PL195626B1 - Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania citalopramu, znamienny tym, że obejmuje etapy: a) redukcji związku o wzorze IV OH F wzór IV w którym R1 oznacza CN lub C1-4 alkoksykarbonyl, b) zamknięcia pierścienia w tak otrzymanym związku o wzorze V PL 195626 B1 OH F wzór V w którym R1 ma zdefiniowane wyżej znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze VI F wzórVI

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu oraz związki pośrednie mające zastosowanie w tym sposobie.

Citalopram stanowi dobrze znany lek antydepresyjny obecny od kilku lat na rynku posiadający następujący wzór:

Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), a zatem posiadający działanie antydepresyjne. Aktywność antydepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Próg. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987, 75, 478-486.

Ponadto w zgłoszeniu europejskim EP-A-474580 ujawniono, że związek wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w niemieckim opisie patentowym DE 2,657,271 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych nr 4,136,93. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu jedną metodą i wskazano w ogólnym zarysie kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.

Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiedni 1-(4-fluoro-fenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometidu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiedniej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedziawym.

Sposobem tym, przedstawionym jedynie w ogólnym zarysie, citalopram można otrzymać poprzez zamknięcie pierścienia w związku:

w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloamino-propylowym.

PL 195 626B1

Nowy nieoczekiwany sposób i związek pośredni do wytwarzania citalopramu zostały opisane w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,650,884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze

poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego do uzyskania citalopramu. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.

Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,943,590, z którego wynika, że zamknięcie pierścienia związku pośredniego o wzorze III można przeprowadzić poprzez nietrwały ester za pomocą zasady.

Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że citalopram można wytwarzać w nowy, korzystny i bezpieczny sposób, stosując dogodne związki wyjściowe.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania citalopramu, obejmujący etapy:

a) redukcji związku o wzorze IV

w którym R¹ oznacza CN lub C1-4 alkoksykarbonyl, zamknięcia pierścienia w otrzymanym związku o wzorze V

PL 195 626B1 w którym R¹ ma zdefiniowane wyżej znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze VI,

w którym R¹ ma zdefiniowane wyżej znaczenie, ₁

b) a następnie, jeśli R¹ oznacza grupę cyjanową, zastosowania związku o wzorze VI bezpośrednio w następnym etapie, zaś jeśli R¹ oznacza C1-4 alkoksykarbonyl, konwersji otrzymanego związku o wzorze VI w odpowiadający związek, w którym R¹ oznacza grupę cyjanową i

c) alkilowania otrzymanej pochodnej 5-cyjanowej o wzorze VI (R¹=CN) halogenkiem 3-dimetyloaminopropylu w warunkach zasadowych, z wytworzeniem citalopramu,

który wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Drugi przedmiot wynalazku stanowią nowe związki pośrednie o wzorze V, w którym R¹ oznacza CN lub COOCH2CH3.

Kolejny przedmiot wynalazku stanowi nowy związek pośredni do wytwarzania citalopramu wzorze VI, w którym R¹ oznacza COOCH2CH3.

W opisie wynalazku i zastrzeżeniach, C1-4 alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową posiadającą od jednego do czterech atomów węgla włącznie, taką jak metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 2-butylowa, 2-metylo-2-propylowa, 2,2-dimetylo-1-etylowa i 2-metylo-1-propylowa.

Stosowane halogenki 3-dimetyloaminopropylu mogą stanowić chlorek, bromek lub jodek, korzystnie chlorek.

Redukcji związku o wzorze IV dokonuje się za pomocą dowolnego czynnika redukującego, korzystnie NaBH4 w alkoholu, takim jak etanol lub metanol w warunkach zasadowych lub za pomocą cynku w wodnym roztworze kwasu octowego.

Zamknięcia pierścienia w związku o wzorze V dokonuje się za pomocą kwasu lub przez nietrwały ester z zasadą. Zamknięcia pierścienia w warunkach kwaśnych dokonuje się za pomocą kwasu nieorganicznego, takiego jak siarkowy lub fosforowy, lub też kwasu organicznego, takiego jak metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy.

