 중에 NaBH4에 의해 또는 수성 아세트산 중의 아연에 의할 수 있다.
화학식 5의 화합물의 고리닫기는 산에 의해 또는 염기와 함께 불안정한 에스테르를 거쳐 행할 수 있다. 산성 고리닫기는 황산 또는 인산 같은 무기산에 의해 또는 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로 아세트산 같은 유기산에 의해 수행될 수 있다. 염기성 고리닫기는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 등 같은 염기의 첨가와 함께 메탄 술포닐, p-톨루엔 술포닐, 10-캄포술포닐, 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메탄술포닐 에스테르 같은 불안정한 에스테르를 거쳐 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 냉각된, 특히 약 0℃인 불활성 용매중에서 수행되며 바람직하게는 에스테르화와 염기의 동시적 첨가가 있는 한-그릇 방법에 의해 수행된다.
R1이 알킬아미노카르보닐기일때, 시아노기로의 전환은 종래의 니트릴 합성에 의해 수행될 수 있다. 따라서 R1이 알킬아미노카르보닐기인 화학식 6의 아미드는 탈수제, 가장 바람직하게는 염화 티오닐 또는 오염화 인과의 반응에 의해 시아노 화합물, 즉 시탈로프람으로 바람직하게 전환된다.
R1이 알킬옥시카르보닐기일때, 시아노로의 전환은 R1이 알킬아미노카르보닐기일때 화학식 6의 화합물과 같은 식으로 시아노기로 전환되는 대응하는 아미노기를 거쳐 바람직하게 수행된다.
알킬옥시카르보닐의 아미드로의 반응은 산 또는 염기와의 가수분해와 뒤이은 산 염화물로의 전환 그리고 암모니아 또는 알킬아민, 바람직하게는 t-부틸 아민과의 반응에 의한 아미드화에 의해 수행된다. 산 가수분해는 HBr, HCl, HBr/아세트산 같은 어떤 적절한 산의 사용에 의해 수행될 수 있다. 염기성 가수분해는 K2CO3, NaOH, KOH 등의 어떤 적절한 염기로 수행될 수 있다. 아미드로의 전환은 또한 압력과 가열하에 에스테르(R1은 알킬옥시카르보닐기)와 암모니아 또는 알킬아민과의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 얻어진 아미드는 앞에서 기술된 대로 시아노기로 전환된다.
대안적으로 에스테르, 즉 R1이 알킬옥시카르보닐기인 화학식 6의 화합물은 가수분해될 수 있고 그다음 니트릴을 형성하기위해 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응된다.
단계 d)에서 알킬화는 적절한 용매, 예를들면 에테르, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄(DME), THF, 디글라임 또는 디에틸에테르 중에서 염기, 바람직하게는 리튬디이소프로필아민(LDA)의 존재하에 화학식 6 (R1= CN)의 화합물에 할로겐화 3-디메틸아미노프로필을 첨가함으로써 수행된다.
본 발명의 방법은 중간체를 단리하여 또는 단리없이 수행될 수 있다.
용매 등의 다른 반응조건들은 그러한 반응에 있어 종래의 조건들이고 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
화학식 4의 출발물질은 다음 반응식에서 마그네슘 할로게나이드로 예시된 4-할로겐-플루오로페닐의 Grignard 시약과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조될 수 있다:
(상기식에서 R1은 앞에서 정의된 것과 같다).
R1이 시아노기일때 화학식 7의 출발물질은 Tirouflet, J.; Bull.Soc. Sci.Bretagne 26, 1959, 35에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
화학식 4의 다른 출발물질은 염화 티오닐 및 그다음 C1-6알카놀 또는 C1-6알킬아민과의 반응에 의해 5-카르복시프탈리드로부터 제조될 수 있다. 5-카르복시프탈리드는 상업적으로 이용할 수 있고 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci.Bretagne 26, 1959, 35).
본 발명의 바람직한 구체예에서 R1은 시아노이다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 C1-6알킬옥시카르보닐이고 C1-6알킬기는 바람직하게 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 바람직하게 에틸, 2-프로필 또는 t-부틸이다.
그러나 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 C1-6알킬아미노카르보닐이고 C1-6알킬기는 바람직하게 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 바람직하게 에틸, 2-프로필 또는 t-부틸이고, 가장 바람직하게는 t-부틸이다.
