JP2002526386A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
シタロプラムの製造方法Info
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Abstract
Description
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Iの構造を有する:
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( N, N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。
Iで表わされる化合物:
ることによって得られる。式IIで表される出発化合物は、2つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びN,N-
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式III
閉環反応させる。式III で表される中間体は、2つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
019512号及び第(WO)98019513号明細書に記載されている。国
際特許出願公開第(WO)98019512号及び第(WO)98019513
号明細書に記載された発明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−ア
ミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反応させて、得られた1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公開第(WO)98
019511号明細書には、(4−置換された−2−ヒドロキシメチルフェニル
−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた5−置換さ
れた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する5−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメチル
アミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
0 号明細書に記載され、この特許から、式III で表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
することからなる方法は商業的規模であまり有利ではないことが証明された。と
いうのは収率がかなり低く、生成物が純粋でなく、そして特に対応する5−ブロ
モ化合物から生じるシタロプラムを分離するのが困難であるからである。
オロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の5−ハロゲン基又は5−
トリフラート基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシアニド交換法の広
範な処理を回避することができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロ
プラムを高収率で得られることができることを見出した。
、nは0〜8の範囲の整数である。)である。] で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下に
シアニド供給源、たとえばKCN、NaCN又は(R'4N)CN(式中、R'4は
同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選
ばれた4つの基を示す)と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にZn(C
N)2 と反応させ、ついで式I
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の新規製造方法に関する。
ヨウ素である。]を提供する。
る上記方法に関する。
ロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
それによって精製工程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシアノ交
換法に比べて低い温度でかつ小過剰のCN- でさらに慣用な溶剤中で実施するこ
とができる。この方法は少量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最
後に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる改良された結晶性生成
物を生じる。 式I Vで表される中間体[式中、RはCF3 −(CF2 )n−S
O2 −(式中、nは0〜8の範囲の整数である。)であるか又はRはヨウ素であ
る。]が薬理学的活性、すなわち5−HT再取り込み阻害効果を示すことが見出
され、したがってこれは抗うつ剤として有用である。
給源はKCN、NaCN又は(R'4N)CN(式中、R'4は上述の意味を有する
。)である。シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、好ましくは式
IVで表わされる出発化合物1当量に対して1−2当量が使用される。R'4N+ は通常(Bu)4 N+ であってよい。シアニド化合物はNaCN又はKCN又は
Zn(CN)2 であるのが好ましい。
えばPd(PPh3 )4 、Pd2 (dba)3 又はPd(PPh)2 Cl2 等で
あることができる。Pd触媒を1〜10、好ましくは2〜6、最も好ましくは約
4〜5モル%の量で使用するのが有利である。
mounts) 、たとえば0.1〜5、好ましくは1〜3当量%を意味する。Pd1当
量あたり約1/2当量を使用するのが有利である。Cu+ 及びZn2+のすべての
慣用の供給源を使用することができる。Cu+ を好ましくはCuIの形で使用す
るのが好ましく、そしてZn2+をZn(CN)2 塩として使用するのが有利であ
る。
は0〜8の範囲の整数である。)であるか又はRは臭素又はヨウ素であり、最も
好ましくはCF3 −(CF2 )8 −SO2 −、CF3 −SO2 −、臭素又はヨウ
素、特に臭素である。
ウム触媒、好ましくはPd(PPh3 )4 (テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム)の存在下にZnCl2 と反応させる。
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第2,657、271号明細
書及び対応する米国特許第4,136,193号明細書に記載されているように
製造することができる。ヨウ素を対応するフタリド誘導体から同様に製造するこ
とができ、そして化合物(RはCF3 −(CF2 )n−SO2 −である。)を対
応するヒドロキシ化合物から通常のトリフラテーション反応によって製造するこ
とができる。
THF及び酢酸エチル中で実施することができる。
者によって容易に決定することができる。
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ
フイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸
、リン酸及び硝酸との塩である。
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
'-フルオロフエニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル〕-5- ブロモフタラアン(
6.0g、0.016モル)を有する混合物をアルゴン雰囲気下で室温で30分
間攪拌する。溶解された酸素を10分間反応混合物を通してアルゴンを発砲させ
て除去し、ついで(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)(0)
(0.8g、0.0007モル、4.3モル%)を添加する。ついで反応混合物
を75℃で3時間加熱し、水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(2×1
00ml)で抽出し、乾燥(MgSO4 )し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留
物をアセトン(10ml)に溶解し、アセトン(10ml)中にシュウ酸(0.
