SK285813B6 - Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt Download PDF

Info

Publication number
SK285813B6
SK285813B6 SK1840-2001A SK18402001A SK285813B6 SK 285813 B6 SK285813 B6 SK 285813B6 SK 18402001 A SK18402001 A SK 18402001A SK 285813 B6 SK285813 B6 SK 285813B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
citalopram
process according
formula
compound
palladium catalyst
Prior art date
Application number
SK1840-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK18402001A3 (sk
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Henrik Svane
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK18402001A3 publication Critical patent/SK18402001A3/sk
Publication of SK285813B6 publication Critical patent/SK285813B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy citalopramu zahŕňajúcireakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorej R je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, n je 0 až8, s kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiovéhokatalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+ alebo so Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimetylamino)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru.
(I)
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), podľa čoho má antidepresívne účinky. Antidepresivna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(A,/V-dimetylamino)propyl-chlorídom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom meďným.
Podľa, iba vo všeobecnosti, naznačeného spôsobu možno citalopram syntetizovať cyklizáciou zlúčeniny vzorca (II)
(III) podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou, za získania citalopramu. Medziprodukt vzorca (III) sa pripravil z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so
4- fluórfenyl-magnéziumhalogénidom a AjV-dirnciylaniiriopropylmagnéziumhalogénidom.
Ďalšie spôsoby prípravy sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. WO 98 019 512 a WO 98 019 513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo
5- (j<?haminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyanozlúčeninu, to znamená na citalopram. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98 019 511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaná-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)-metanolová zlúčenina podrobila cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán sa premenil na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, ktorý sa alkyloval (3-dimetylamino)propylhalogénidom za vzniku citalopramu.
Nakoniec, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v patente USA 4 943 590, z opisu ktorých je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca (III) sa môže uskutočniť ccz nestály ester s bázou.
S ohľadom na uvedené spôsoby prípravy citalopramu, spôsob zahŕňajúci premenu 5-brómskupiny na kyanoskupinu nedokazuje, že je vhodný v komerčnom rozsahu, pretože výťažok bol dosť nízky, produkt bol nečistý a najmä, že bolo ťažké oddeliť výsledný citalopram od zodpovedajúcej 5-brómzlúčeniny.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže získať vo vysokých výťažkoch ako veľmi čistý produkt pomocou nových katalytických spôsobov, v ktorých sa 5-kyanoskupinou zamení 5-halogénová alebo 5-triflátová skupina l-[3-(dimetylamino)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránu, čím sa vyhne rozsiahlemu spracovaniu pomocou starého kyanidového výmenného spôsobu.
(II) v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-brómskupiny kyano-skupinou použitím kyanidu meďného. Východiskový materiál vzorca (II) sa priprav! z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom alebo V.jV-dimetylaminopropylmagnézium-chloridom.
V patente USA 4 650 884 sa opisuje nový a neočakávaný spôsob prípravy citalopramu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca (III)
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)
kde Rje jód, bróm, chlór alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, v ktorom n je celé číslo v rozmedzí 0 až 8 vrátane, pôsobí kyanidovým zdrojom, napríklad KCN, NaCN alebo (R’4N)CN, v ktorom R’4označuje štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a priamy alebo rozvetvený C|.6alkylový reťazec, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+, alebo Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora, po čom nasleduje izolácia príslušnej 5-kyanozlúčeniny, to znamená citalopramu vzorca (I)
vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka nových medziproduktov všeobecného vzorca (IV), v ktorom R je CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je celé číslo v rozsahu 0 až 8 alebo R znamená jód.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobov, v ktorých zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je S-enantiomér.