Zamknięcia pierścienia w warunkach zasadowych dokonuje się przez nietrwały ester, taki jak metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluorooctowy lub trifluorometanosulfonylowy z dodatkiem zasady, takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina lub pirydyna. Reakcję zasaPL 195 626B1 dową prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie stosując chłodzenie, w szczególności w temperaturze około 0°C i prowadząc reakcję w jednym naczyniu reakcyjnym, to znaczy estryfikując i równocześnie dodając zasadę.

W przypadku gdy R¹ oznacza grupę alkoksykarbonylową, konwersję do grupy cyjanowej korzystnie przeprowadza się przez odpowiadającą grupę amidową, którą następnie przekształca się w grupę cyjanową (czyli do citalopramu) przez reakcję z czynnikiem odwadniającym, szczególnie korzystnie z chlorkiem tionylu lub pięciochlorkiem fosforu.

Reakcję przekształcenia alkoksykarbonylu w amid prowadzi się metodą hydrolizy kwaśnej lub zasadowej, a następnie konwersji w chlorek kwasowy i amidowanie w reakcji z amoniakiem lub alkiloaminą, korzystnie t-butyloaminą. Hydrolizę kwaśną można przeprowadzić stosując dowolny odpowiedni kwas, taki jak HBr, HCl, HBr/kwas octowy. Hydrolizę zasadową prowadzi się wobec odpowiedniej zasady, takiej jak K2CO3, NaOH, KOH i podobnych. Przekształcenia w amid można również dokonać przez reakcję estru (R¹ stanowi grupę alkoksykarbonylową) z amoniakiem lub alkiloaminą, ogrzewając pod ciśnieniem. Otrzymany amid przekształca się w grupę cyjanową jak opisano wyżej.

Alternatywnie, ester, czyli związek o wzorze VI, w którym R¹ stanowi grupę alkoksykarbonylową, można hydrolizować, a następnie poddawać reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu z wytworzeniem nitrylu.

Alkilowanie w etapie d) prowadzi się dodając 3-halogenek dimetyloaminopropylu do związku o wzorze VI (R¹=CN) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, korzystnie 1,2-dimetoksyetan (DME), THF, diglim lub eter dietylowy, w obecności zasady, korzystnie diizopropyloaminolitu (LDA).

Proces według wynalazku można prowadzić wyodrębniając związki pośrednie albo bez ich wyodrębniania.

Pozostałe warunki reakcji, rozpuszczalniki itp. dobiera się odpowiednio dla tego typu reakcji w sposób znany specjalistom.

Związki wyjściowe o wzorze IV można otrzymać z odpowiadających ftalidów w reakcji z odczynnikiem Grignarda uzyskanym z halogenku 4-fluorofenylu, przykładowo z halogenkiem magnezu według następującego schematu reakcji:

w którym R ma zdefiniowane wyżej znaczenie

Gdy R¹ stanowi grupę cyjanową, związki wyjściowe o wzorze VII można otrzymać sposobem opisanym przez Tirouflet, J.: Buli. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.

Pozostałe związki wyjściowe o wzorze IV można otrzymać z 5-karboksyftalidu w reakcji z chlorkiem tionylu, a następnie C1-4 alkanolem lub C1-4 alkiloaminą. 5-Karboksyftalid jest dostępny w handlu i może być wytworzony dobrze znanymi metodami (Tirouflet, J.: Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35).

W korzystnej odmianie wynalazku R¹ stanowi grupę cyjanową.

W innej odmianie wynalazku R¹ stanowi C1-4 alkoksykarbonyl, przy czym grupę C1-4 alkilową stanowi korzystnie etyl, propyl lub butyl, korzystnie etyl, 2-propyl lub t-butyl.

Związek o wzorze Imoże być stosowany w postaci wolnej zasady lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami. Jako sól addycyjną można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.

PL 195 626B1

Przykłady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, aspartamowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-chlorowcoteofilinowego, na przykład 8-bromoteofilinowego.

Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.

Sole addycyjne związków można otrzymać metodami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub metanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samorzutnie wytrącającą się sól.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I (citalopram) można podawać w dowolny odpowiedni sposób i w odpowiedniej postaci, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków lub syropów, lub też pozajelitowo w postaci typowych wyjałowionych roztworów do iniekcji.

Preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I (citalopram) można wytwarzać w dowolny znany z techniki sposób. Na przykład tabletki wytwarza się mieszając składnik aktywny ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub wypełniaczami, a następnie prasując mieszaninę w typowym urządzeniu tabletkującym.