일반 화학식 1의 화합물은 자유 염기로 또는 이의 약제학적으로 받아들일 수 있는 산 부가염으로 사용될 수 있다. 산 부가염으로는 유기 또는 무기산과 함께 형성된 염이 사용될 수 있다. 그러한 유기염들의 예로는 말레산, 퓨마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 8-할로데오필린, 예를들면 8-브로모데오필린 뿐만아니라 데오필린 아세트산과의 염들이다. 그러한 무기염들의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.
화합물의 산 부가염은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기를 아세톤이나 에탄올 같이 물과 혼합할 수 있는 용매 중에서 계산된 양의 산과 함께 반응시키고 계속해서 농축과 냉각에 의해 염을 단리하거나 또는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄 같이 물과 혼합할 수 없는 용매 중에서 과량의 산과 반응시키고 동시에 염을 단리한다.
시탈로프람의 약제학적 조성물은 어떤 적절한 방법 및 어떤 적절한 형태로 투여되며 예를들면 정제, 캡슐, 가루 또는 시럽의 형태로 경구적으로 또는 주사를 위한 통상의 멸균용액 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
시탈로프람의 약제학적 조제물은 당업계의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를들면 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 이어서 이 혼합물을 종래의 정제 기계에서 압착하여 제조될 수 있다. 보조제 및 희석제의 예는 다음: 옥수수전분, 감자전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 다른 보조제 및 첨가색소, 향, 방부제 등도 이들이 활성 성분과 상용성이라면 사용될 수 있다.
주사 용액은 활성 성분과 가능한 첨가제를 바람직하게는 멸균수인 주사용 용매의 일부에 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 이 용액을 멸균하고 그리고 적절한 앰플이나 바이알에 채움으로써 제조된다. 강장제, 방부제, 항산화제 등과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 더욱 상술된다.
실시예 1
(4-시아노-2-히드록시메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올.
건조 THF(1200mL) 중의 4-플루오로브로모벤젠(605g, 3.45mole) 및 마그네슘 터닝(turning)(107g, 4.4mole)으로부터 제조된 브롬화 4-플루오로페닐마그네슘 용액을 건조 THF (3000mL)중의 5-시아노프탈리드(500g, 3.14mole)의 현탁액에 방울씩 가하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 완성한 후에 반응혼합물을 실온에서 밤동안 교반하였다.
에탄올(4500mL)을 반응혼합물에 가하고 NaBH4(238g, 6.30mole)을 50g의 비율로 혼합물에 가하고 실온에서 밤동안 교반하였다. 용매의 약 2/3를 진공에서 제거하고 물(4000mL)을 반응혼합물에 가했다. 생성하는 용액을 EtOAc(2×500mL)으로 추출하였다. 용매의 증발은 다음 반응을 위해 충분히 순수한 것으로 생각되는 조 표제 생성물(780g)을 오일로 남겼다.
순수한 샘플은 용리액으로 EtOAc/n-Heptane(1/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 후에 얻어진다. 표제화합물은 용리액의 증발후에 결정으로 얻어진다. DSC 시작: 116.5℃.
C15H12N1F1O2에 대한 분석 계산치; C, 70.02; H, 4.71; N, 5.45. 실측치 C, 70.01; H, 4.71; N, 5.51.
1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카르보니트릴.
조 (4-시아노-2-히드록시메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올(700g)을 H3PO4(60%, 3000mL)에 용해하고 용액을 3시간동안 80℃까지 가열하였다. 톨루엔(1000mL)을 가하고 층을 분리했다. 수층을 톨루엔(1000mL)로 더 추출하였다. 톨루엔 층을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 결정을 EtOH(99%)로 재결정하였다. 수율 219g(29%). DSC 시작: 97℃.
C15H10N1F1O1에 대한 분석 계산치; C, 75.30; H, 4.22; N, 5.86. 실측치 C, 75.01; H, 4.22; N, 5.83.
1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카르보니트릴.
n-BuLi( 헥산 중 1.6N, 320 mL)을 질소분위기에서 -50℃에서 DME(150mL)에 용해된 디이소프로필아민(55g, 0.5mole)에 가했다. 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카르보니트릴(62g, 0.26mole)을 DME(500mL)에 용해시키고 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 방울씩 가했다. 첨가후에(45min) 진한 붉은색 용액을 20분간 더 교반하였다. 염화 3-디메틸프로필(100g, 0.82mole)을 -50℃에서 한 몫에 가하고 냉각을 제거했다. 60분 후에, 용액을 120분동안 50℃까지 가열했다. 반응혼합물을 얼음물(1L)에 붓고 톨루엔(2×500mL)으로 추출하였다. 유기층을 HCl(4N,500mL)로 추출하였다. 산 용액을 NaOH(10N)로 알칼리성(pH=10)으로 만들고 물(3×200mL)로 씻어진 톨루엔(500mL)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 무수 Na2SO4(50g)로 건조하고 활성 탄소로 처리하고 용매를 진공에서 제거했다. 표제 화합물(64-71g, 76-84%)을 오일로 얻었다.