Ešte z iného hľadiska sa vynález týka antidepresívneho farmaceutického prostriedku obsahujúceho citalopram, vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Spôsobom podľa vynálezu sa získa citalopram ako čistý produkt vo vysokých výťažkoch, čím sa obmedzia nákladné čistiace spôsoby. Okrem toho, môže byť reakcia uskutočnená vo väčšine bežných rozpúšťadiel, pri nízkej teplote a pri malých prebytkoch CN' v porovnaní so známym kyanovýmenným spôsobom. Spôsob má výhody čo sa týka životného prostredia v tom, že používa len malé množstvá ťažkých látok. Nakoniec, tento spôsob dáva vylepšený kryštalický produkt umožňujúci ľahkú konverziu na požadované soli. Zistilo sa, že medziprodukty všeobecného vzorca (IV), v ktorom Rje CF3-(CF3)n-SO2-O-, kde n je celé číslo v rozsahu 0 až 8 alebo R znamená jód, preukázali farmakologickú účinnosť, to znamená inhibičné účinky na reabsorpciu 5-HT, a preto sú vhodné ako antidepresíva.
Ako kyanidové zdroje sa môžu použiť akékoľvek vhodné zdroje. Výhodné zdroje sú KCN, NaCN alebo (R'4N)CN, kde R'4 je určené skôr. Kyanidový zdroj je použitý v stcchiometrickom množstve alebo v prebytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na ekvivalent východiskového materiálu všeobecného vzorca (IV). R'4N+ môže byť výhodne (Bu)4N+. Kyanidová zlúčenina je výhodne NaCN alebo KCN alebo Zn(CN)2.
Paládiový katalyzátor môže byť ktorýkoľvek vhodný Pd(0) alebo Pd(II) obsahujúci katalyzátor, ako je napríklad Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 atď. Pd katalyzátor je výhodne použitý v množstve 1 až 10, výhodne 2 až 6, najvýhodnejšie 4 až 5 % molových.
Katalytické množstvá Cu+ a Zn2+, jednotlivo, znamenajú substechiomctrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 ekv. Výhodne sa použije približne '/2 ekvivalentu na ekvivalent Pd. Môže sa použiť akýkoľvek bežný zdroj Cu' a Zn++. Cu je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+je vhodne použitý ako Zn(CN)2 soľ.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, Rje CF3-(CF2)„-SO2-O-, kde n je celé číslo z intervalu 0 až 8 alebo R je bróm alebo jód, najvýhodnejšie CF3-(CF2)s-SO2-O-, CF3-SO2-O-, bróm alebo j ód, najmä bróm.
V ďalšom zvlášť výhodnom uskutočnení zlúčenina všeobecného vzorca (IV) reaguje so ZnCl2 v prítomnosti paládiového katalyzátora výhodne Pd(PPh3)4 (tetrakis-(trifenylfosfin)paládium).
Medziprodukt všeobecného vzorca (IV), v ktorom Rje bróm alebo chlór sa môže pripraviť z bróm- alebo chlórftalidu, ako je opísané v DE 2,657,271 a príslušnom US 4 136 193. Ak R znamená jód, medziprodukt sa môže pripraviť analogicky z príslušných ftalidových derivátov a zlúčeniny, v ktorých R znamená CF3-(CF2)n-SO2-O- sa môžu pripraviť z príslušných hydroxyzlúčenín pomocou bežných triflačných reakcií.
Reakcia sa môže uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, propionitrile, THF a etylacetáte.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá atď. sú bežné podmienky na takéto reakcie a môžu byť určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady týchto adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, />-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a tcofylínoctovou, ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných soli sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, napríklad v acetóne alebo etanole s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s nadbytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, octanu etylnatého alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými nosičmi a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady nosičov alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie prísady, ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobné, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísad, antioxidanty a podobne.
V ďalšomje vynález bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Oxalát citalopramu
Spôsob 1
Zmes Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol) a l-(4'-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-5-brómftalanu (6,0 g, 0,016 mol) v DMF (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou 30 minút. Rozpustený kyslík sa odstráni pomocou prebublávania argónu cez reakčnú zmes počas 10 minút a potom sa pridá tetrakís(trifenylfosfin)paládium(0) (0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 % mol.). Potom sa reakčná zmes ohreje na 75 °C počas 3 hodín, vleje do vody (200 ml) a extrahuje s dietyléterom (2 x 100 ml), suší (MgSO4), filtruje a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (10 ml) a za miešania sa pridá roztok kyseliny šťavclovej (0,145 g, 0,016 mol) v acetóne (10 ml). Oxalát citalopramu sa izoluje filtráciou, premyje studeným dietyléterom a suší vo vákuu za vzniku čistého oxalátu citalopramu (6,1 g, 92%).