145g、0.016モル)を有する溶液を攪拌しながら添加する。シタロプラ
ムシュウ酸塩を濾過して単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥
して、純粋なシタロプラムシュウ酸塩(6.1g、92%)が生じる。
ピル〕-5- ブロモフタラアン(2.5g、0.007モル)、NaCN(0.6
8g、0.014モル)及びZn(CN)2 (0.014g、0.00012モ
ル)を有する混合物をアルゴン雰囲気下で室温で30分間攪拌する。ついで(テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)(0)(0.3g、0.00
03モル、3.7モル%)を添加する前、溶解された酸素を反応混合物を通して
アルゴンを発砲させて除去する。ついで反応混合物を一晩還流加熱し、冷却し、
ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライトで濾過する。濾液をブラインで洗浄
し、乾燥(MgSO4 )し、減圧下に濃縮する。残留物をアセトン(510ml
)に溶解し、アセトン(10ml)中にシュウ酸(0.63g、0.007モル
)を有する溶液を攪拌しながら添加する。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単
離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥して、純粋なシタロプラム
シュウ酸塩(2.4g、82%)が生じる。
アン、シュウ酸塩 乾燥THF中(100ml)で4-フルオロブロモベンゼン(19.3g、0.
11モル)及びマグネシウム削りくず(2.92g、0.12モル)から製造さ
れた4-フルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥THF(
100ml)中に5−ヨードフタリド(26.0g、0.1モル)を有する懸濁
液に滴加する。温度を0℃以下に保つ。添加が終了した後、反応混合物を3時間
、0℃で攪拌する。
.6g、0.12モル)及びマグネシウム削りくず(3.2g、0.13モル)
から製造された第二グリニヤー溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間0
℃以下い保つ。添加が終了した後、冷却剤を除き、反応混合物を更に2時間、環
境温度で攪拌する。
)の混合物に注ぐ。THFを減圧で蒸発させる。トルエン(200ml)を添加
し、有機相を分離し、1M HCl(1×100ml)で抽出する。ついで水相
のpHを25%NH4 OH(15ml)の添加によって9に調整し、トルエン(
100ml)を添加する。反応を室温で一晩放置する。
温で2時間攪拌し、閉環を完了する。25%NH4 OH(20ml)を添加し、
有機相を分離し、濾過し、減圧で蒸発させ、粗製目的化合物がその遊離塩基とし
て生じる。粗製化合物のサンプル(5.0g、11.3mmol)を酢酸エチル
に溶解し、シリカを通して濾過する。溶離1:廃棄された酢酸エチル。溶離2:
酢酸エチル:トリエチルアミン、95:5を集め、減圧で蒸発させ、目的化合物
(3.5g、8.2mmol)がその遊離塩基として生じる。
-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シュウ酸塩 乾燥THF中(80ml)で4-フルオロブロモベンゼン(24.0g、0.1
4モル)及びマグネシウム削りくず(4.38g、0.17モル)から製造され
た4-フルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥THF(1
00ml)中に5−ヒドロキシフタリド(10.0g、0.07モル)を有する
懸濁液に8℃以下の温度で滴加する。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温
で攪拌する。
0g、0.07モル)及びマグネシウム削りくず(1.93g、0.07モル)
から製造された第二グリニヤー溶液を、温度を10℃以下に保ちながら、反応混
合物に添加する。反応を一晩攪拌して保つ。
ml)で7に調整して、2相の分離を生じさせる。水相を酢酸エチル(300m
l)で抽出し、ついで25%(w/v)水酸化アンモニウムでpH8〜9の塩基
性にする。水相をトルエン/酢酸エチル(3:2、3×100ml)で抽出する
。トルエン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭と共に攪拌する。濾過後
、溶剤を減圧で蒸発させ、目的化合物が油状物として得られる(10.2g、4
8%)。
無水シュウ酸(1.46g、0.016mmol)で処理する。混合物を一晩フ
リーザー中に放置する。沈殿したシュウ酸塩を濾過する。収量4.77g。
ルオロメチル)スルホニル- オキシ]-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シ
ュウ酸塩 1-(3-ジメチルアミノ-1- プロピル)-1-(4-フルオロフエニル)-5-ヒドロキシ
-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン(1.79g、5.7モル)をジクロロメ
タン(35ml)に溶解し、氷/水浴中で冷却する。窒素下で、トリフルオロル