옥살산 염을 아세톤으로부터 결정화하였다.DSC 시작: 156℃. C22H23N2F1O5에 대한 분석 계산치; C, 63.75; H, 5.60; N, 6.76. 실측치 C, 61.60; H, 5.62; N, 6.63.
실시예 2
(4-에톡시카르보닐-2-히드록시메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올.
건조 THF(150mL) 중의 4-플루오로브로모벤젠(21g, 0.12mole) 및 마그네슘 터닝(3.4g, 0.14mole)으로부터 제조된 브롬화 4-플루오로페닐마그네슘 용액을 건조 THF (150mL)중의 5-에톡시카르보닐프탈리드(20.6g, 0.1mole)의 현탁액에 방울씩 가하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 다한 후에 반응혼합물을 실온에서 밤동안 교반하였다.
에탄올(300mL)을 반응혼합물에 가하고 NaBH4(7.6g, 0.2mole)을 약 1g의 비율로 혼합물에 가하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 염화 암모늄(포화 수성 300mL)을 남아있는 오일에 가했다. 생성하는 용액의 pH를 수성 4N HCl로 7.2로 조절하고 EtOAc(2×100mL)으로 추출하였다. 용매의 증발은 다음 반응을 위해 충분히 순수한 것으로 생각되는 조 표제 생성물(30g)을 오일로 남겼다.
에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카르복실레이트.
조 (4-에톡시카르보닐-2-히드록시메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올(30g)을 H3PO4(60%, 250mL)에 용해하고 용액을 1.5시간동안 80℃까지 가열하였다. 물(300mL)과 EtOAc(100mL)를 가하고 상을 분리했다. 수층을 EtOAc(100mL)로 더 추출하였다. 유기층을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 다소 불순한 오일의 수율은 30g이었다.
1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카르복실산.
조 에틸1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카르복실레이트
(30g)를 EtOH(96%, 150ml)와 수성 2N NaOH(150ml)에 용해시켰다. 용액을 1시간동안 환류하였다. 부피의 1/2 을 진공에서 제거하였다. 수층을 EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 수층을 산성(pH=1, conc.HCl)으로 만들고 5℃까지 냉각한후에 하얀 결정을 여과했다. 수율 16g. 전체 수율은 5-에톡시카르보닐프탈리드로부터 시작해서 66%였다. 녹는점 187-190℃.
그다음 얻어진 화합물을 실시예 1에 기술된 대로 다시 알킬화되는 대응하는 시아노 화합물로 전환하였다.

Claims (39)

  1. 다음 단계들을 포함하는 시탈로프람의 제조방법.
    a) 화학식 4의 화합물을 환원시키는 단계;
    (화학식 4)
    (상기식에서 R1은 CN, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이다)
    b) 생성하는 화학식 5의 화합물을 고리닫기를 행하고 이에 의해 화학식 6 화합물을 얻는 단계;
    (화학식 5)
    (상기식에서 R1은 앞에서 정의된 것과 같다)
    (화학식 6)
    (상기식에서 R1은 앞에서 정의된 것과 같다)
    c) 그다음 만약 R1이 시아노라면 다음 단계에서 바로 화학식 6의 화합물을 사용하고 만약 R1이 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이라면 화학식 6의 화합물을 R1이 시아노인 대응하는 화합물로 전환시키는 단계; 그리고
    d) 화학식 6(R1= CN)의 생성하는 5-시아노 화합물을 염기성 조건하에서 할로겐화 3-디메틸아미노프로필로 알킬화시키고 이에 의해 시탈로프람을 얻고 이것을 염기 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염으로서 단리하는 단계.