Spôsob 2
Zmes l-(4'-fluórfenyl)-l(3-dimetylaminopropyl)-5-brómftalanu (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) a Zn(CN)2 (0,014 g, 0,00012 mol) v THF (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou 30 minút. Potom sa rozpustený kyslík odstráni pomocou prebublávania argónu cez reakčnú zmes pred pridaním tetrakis(trífenylfosfin)paládia(0) (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 % mol.). Potom sa reakčná zmes zahreje cez noc do refluxu, ochladí, zriedi dietyléterom a potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje soľankou, vysuší (MgSO4) a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (50 ml) a za miešania sa pridá roztok kyseliny šťaveľovej (0,63 g, 0,007 mol) v acetóne (10 ml). Oxalát citalopramu sa izoloval filtráciou, premyl studeným dietyléterom a sušil vo vákuu za vzniku čistého oxalátu citalopramu (2,4 g, 82 %).
Príklad 2
Oxalát l-(4'-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-5-jódftalanu
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (19,3 g, 0,11 mol) a horčíkové piliny (2,92 g, 0,12 mol) v suchom THF (100 ml), sú po kvapkách pridávané k suspenzii 5-jódftalidu (26,0 g, 0,1 molu) v suchom THF (100 ml). Teplota sa udržiava pod 0 °C. Po ukončení pridania, sa reakčná zmes mieša 3 hodín pri 0 °C.
Druhý Grignardov roztok pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (14,6 g, 0,12 mol) a horčíkových pilín (3,2 g, 0,13 mol) v suchom THF (100 ml) sa pridá k reakčnej zmesi. Teplota sa udržiava pod 0 °C počas pridávania. Po dokončení pridávania sa chladenie odstaví a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote okolia.
Reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ľadovej vody (200 ml) a nasýteného roztoku NH4C1 (100 ml). THF sa odparí vo vákuu. Pridá sa toluén (200 ml) a organická fáza sa oddelí a extrahuje IM HCI (1 x 100 ml). pH vodnej fázy sa potom upraví na 9 pridaním 25 % NH4OH (15 ml) a nakoniec sa pridá toluén (100 ml). Reakčná zmes sa nechá cez noc pri teplote miestnosti.
Organická fáza sa oddelí a pri teplote miestnosti sa pridá 70 % kyselina šťavelová (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny až do ukončenia cyklizácie. Pridá sa 25 % NH4OH (20 ml) a organická fáza sa oddelí, prefiltruje a odparí vo vákuu, za vzniku surovej v názve uvedenej zlúčeniny ako jej voľná báza.
Vzorka surového materiálu (5,0 g, 11,3 mmol) sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje sa cez silikagél. Eluent 1: etylacetát, ktorý sa odloží. Eluent 2: etylacetát: trietylamín, 95 : 5, ktorý sa zozbiera a odparuje za vákua, za vzniku v názve uvedenej zlúčeniny (3,5 g, 8,2 mol) ako jej voľnej bázy.
Oxalátová soľ sa vyzráža z acetónu.
DSC začiatok: 82 C a 195 C. 'H NMR (DMSO d-6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J = 10 Hz), 5,0 - 5,2 (2H, 2d, J = 12,5 Hz), 6,5 - 7,05 (2H, s (široký)), 7,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,64 (IH, t, J = 8,5 Hz), 7,69 (IH, s).
Príklad 3
Oxalát 1 -(3-dimetylamino-l -propyl)-] -(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydroizobenzofuránu
Roztok 4-fluórfenylmagneziumbromidu, pripraveného zo 4-fluórbrómbenzénu (24,0 g, 0,14 mol) a horčíkových pilín (4,38 g, 0,17 mol) v suchom THF (80 ml), sa po kvapkách pridá k suspenzii 5-hydroxyftaiidu (10,0 g, 0,07 molu) v suchom THF (100 ml) pri teplote pod 8 “C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti cez noc.
