UA63034C2 - Method for the preparation of citalopram and intermediate compounds for preparation thereof - Google Patents
Method for the preparation of citalopram and intermediate compounds for preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA63034C2 UA63034C2 UA2001118041A UA2001118041A UA63034C2 UA 63034 C2 UA63034 C2 UA 63034C2 UA 2001118041 A UA2001118041 A UA 2001118041A UA 2001118041 A UA2001118041 A UA 2001118041A UA 63034 C2 UA63034 C2 UA 63034C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- citalopram
- compound
- differs
- palladium catalyst
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical class C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNQTZPUKCNSNEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-ol Chemical compound O1CC2=CC(O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 SNQTZPUKCNSNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEJYBQYGQJKSK-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QJEJYBQYGQJKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052953 millerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenenickel Chemical compound [Ni]=S WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру:
М во. н т сна !
Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, що відповідно проявляє антидепресивну активність. У літературі мається кілька публікацій, що описують антидепресивну активність цієї сполуки, наприклад, -. Нуцеї, Ргод. Меиго-Рзуспорнаттасої. 5
Віо!. Рзуспіаї, 1982, 6, 277-295 і А. сгамет, Ада Рзуспіаїг. Зсапа., 1987, 75, 478-486. Крім цього, додатково виявлено, що ця сполука має ефективність при лікуванні деменції і церебрально-судинних захворювань,
ЕР-А-474 580.
Уперше циталопрам був описаний у ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США Мо 4 136 193. У зазначеному опублікованому патенті описано один із способів одержання циталопраму і приводиться схема іншого способу, який може використовуватися для одержання циталопраму.
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил реагує з 3-(М,М-диметиламіно)пропілхлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Вихідну речовину одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом одновалентної міді.
У відповідності зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути одержаний замиканням циклу в сполуці
Ве. снн
Ссиь
Ф он І
М. сна о І! в присутності дегідратуючого агента з наступною заміною 5-бромогрупи ціаногрупою з використанням ціаніду одновалентної міді. Вихідну речовину формули ІІ одержують з 5-бромофталіду шляхом здійснення двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто З 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М- диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.
Новий і несподіваний спосіб, а також проміжну сполуку для одержання циталопраму описано в патенті
США Ме 4 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули:
М снн
Же сна й ПІ наражають на реакцію замикання циклу шляхом дегідратації в присутності концентрованої сірчаної кислоти з одержанням циталопраму. Проміжну сполуку формули І одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гриньяра, тобто З 4-фторфенілмагнійгалогенідом і М,М- диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.
Інші способи розкриті в міжнародних заявках на патенти МоМо МУО 98019511, УМО 98019512 і МО 98019513. Заявки Мо М/О 98019512 і Мо МО 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор-амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гриньяра, реакції замикання циклу та перетворенню одержаного похідного 1,3-дигідроїзобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній заявці на патент Мо УМО 98019511 розкрито спосіб одержання циталопраму, у якому сполуку (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають реакції замикання циклу, та одержаний 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран перетворюють у відповідне 5- ціанопохідне, яке алкілують (З-диметиламіно)пропілгалогенідом з одержанням циталопраму.
Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму розкриті в патенті США Мо 4 943 590, з якого також випливає, що реакцію замикання циклу проміжної сполуки формули І можна здійснювати через утворення лабільного складного ефіру за допомогою основи.
Що стосується вищеописаних способів одержання циталопраму, то доведено, що процес, який включає заміну 5-бромогрупи на ціаногрупу, не дуже зручний у промисловому масштабі, оскільки він дає досить низький вихід, забруднений продукт і, особливо, через те, що важко відокремити одержаний циталопрам від відповідної 5-бромосполуки.
Автори винаходу знайшли, що циталопрам може бути одержаний з високим виходом, у вигляді дуже чистого продукту, за допомогою нового каталітичного способу, у якому 5-ціаногрупа заміняє 5-галоїдну або
Б-трифлатну групу в 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофурані, уникаючи в такий спосіб трудомісткої технології старого способу ціанідного обміну.
Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить взаємодію сполуки формули ІМ
І:
СА
В, І у якій Е являє собою атом йоду, брому, хлору, або групу СЕз-(СЕг)и-502-0-, у якій п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, включно, із джерелом ціаніду, наприклад, КСМ, Масм або (К)«МСМ, де (4 означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та які обирають з водню та Сі-валкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, в присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си", або 2пг», або з 7п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора, і виділення відповідної 5-ціаносполуки, тобто циталопраму н во
М
7 сн ! у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті цей винахід забезпечує нові проміжні сполуки формули ІМ, де КЕ являє собою групу
Сгз-(СеЕ2г)п-502-0-, де п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, або ЕК являє собою атом йоду.