    (화학식 1)
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 CN인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-6알킬옥시카르보닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-6알킬아미노카르보닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4항에 있어서, C1-6알킬은 에틸-, 프로필-, 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 환원은 염기성 조건하에서 에탄올이나 메탄올 같은 알코올 중에서 NaBH4의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 화합물의 고리닫기는 황산이나 인산 같은 무기산에 의해, 또는 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산 같은 유기산에 의해 수행된 산성 고리닫기에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 화합물의 고리닫기는 바람직하게는 동시적인 에스테르화와 염기의 부가와 함께 불안정한 에스테르를 거쳐 염기성 고리닫기에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 불안정한 에스테르는 메탄 술포닐, p-톨루엔 술포닐, 10-캄포술포닐, 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메탄술포닐 에스테르이고 염기는 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 3 항에 있어서, C1-6알킬옥시카르보닐의 시아노로의 전환은 대응하는 아미드기를 거쳐 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, C1-6알킬옥시카르보닐의 아미드로의 반응은 산 또는 염기와의 가수분해와 뒤이어 산 염화물로의 전환 그리고 암모니아 또는 알킬아민과의 반응에 의한 아미드화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 가수분해는 HBr, HCl, HBr/아세트산과 같은 산의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 가수분해는 K2CO3, NaOH 또는 KOH와 같은 염기의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, C1-6알킬옥시카르보닐의 아미드로의 반응은 압력과 가열 하에서 에스테르를 암모니아 또는 알킬아민과 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드는 염화 티오닐 또는 오염화 인과 같은 탈수제와의 반응에 의해 시아노기로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화제로서 사용된 할로겐화 3-디메틸아미노프로필은 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화는 에테르에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화는 리튬디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 출발물질은 4-할로겐-플루오로페닐의 Grignard 시약과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, R1은 시아노이고, 화학식 4의 출발물질은 할로겐화 4-플루오로페닐마그네슘과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조되고, a)에서 환원은 알코올 중에서 NaBH4에 의해 수행되고, b)에서 고리닫기는 무기산에 의해 행해지고 그리고 d)에서 알킬화는 리튬디이소프로필아민의 존재하에 에테르 중에서 염화 디메틸아미노프로필의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 화학식 5의 화합물.
    (화학식 5)
    (상기식에서 R1은 CN, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이다.)
  22. 화학식 6의 화합물.
    (화학식 6)
    (상기식에서 R1은 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이다.)
  23. 삭제
  24. R1이 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐인 화학식 6 의 화합물을 R1이 시아노인 화학식 6 의 화합물로 전환하는 단계 및 R1이 시아노인 화학식 6 의 화합물을, 리튬디이소프로필아민의 존재하에 에테르에서 반응이 수행되는 염기성 조건하에서 할로겐화 3-디메틸-아미노프로필로 알킬화하는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물로부터의 시탈로프람의 제조방법.
    (화학식 6)
    (상기식에서 R1은 CN, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이다.)
  25. 제 3 항 또는 제 4항에 있어서, C1-6알킬은 에틸-, 2-프로필, 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, C1-6알킬은 t-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 10 항에 있어서, C1-6알킬옥시카르보닐의 아미드로의 반응은 산 또는 염기와의 가수분해와 뒤이어 산 염화물로의 전환 그리고 t-부틸아민과의 반응에 의한 아미드화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 가수분해는 HBr, HCl, HBr/아세트산과 같은 산의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 가수분해는 K2CO3, NaOH 또는 KOH와 같은 염기의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드는 염화 티오닐 또는 오염화 인과 같은 탈수제와의 반응에 의해 시아노기로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화제로서 사용된 할로겐화 3-디메틸아미노프로필은 염화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화제로서 사용된 할로겐화 3-디메틸아미노프로필은 염화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화는 1,2-디메톡시에탄, THF, 디글라임 또는 디에틸에테르 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 알킬화는 1,2-디메톡시에탄, THF, 디글라임 또는 디에틸에테르 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 출발물질은 할로겐화 4-플루오로페닐마그네슘과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 출발물질은 할로겐화 4-플루오로페닐마그네슘과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. R1이 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐인 화학식 6 의 화합물을 R1이 시아노인 화학식 6 의 화합물로 전환하는 단계 및 R1이 시아노인 화학식 6 의 화합물을, 리튬디이소프로필아민의 존재하에 1,2-디메톡시에탄, THF, 디글라임 또는 디에틸에테르에서 반응이 수행되는 염기성 조건하에서 할로겐화 3-디메틸-아미노프로필로 알킬화하는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물로부터의 시탈로프람의 제조방법.
    (화학식 6)
    (상기식에서 R1은 CN, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐이다.)
  38. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 출발물질은 브롬화 4-플루오로페닐마그네슘과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 출발물질은 브롬화 4-플루오로페닐마그네슘과의 반응에 의해 대응하는 프탈리드 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
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