Przykłady substancji pomocniczych i rozcieńczalników obejmują: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumy i inne. Można również stosować inne dowolne środki barwiące, zapachowe, konserwujące i podobne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikami aktywnymi.

Roztwory do iniekcji otrzymuje się przez rozpuszczenie substancji aktywnej i możliwych substancji pomocniczych w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w wodzie wyjałowionej, uzupełnienie wodą do odpowiedniej objętości, wyjałowienie roztworu i napełnienie nim odpowiednich ampułek lub fiolek. Można dodawać dowolne substancje pomocnicze stosowane w technice, takie jak środki tonizujące, konserwujące, antyutleniacze i podobne.

P r z y k ł a d y

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1 (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanol

Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego otrzymanego z 4-fluorobromobenzenu (605 g,

3.45 mola) i wiórków magnezowych (107 g, 4,4 mola) w wysuszonym THF (1200 ml) wkraplano do zawiesiny 5-cyjanoftalidu (500 g, 3,14 mola) w wysuszonym THF (3000 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.

Do mieszaniny reakcyjnej dodawano porcjami po 50 gramów etanol (4500 ml) i NaBH4 (238 g, 6,30 mola), po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Około 2/3 objętości rozpuszczalników usunięto pod próżnią i do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (4000 ml). Otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy związek tytułowy (780 g) w postaci oleju, o czystości wystarczającej do dalszej reakcji. Czystą próbkę otrzymano po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/n-heptan (1/1). Po odparowaniu eluentu otrzymano związek tytułowy w postaci kryształów.

Pik w DSC: 116,5°C.

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J=13 Hz, J=5 Hz); 4,53 (1H, dd, J=13 Hz, J=5 Hz);

5.45 (1H, t, J=5 Hz); 5,98 (1H, d, J=3 Hz), 6,14 (1H, d, J=3Hz); 7,15 (2H, t, J=10 Hz); 7,35 (2H, m); 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,83 (1H, s).

Analiza:

obliczono dla C15H12N1F1O2: C 70,02, H 4,71, N 5,45; znaleziono: C 70,01, H 4,71, N 5,51.

PL 195 626B1

1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl

Surowy (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo) metanol (700 g) rozpuszczono w H3PO4 (60%, 3000 ml) i roztwór ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Dodano toluen (1000 ml) i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano toluenem (1000 ml). Fazy toluenowe połączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalniki. Pozostałe kryształy rekrystalizowano z EtOH (99%).

Wydajność 219 g (29%).

Pik DSC: 97°C.

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,32 (1H, d, J=12,5 Hz); 6,27 (1H, s); 7,21 (2H, t, J=10 Hz); 7,25 (1H, 12d, J=8,5 Hz); 7,40 (2H, m); 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,90 (1H, s).

Analiza elementarna:

obliczono dla C15H10N1F1O1: C 75,30; H 4,22; N 5,86.

Znaleziono: C 75,01; H 4,22, N 5,83.

1-(3-Dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.

Do izopropyloaminy (55 g, 0,5 mola) rozpuszczonej w DME (150 ml) w temperaturze -50°C w atmosferze azotu dodawano n-BuLi (1,6N w heksanie, 320 ml). 1-(4-Fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (62 g, 0,26 mola) rozpuszczono w DME (500 ml) i wkraplano utrzymując temperaturę poniżej -40°C. Po wkropleniu (45 minut) ciemnoczerwony roztwór mieszano dodatkowo przez okres 20 minut. Dodano w jednej porcji chlorek 3,3-dimetylopropylu (100 g, 0,82 mola) w temperaturze -50°C i przestano oziębiać. Po 60 minutach, roztwór ogrzano w ciągu 120 minut do 50°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (1 l) i ekstrahowano toluenem (2 x 500 ml). Fazę organiczną ekstrahowano HCl (4N, 500 ml). Kwaśny roztwór zalkalizowano (pH=10) za pomocą NaOH (10 N) i ekstrahowano toluenem (500 ml), który przemyto wodą (3x200 ml). Fazę toluenową wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 (50 g), potraktowano węglem aktywnym i usunięto pod próżnią rozpuszczalniki. Związek tytułowy (64-71 g, 76-84%) otrzymano w postaci oleju.