Druhý Grignardov roztok pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (8,50 g, 0,07 mol) a horčíkových pilín (1,93 g, 0,07 mol) v suchom THF (40 ml) sa pridá k reakčnej zmesi, zatiaľ čo teplota sa udržiava pod 10 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc.
Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (200 ml) a pH sa upraví na 7 vodou s chloridom amónnym (300 ml), pričom sa oddelia dve fázy. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (300 ml) a potom sa pH upraví na bázické pH 8 až 9 25 % (hmotnosť/objem) hydroxidom amónnym. Vodná fáza sa extrahuje zmesou toluén/etylacetát (3 : 2, 3 x 100 ml). Toluénov/ extrakt sa suší nad bezvodým síranom sodným a zmieša sa s dreveným uhlím. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a v názve uvedená zlúčenina sa získa ako olej (10,2 g, 48 %).
5,1 gramov (16 mmol) získaného oleja sa rozpustí v acetóne (25 ml) a spracuje sa s bezvodou kyselinou šťavelovou (1,46 g, 0,016 mol). Zmes sa ponechá cez noc v mrazničke a vyzrážaný oxalát sa odfiltruje. Výťažok: 4,77 g·
DSC začiatok 168 “C. 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,36 - 1,58 (2H, m), 2,05 - 2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (IH, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (IH, s), 6,70 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, J = 7,5, J = 1,2 Hz), 9 - 10 (2H, široké s).
Anál, vypočítané pre C/nHyNil-jO., C, 62,20; H, 5,98; N, 3,46.
Nájdené: C, 62,02: H, 5,97; N, 3,42.
Príklad 4
Oxalát 1 -(3-dimetylamino-1 -propyl)-1 -(4-fluórfenyl-5-[(trifluórmety))sulfonyloxy]-l,3-dihydroizobenzofuránu
SK 285813 Β6
-(3-Dimetylamino-l -propyl)-1 -(4-fl uórfen y 1 )-5-hyd roxy-l,3-dihydroizobenzofurán (1,79 g, 5,7 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (35 ml) a ochladí na kúpeli ľad/’voda. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá po kvapkách chlorid trifluórmetán-sulfónovej kyseliny (0,73 ml, 6,8 mmol) za udržiavania teploty pod 5 °C. Reakčná zmes sa cez noc zahreje na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (40 ml) a trietylamín (1 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (25 ml). Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok (2,09 gramov v nadpise uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy) sa rozpustí v acetóne (10 ml) a spracuje sa s bezvodou kyselinou šťavelovou (0,51 g, 5,7 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa zrazenina odfiltruje. Výťažok: 0,84 g, 33 %.
DSC začiatok 144 °C. ‘H NMR (DMSO-dc, 500 MHz): 1,37 - 1,57 (2H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8), 7,48 (1 H, s), 7,59 (2H, dt, J = 6,3, J = 1,2 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
Anál, vypočítané pre ΟιιΗ,,ΙΆΟΑ: C, 49,16; H, 4,32; N, 2,61.
Nájdené: C, 49,43; H, 4,36; N, 2,57.
Príklad 5
Oxalát citalopramu, spôsob 3
-(3-Dimetylamino-l -propyl)-l-(4-fluórfenyl)-5-[(trifluórmetyl)sulfonyloxy]-l,3-dihydroizobenzofurán (1,02 g, 2,3 mmol), kyanid sodný (0,22 g, 4,6 mmol), jodid med’ný (0,05 g, 0,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0) (0,125 g, 0,1 mmol) sa suspendujú v acetonitrile (10 ml). Suspenzia sa zahreje do refluxu počas 5 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti intenzívnym miešaním. Pridá sa etylacetát (30 ml) a zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje so soľankou (60 ml) a suší nad síranom horečnatým, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Surový produkt sa premyje na silikagéli (eluent: etylacetát, etanol, trietylamín 75 : 25 : 4). Výťažok: 0,22 g, 30 %. Oxalátová soľ sa vyzráža z acetónu.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa t ý m , že na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) kde R je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, v ktorom n je celé číslo v rozmedzí 0 až 8 vrátane, sa pôsobí kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+, alebo Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora, po čom nasleduje izolácia príslušnej 5-kyanozlúčeniny, to znamená citalopramu vzorca (I) vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kyanidovým zdrojom je KCN, NaCN alebo (R'4N)CN, v ktorom Ŕ'4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a priamy alebo rozvetvený Cj.jalkylový reťazec.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R znamená CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je celé číslo v rozsahu 0 až 8, výhodne CF3-SO2-O-.