У додатковому аспекті винахід відноситься до вищевказаного способу, у якому сполука формули ІМ являє собою 5-енантіомер.
Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом винаходу.
За способом цього винаходу циталопрам одержують у вигляді чистого продукту з високим виходом, знижуючи в такий спосіб вартість процесу очищення. Крім того, реакцію можна здійснити в більш зручних розчинниках при низькій температурі і малому надлишку СМ: у порівнянні з відомим процесом ціанообміну.
Спосіб має екологічні переваги в тому, що в ньому використовують лише невеликі кількості важких металів.
Нарешті, цей спосіб дає продукт поліпшеної кристалічності, що уможливлює легке перетворення його в бажані солі. Було виявлено, що проміжні сполуки формули ІМ, де КЕ являє собою групу СЕз-(СЕг)п-505-0-, де п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, або КЕ являє собою атом йоду, демонструють фармакологічну активність, тобто ефект інгібування зворотного захоплення 5-НТ, і відповідно вони корисні як антидепресанти.
Використовуваним джерелом ціаніду може бути будь-яке придатне джерело. Кращими джерелами є
КСМ, МасМм або (К)4МСМ, де (КК) є таким, як визначено вище. Джерело ціаніду використовують у стехіометричній кількості або в надлишку, переважно використовують 1-2 еквівалента на еквівалент вихідної речовини формули ІМ. У якості (К)4М" звичайно використовують (Ви)4М". Ціанідною сполукою є переважно масм, або КСМ, або 2п(СМ)».
Паладієвим каталізатором може бути будь-який придатний каталізатор, що містить Ра(0) або РІЇ), такий як Ра(РРПз)а, Раз(ара)з або РЯ(РРИ)2СіІг тощо. Паладієвий каталізатор зручно застосовувати в кількості 1-10, переважно 2-6, найбільш переважно приблизно 4-5мол.оо.
Каталітичні кількості Си" і 2п2, відповідно, означають субстехіометричні кількості, такі як 0,1-5, переважно 1-395. Зручно, щоб використовувалося приблизно 0,5 еквівалента на 1 еквівалент паладію.
Може бути використано будь-яке звичайне джерело Си" і 2п2. Си" переважно використовують у вигляді
Сиї, а 7п2: звичайно використовують у вигляді солі 2п(СМ)».
У кращому варіанті здійснення винаходу К являє собою групу СЕз-(СЕг)и-502-О-, у якій п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, або ЕК є атомом брому або йоду, найбільш переважно СЕз-(СЕг2)8-502-0-, СеЕз- 505-0-, атомом брому або йоду, особливо брому.
В іншому, особливо переважному, варіанті здійснення винаходу сполука формули ІМ взаємодіє з 2п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора, переважно Ра(РРПз)« (тетракіс(трифенілфосфін)паладій).
Проміжна сполука формули ІМ, де ЕК являє собою атом брому або хлору, може бути одержана з бром- і хлорфталіду, відповідно, як описано в ОЕ 2 657 013 і відповідному 5 4 136 193. Йодне похідне може бути одержано аналогічно з відповідних фталідних похідних, а сполуки, у яких К являє собою групу СЕз-(СЕг)п- 502-0-, можуть бути одержані з відповідних гідрокси-сполук за звичайною реакцією трифлатування.
Реакцію можна проводити в будь-якому підхожому розчиннику, переважно в ацетонітрилі, пропіонітрилі, тетрагідрофурані (ТГФ) і етилацетаті.
Інші умови реакції, розчинники і т.п. є звичайними для таких реакцій і можуть бути легко визначені фахівцями.
Сполука загальної формули | може застосовуватися у вигляді вільної основи або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть застосовуватися солі органічних або неорганічних кислот. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п- амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також 8-галогентеофілінів, наприклад, 8-бромотеофіліну. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної й азотної кислот.
Кислотно-адитивні солі розглянутих сполук можуть бути одержані за способами, відомими з рівня техніки. Основа взаємодіє або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням одержаної солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з наступним спонтанним відділенням солі.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути введені будь-яким придатним способом і в будь- якій придатній формі, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиропів, або парентерально у вигляді звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні препаративні форми цього винаходу можуть бути одержані звичайними способами. Так, наприклад, таблетки можуть бути виготовлені змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині.
Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і т.п. Можуть використовуватися будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти і т.п. за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчину для ін'єкцій, переважно в стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм підхожих ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які підхожі додатки, які звичайно використовуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.