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,20 (1H, m); 1,30 (1H, m); 2,0 (6H, s); 2,10-2,20 (4H, m); 5,12 (1H, d, J=13,5 Hz); 5,20 (1H, d, J=13,5 Hz); 7,13 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,58 (2H, dt, J=1,2 Hz, J=8,5 Hz); 7,70-7,78 (3H, m).

Sól kwasu szczawiowego krystalizowano z acetonu.

Pik DSC: 156°C.

Analiza elementarna:

obliczono dla C22H23N2F1O5: C 63,75, H 5,60 N 6,76.

Znaleziono: C 61,60, H 5,62, N 6,63.

P r z y k ł a d 2 (4-Etoksykarbonylo-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo) metanol.

Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego otrzymanego z 4-fluorobromobenzenu (21 g, 0,12 mola) i wiórków magnezowych (3,4 g, 0,14 mola) w wysuszonym THF (150 ml) wkraplano do zawiesiny 5-etoksykarbonyloftalidu (20,6 g, 0,1 mola) w wysuszonym THF (150 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.

Do mieszaniny reakcyjnej dodawano porcjami po ok. 1 gram etanol (300 ml) i NaBH4 (7,6 g, 0,2 mola), po czym mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i do pozostałego oleju dodano chlorek amonu (nasycony roztwór wodny, 300 ml). Doprowadzono pH otrzymanego roztworu do wartości 7,2 za pomocą 4N HCl i ekstrahowano octanem etylu (2x100 ml). Po odparowaniu rozpuszczalników pozostał surowy związek tytułowy w postaci oleju (30 g) o czystości wystarczającej do dalszych reakcji.

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3 (2H, d, J=7 Hz); 4,35-4,5 (2H, m); 4,554,65 (2H, m); 5,35 (1H, t, J=3 Hz); 5,95 (1H, d, J=3 Hz); 6,05 (1H, d, J=3 Hz); 7,13 (2H, t, J=10 Hz); 7,33 (2H, m); 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,90 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,10 (1H, s).

1-(4-Fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboksylan etylu

Surowy (4-etoksykarbonylo-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanol (30 g) rozpuszczono w H3PO4 (60%, 250 ml) i roztwór ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Dodano wodę (300 ml) i octan etylu (100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (100 ml). Fazy organiczne połączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalniki. Wydajność pozostałego lekko zanieczyszczonego oleju wynosiła 30 g.

PL 195 626B1 ¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3 (2H, d, J=7 Hz); 5,17 (1H, d, J=13 Hz); 5,35 (1H, d, J=13 Hz); 6,25 (1H, s); 7,20 (3H, d+t, J=8,5 Hz, J=10 Hz); 7,41 (2H, m); 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,97 (1H, s).

Kwas 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboksylowy

Surowy 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboksylan etylu (30 g) rozpuszczono w EtOH (96%, 150 ml) i wodnym roztworze 2N NaOH (150 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Połowę objętości usunięto pod próżnią. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x100 ml). Fazę wodną zakwaszono (pH=1, stęż. HCl) i po oziębieniu do 5°C odsączono białe kryształy.

Wydajność 16 g.

Wydajność całkowita 66% w przeliczeniu na 5-etoksykarbonyloftalid.

T.t. 187-190°C.

¹NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J=13 Hz); 5,33 (1H, d, J=13 Hz); 6,23 (1H, s); 7,18 (3H, d+t, J=8,5 Hz, J=10 Hz); 7,40 (2H, m); 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,94 (1H, s), 12,95 (1H, bs).

Otrzymany związek przekształcono w odpowiednią pochodną cyjanową, którą alkilowano według opisu w przykładzie 1.

Claims (22)

1. Sposób wytwarzania citalopramu, znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) redukcji związku o wzorze IV w którym R¹ oznacza CN lub C1-4 alkoksykarbonyl,

b) zamknięcia pierścienia w tak otrzymanym związku o wzorze V ₁ w którym R ma zdefiniowane wyżej znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze VI

PL 195 626B1 ₁ w którym R¹ ma zdefiniowane wyżej znaczenie,

c) a następnie, jeśli R¹ oznacza grupę cyjanową, zastosowania związku o wzorze VI bezpośrednio w następnym etapie, zaś jeśli R¹ oznacza C1-4 alkoksykarbonyl, konwersji otrzymanego związ₁ ku o wzorze VI w odpowiadający związek, w którym R oznacza grupę cyjanową; i

d) alkilowania otrzymanej pochodnej 5-cyjanowej o wzorze VI (R¹=CN) halogenkiem 3-dimetyloaminopropylu w warunkach zasadowych, z wytworzeniem citalopramu, który wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza CN.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza C1-4 alkoksykarbonyl.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że C1-4 alkil oznacza etyl, propyl lub butyl, korzystnie etyl, 2-propyl lub t-butyl, szczególnie korzystnie t-butyl.

5. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że redukcji związku o wzorze IV dokonuje się za pomocą NaBH4 w alkoholu, takim jak etanol lub metanol w warunkach zasadowych.

6. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że zamknięcia pierścienia w związku o wzorze V dokonuje się za pomocą kwasu nieorganicznego, takiego jak siarkowy lub fosforowy, lub też kwasu organicznego, takiego jak metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy.

7. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że zamknięcia pierścienia w związku o wzorze V dokonuje się w warunkach zasadowych przez nietrwały ester, korzystnie równocześnie estryfikując i dodając zasadę.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że nietrwały ester stanowi ester metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluorooctowy lub trifluorometanosulfonylowy, a zasadę stanowi trietyloamina, dimetyloanilina lub pirydyna.

9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że konwersję grupy C1-4 alkoksykarbonylowej w grupę cyjanową prowadzi się przez odpowiadającą grupę amidową.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję przekształcenia grupy C1-4 alkoksykarbonylowej w amid prowadzi się metodą hydrolizy kwasowej lub zasadowej, następnie konwersję do chlorku kwasowego i amidowanie w reakcji z amoniakiem lub alkiloaminą, korzystnie t-butyloaminą.

PL 195 626B1

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się stosując odpowiedni kwas taki jak HBr, HCl, HBr/kwas octowy.

12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się stosując odpowiednią zasadę, korzystnie K2CO3, NaOH lub KOH.

13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję przekształcenia grupy C1-4 alkoksykarbonylowej w amid prowadzi się przez reakcję estru z amoniakiem lub alkiloaminą ogrzewając pod ciśnieniem.

14. Sposób według dowolnego z zastrz. 9-13, znamienny tym, że amid przekształca się w grupę cyjanową przez reakcję z czynnikiem odwadniającym, korzystnie chlorkiem tionylu lub pięciochlorkiem fosforu.

15. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-14, znamienny tym, że halogenek 3-dimetyloaminopropylu stosowany jako czynnik alkilujący w etapie d) stanowi chlorek, bromek lub jodek, korzystnie chlorek.

16. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-15, znamienny tym, że etap alkilowania d) prowadzi się w eterze, korzystnie 1,2-dimetoksyetanie, THF, diglimie lub eterze dietylowym.

17. Sposób według zastrz. 1-16, znamienny tym, że alkilowanie w etapie d) prowadzi się w obecności zasady, korzystnie diizopropyloaminolitu.

18. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że związek wyjściowy o wzorze IV otrzymuje się z odpowiedniego ftalidu w reakcji z odczynnikiem Grignarda uzyskanym z halogenku 4-fluorofenylu, korzystnie z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym, szczególnie z bromkiem magnezu.

19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza grupę cyjanową, związek wyjściowy o wzorze IV otrzymuje się z odpowiadającego ftalidu w reakcji z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym, redukcję w etapie a) prowadzi się za pomocą NaBH4 w alkoholu, zamknięcia pierścienia w etapie b) dokonuje się za pomocą kwasu nieorganicznego i alkilowanie w etapie d) prowadzi się stosując chlorek dimetyloaminopropylowy w eterze w obecności diizopropyloaminolitu.

20. Związek o wzorze V w którym R¹ oznacza CN lub COOCH2CH3

21. Związek o wzorze VI

PL 195 626B1 w którym R¹ oznacza COOCH2CH3.

22. Sposób otrzymywania citalopramu, znamienny tym, że związek o wzorze VI w którym R¹ oznacza CN lub C1-4 alkoksykarbonyl, poddaje się alkilowaniu halogenkiem 3-dimetyloaminopropylu w warunkach zasadowych, przy czym reakcję prowadzi się w eterze, korzystnie 1,2-dimetoksyetanie, THF, diglimie lub eterze dietylowym w obecności diizopropyloaminolitu.