  4. 4. Spôsob podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že R je bróm alebo jód.
  5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IV) reaguje so ZnCl2 v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne Pd(PPh3)4.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že použitou kyanidovou zlúčeninou je NaCN, KCN alebo Zn(CN)2.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a 6, vyznačujúci sa tým, že paládiovým katalyzátorom je Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 alebo Pd(PPh)2Cl2.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že paládiovým katalyzátorom je Pd(PPh3)4.
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu+, výhodne vo forme Cul.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Zn2+, výhodne Zn(CN)2.
  11. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) je S-enantiomér.
  12. 12. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV)
SK1840-2001A 1999-06-25 1999-11-22 Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt SK285813B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900920 1999-06-25
PCT/DK1999/000640 WO2000013648A2 (en) 1999-06-25 1999-11-22 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18402001A3 SK18402001A3 (sk) 2002-06-04
SK285813B6 true SK285813B6 (sk) 2007-08-02

Family

ID=8099035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1840-2001A SK285813B6 (sk) 1999-06-25 1999-11-22 Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20020077353A1 (sk)
EP (1) EP1159274B1 (sk)
JP (1) JP3447267B2 (sk)
KR (1) KR100491368B1 (sk)
CN (2) CN1502616A (sk)
AR (1) AR020863A1 (sk)
AT (3) AT409961B (sk)
AU (2) AU2001100440B4 (sk)
BG (1) BG65574B1 (sk)
BR (1) BR9917368B1 (sk)
CA (2) CA2475401A1 (sk)
CH (1) CH691305A5 (sk)
CZ (1) CZ292198B6 (sk)
DE (2) DE69906389T2 (sk)
DK (2) DK1159274T3 (sk)
EA (1) EA002560B1 (sk)
ES (2) ES2189699A1 (sk)
FI (1) FI108641B (sk)
GB (2) GB2357761B (sk)
HK (1) HK1049002B (sk)
HU (1) HUP0103235A3 (sk)
IL (2) IL145959A0 (sk)
IS (1) IS2343B (sk)
IT (1) ITMI991581A1 (sk)
MX (1) MXPA01010989A (sk)
NO (1) NO328542B1 (sk)
NZ (1) NZ514979A (sk)
PL (1) PL205579B1 (sk)
PT (1) PT1159274E (sk)
SE (1) SE516690C2 (sk)
SI (1) SI1159274T1 (sk)
SK (1) SK285813B6 (sk)
TR (1) TR200103702T2 (sk)
UA (1) UA63034C2 (sk)
WO (1) WO2000013648A2 (sk)
ZA (1) ZA200108854B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003057B1 (ru) 1998-12-23 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CN1142926C (zh) 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PT1298124E (pt) 1999-10-25 2007-05-31 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
PT1246812E (pt) 1999-12-28 2004-08-31 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de citalopram
EP1246813B1 (en) 1999-12-30 2003-11-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE252570T1 (de) 2000-01-14 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
EP1265881A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NZ521201A (en) 2000-03-13 2004-02-27 H Method for the preparation of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA200200982A1 (ru) * 2000-03-16 2003-02-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CZ2002832A3 (cs) * 2000-07-06 2002-05-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
IL144816A (en) * 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
HUP0400095A3 (en) * 2001-03-09 2005-10-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of citalopram