Приклади
Винахід далі ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1
Оксалат циталопраму
Спосіб 1.
Суміш 2п(СМ)2 (1,2г, 0,0тмоль) і 1-(2-фторфеніл)-1-(З3-диметиламінопропіл)-5-бромфталану (6,0г,
О,01бмоль) у диметилформаміді (ДМФ) (40мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ЗО0хвилин. Розчинений кисень видаляють шляхом барботування аргону через реакційну суміш протягом 10 хвилин і потім додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,8г, 0,7ммоль, 4,З3мол.бв). Потім реакційну суміш нагрівають при 757С протягом З годин, виливають у 200мл води й екстрагують діетиловим ефіром (2х100мл), сушать (Мод95О»), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у 1Омл ацетону і при перемішуванні додають розчин щавлевої кислоти (0,145г, 0,01бмоль) в 10мл ацетону.
Оксалат циталопраму виділяють шляхом фільтрації, промивають його холодним діетиловим ефіром і сушать у вакуумі, щоб очистити оксалат циталопраму (6,1г, 92905).
Спосіб 2.
Суміш 1-(4-фторфеніл)-1-(З-диметиламінопропіл)-5-бромфталану (2,5г, 0,007моль), Ммасм (0,68г,
О,014моль) і 2п(СМ)» (0,014г, 0,12ммоль) у ТГФ (40мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 30 хвилин. Потім розчинений кисень видаляють шляхом барботування аргону через реакційну суміш перед додаванням тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) (0,3г, О0,Зммоль, З,7мол.бю). Потім реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують, розбавляють діетиловим ефіром і потім фільтрують через броунмілерит. Фільтрат промивають соляним розчином, сушать (Ма5Ох) і концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у 50мл ацетону і при перемішуванні додають розчин щавлевої кислоти (0,63г, 7ммоль) в ацетоні (1О0мл). Оксалат циталопраму виділяють шляхом фільтрації промивають його холодним діетиловим ефіром і сушать у вакуумі, щоб очистити оксалат циталопраму (2,4г, 8295).
Приклад 2
Оксалат 1-(4-фторфеніл)-1-(З-диметиламінопропіл)-5-йодфталану
Розчин бромистого 4-фторфенілмагнію, одержаного з 4-фторбромбензолу (19,3г, 0,11моль) і магнієвих стружок (2,92г, 0,12моль) у сухому ТГФ (100мл), краплями додають до суспензії 5-йодфталіду (26,0Ог,
О,Тмоль) в сухому ТГФ (100мл). Температуру підтримують нижче 0"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 0"С протягом З годин.
Другий розчин Гриньяра, приготовлений з хлористого З-диметиламінопропілу (14,6бг, 0,12моль) і магнієвих стружок (3,2г, 0,1Змоль) у сухому ТГФ (100мл), додають до реакційної суміші. Під час додавання температуру підтримують нижче 0"С. Після завершення додавання припиняють охолодження і реакційну суміш перемішують ще 2 години при температурі навколишнього середовища.
Потім реакційну суміш виливають у суміш льодяної води (200мл) і насиченого розчину МНАСІ (100мл).
Випарюють у вакуумі ТГФ. Додають толуол (200мл) і виділяють органічну фазу та екстрагують 1М соляною кислотою (1х100мл). Потім доводять значення рН водної фази до 9, додаючи 2595 МНАОН (15мл), і додають толуол (100мл). Реакційну суміш залишають на ніч при кімнатній температурі. Відокремлюють органічну фазу і при кімнатній температурі додають 7095 сірчану кислоту (10мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, щоб завершити реакцію замикання циклу. Додають 2595. МНАОН (20мл) і виділяють органічну фазу, фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку неочищену сполуку у вигляді її вільної основи. Зразок цього неочищеного матеріалу (5,0г, 11,3ммоль) розчиняють у етилацетаті та фільтрують через діоксид кремнію. Перший елюент - це етилацетат, який виливають. Другий елюент - це етилацетат"триетиламін, 95:5, що збирають і випарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (3,5г, 8,2ммоль) у вигляді її вільної основи. Оксалатну сіль осаджують з ацетону.
Початок для диференційної сканувальної калориметрії (ДСК): 822С і 195270. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 250МГЦ): 1,3-1,65 (2Н, м), 2,15 (2Н, т, У9-10Гу), 2,63 (6Н, с), 2,87 (2Н, т, 9-10Гц), 5,0-5,2 (2Н, г2д, 9-12,5Гцу), 6,5-7,05 (2Н, шир.с), 7,16 (2Н, т, 9-7,5ГЦ), 7,35 (1Н, д, У9-8,5Гцу), 7,55 (2Н, дт, У9-1,2Гц, 9У-7,5ГцЦ), 7,64 (1Н, д, 9У-8,5ГЦ), 7,69 (1Н, с).