メタンスルホン酸クロライド(0.73ml、6.8mmol)を5℃以下の温
度を保ちながら滴加する。反応混合物を室温に一晩で温める。水(40ml)及
びトリエチルアミン(1ml)を添加し、相を分離する。水相をジクロロメタン
(25ml)で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
剤を減圧で蒸発させる。残留物(その遊離塩基として目的化合物2.09g)を
アセトン(10ml)に溶解し、無水シュウ酸(0.51g、5.7mmol)
で処理する。室温で一晩攪拌後、沈殿を濾過する。収量0.84g、33%。
ルオロメチル)スルホニル- オキシ]-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン(1
.02g、2.3mmol)、シアン化ナトリウム(0.22g、4.6mmo
l)、ヨウ化銅(0.05g、0.3mmol)及びテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)(0.125g、0.1mmol)をアセトニト
リルに懸濁させる。懸濁液を5時間還流加熱し、ついで激しく攪拌しながら一晩
室温に冷却する。酢酸エチル(30ml)を添加し、混合物をセライトを通して
濾過する。濾液をブライン(60ml)で洗浄し、溶剤を減圧で除去する前に、
硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗製生成物をシリカ上で溶離する(溶離剤:酢
酸エチル、エタノール、トリエチルアミン75:25:4)。収量:0.22g
、30%。シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
シアニド供給源と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にZn(CN)2 と
反応させ、ついで式I
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の製造方法。
Claims (13)
- 【請求項1】式IV 【化1】 [式中、Rはハロゲン又はCF3 −(CF2 )n−SO2 −(式中、nは0〜 8の範囲の整数である。)である。] で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下に
シアニド供給源と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にZn(CN)2 と
反応させ、ついで式I 【化2】 で表わされる対応する5−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の製造方法。 - 【請求項2】シアニド供給源がKCN、NaCN又は(R'4N)CN(式中
、R'4は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキ
ルから選ばれた4つの基を示す)である、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】RがCF3 −(CF2 )n−SO2 −(式中、nは0〜8の範
囲の整数である。)、好ましくはCF3 −SO2 −である、請求項1又は2記載
の方法。 - 【請求項4】Rが臭素又はヨウ素である、請求項1〜3のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項5】式IVで表される化合物をパラジウム触媒、好ましくはPd(
PPh3 )4 の存在下にZnCl2 と反応させる、請求項1〜4のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項6】シアニド供給源がNaCN、KCN又はZn(CN)2 である
、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】パラジウム触媒がPd(PPh3 )4 、Pd2 (dba)3 又
はPd(PPh)2 Cl2 である、請求項1〜4又は6のいずれかに記載の方法
。 - 【請求項8】パラジウム触媒がPd(PPh3 )4 である、請求項7記載の
方法。 - 【請求項9】反応を触媒量のCu+ (好ましくはCuIの形で)の存在下に
実施する、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】反応を触媒量のZn2+(好ましくはZn(CN)2 の形で)
の存在下に実施する、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。 - 【請求項11】 式I V 【化3】 [式中、RはCF3 −(CF2 )n−SO2 −(式中、nは0〜8の範囲の整 数である。)であるか又はRはヨウ素である。] で表わされる化合物。
- 【請求項12】式I Vで表わされる化合物がS−対掌体である、請求項1〜
10のいずれかに記載の方法。 - 【請求項13】請求項1〜10のいずれかに記載の方法によって製造された
シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
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