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US7790935B2 (en) 2004-08-23 2010-09-07 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE1015416T1 (de) * 1997-07-08 2000-10-05 Lundbeck A S Kobenhavn Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) * 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
WO2000023431A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EA003057B1 (ru) * 1998-12-23 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CN1142926C (zh) * 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
EP1228056B1 (en) * 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IL144816A (en) * 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro

Also Published As

Publication number Publication date
CH691305A5 (de) 2001-06-29
GB2357761A (en) 2001-07-04
FI108641B (fi) 2002-02-28
IL145959A (en) 2007-07-24
PT1159274E (pt) 2003-08-29
CZ292198B6 (cs) 2003-08-13
GB2357761B (en) 2001-09-05
SE516690C2 (sv) 2002-02-12
IS2343B (is) 2008-02-15
CN1140521C (zh) 2004-03-03
SK18402001A3 (sk) 2002-06-04
AU2001100440B4 (en) 2002-01-24
ES2194545T3 (es) 2003-11-16
EP1159274A2 (en) 2001-12-05
CA2290127C (en) 2005-01-25
TR200103702T2 (tr) 2002-06-21
HUP0103235A2 (hu) 2002-01-28
DK200100060A (da) 2001-04-10
EP1159274B1 (en) 2003-03-26
SE0100193L (sv) 2001-04-25
NO20010319D0 (no) 2001-01-19
GB2354239B (en) 2001-06-06
ZA200108854B (en) 2002-08-28
PL205579B1 (pl) 2010-05-31
DE69906389T2 (de) 2003-10-30
ITMI991581A0 (it) 1999-07-15
MXPA01010989A (es) 2002-06-04
GB0101504D0 (en) 2001-03-07
FI20010155A (fi) 2001-02-09
DK1159274T3 (da) 2003-07-21
SI1159274T1 (en) 2003-10-31
IL145959A0 (en) 2002-07-25
CA2290127A1 (en) 2000-12-25
ES2189699A1 (es) 2003-07-01
AU1374500A (en) 2000-03-27
CA2475401A1 (en) 2000-12-25
HUP0103235A3 (en) 2003-01-28
KR20020012204A (ko) 2002-02-15
DE19983487C1 (de) 2002-07-25
WO2000013648A3 (en) 2000-07-13
EA002560B1 (ru) 2002-06-27
UA63034C2 (en) 2004-01-15
BG65574B1 (bg) 2009-01-30
DE69906389D1 (de) 2003-04-30
ATE235478T1 (de) 2003-04-15
NO328542B1 (no) 2010-03-15
CZ2001320A3 (en) 2001-05-16
AT4365U1 (de) 2001-06-25
ATA904199A (de) 2002-05-15
CN1367786A (zh) 2002-09-04
AU2001100440A4 (en) 2001-11-01
GB2354239A (en) 2001-03-21
HK1049002A1 (en) 2003-04-25
WO2000013648A2 (en) 2000-03-16
NZ514979A (en) 2004-01-30
US20020077353A1 (en) 2002-06-20
PL346237A1 (en) 2002-01-28
US20090088469A1 (en) 2009-04-02
GB0105182D0 (en) 2001-04-18
JP3447267B2 (ja) 2003-09-16
ITMI991581A1 (it) 2001-01-15
WO2000013648A8 (en) 2000-05-11
JP2002526386A (ja) 2002-08-20
BR9917368B1 (pt) 2010-02-09
WO2000013648B1 (en) 2001-03-15
BG106191A (en) 2002-08-30
HK1049002B (zh) 2004-12-31
CN1502616A (zh) 2004-06-09
AT409961B (de) 2002-12-27
BR9917368A (pt) 2002-03-05
IS5861A (is) 2001-02-23
SE0100193D0 (sv) 2001-01-24
EA200101072A1 (ru) 2002-02-28
KR100491368B1 (ko) 2005-05-24
NO20010319L (no) 2001-02-23
AR020863A1 (es) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
FI108538B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
SK6822000A3 (en) Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
CZ296533B6 (cs) Zpusob výroby citalopramu
SK287139B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu
SK3222003A3 (en) Method for the preparation of citalopram, citalopram prepared by this method and pharmaceutical composition comprising same
US6660873B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
SK287140B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
BG104487A (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101122