Приклад З
Оксалат 1-(З-диметиламіно-1-пропіл)-1-(4-фторфеніл)-5-гідрокси-1,3-дигідроїзобензофурану
Розчин бромистого 4-фторфенілмагнію, одержаного з 4-фторбромбензолу (24,0г, 0,14моль) і магнієвих стружок (4,38г, 0,17моль) у сухому ТГФ (8Омл), краплями додають до суспензії 5-гідроксифталіду (10,Ог, 0,07моль) в сухому ТГФ (100мл) гри температурі нижче 8"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Другий розчин Гриньяра, приготовлений з хлористого З-диметиламінопропілу (8,50г, 0,07моль) і магнієвих стружок (1,93г, 0,07моль) у сухому ТГФ (40мл), додають до реакційної суміші, підтримуючи її температуру нижче 10"С. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом ночі.
Реакційну суміш виливають у 200мл льодяної води і доводять значення рН до 7, додаючи водний розчин хлористого амонію (З0О0мл), що призводить до розподілу суміші на дві фази. Водну фазу екстрагують етилацетатом (ЗбОмл) і потім підлужують до рН 8-9 за допомогою 2595 (вага/об'єм) гідроксиду амонію. Водну фазу екстрагують сумішшю толуол/етилацетат (3:22, Зх100мл). Толуольний екстракт сушать над безводним сульфатом натрію і перемішують з вугіллям. Після фільтрації розчинник випарюють у вакуумі і одержують зазначену в заголовку сполуку (10,2г, 4895) у вигляді масла. Зразок одержаного масла (51г, їбммоль) розчиняють в ацетоні (25мл) й обробляють безводною щавлевою кислотою (1,46Гг, 1бммоль). Суміш залишають на ніч у холодильнику й оксалат, що осадився, відфільтровують. Вихід складає 4,77г.
Початок для ДСК 1682С. "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 500Мгц): 1,36-1,58 (2Н, м), 2,05-2,18 (2Н, м), 2,63 (6Н, с), 2,96 (2Н, т, 9-6,5Гц), 4,95 (1Н, д, 9У-12,5Гц), 5,08 (1Н, д, 9У-12,5Гц), 6,65 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, 9У-8,5Гц), 7,14 (2Н, т, 9-7,5ГЦ), 7,24 (1Н, д, 9У-8,5Гц), 7,52 (2Н, дт, 9-7,5, 9У-1,2Гц), 9-10 (2Н, шир. с).
Аналіз, обчислено для С21НгаМіЕ1Ов: С, 62,20; Н, 5,98; М, 3,46. Знайдено: С, 62,02; Н, 5,97; М, 3,42.
Приклад 4
Оксалат 1-(3-диметиламіно-1-пропіл)-1-(4-фторфеніл)-5-(трифторметил)сульфонілокси|-1,3- дигідроїізобензофурану 1-(З-диметиламіно-1-пропіл)-1-(4-фторфеніл)-5-гідрокси-1,3-дигідроїзобензофуран (1,79г, 5,7ммоль) розчиняють в дихлорометані (З5мл) і охолоджують у бані з льодяною водою. В атмосфері азоту краплями додають хлорид трифторметансульфонової кислоти (0,73мл, б,зммоль), підтримуючи температуру нижче 5"С. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Додають 40мл води і їмл триетиламіну, при цьому фази розділяються. Водну фазу екстрагують дихлорометаном (25мл). Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок (2,09г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді її вільної основи) розчиняють у 1О0мл ацетону й обробляють безводною щавлевою кислотою (0,51г, 5,7ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі осад відфільтровують. Вихід 0,84г, 33905.
Початок для ДСК 144"С. "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 500МГц): 1,37-1,57 (2Н, м), 2,15-2,25 (2Н, м), 2,61 (6Н, с), 2,95 (2Н, т, 5-9,4ГЦ), 5,12 (1Н, д, У9-12,5ГЦ), 5,22 (1Н, д, 9-12,5Гц), 7,17 (2Н, т, 9-6,3Гц), 7,42 (1Н, д, У9-7,8Гу), 7,48 (1Н, с), 7,59 (2Н, дт, У-6,3Гц, 9-1,2Гу), 7,70 (1Н, д, 9-7,8ГЦ).
Аналіз обчислено для Сг22Нг2зМіЕ4«Ов5і: С, 49,16; Н, 4,32; М, 2,61. Знайдено: С, 49,43; Н, 4,36; М, 2,57.
Приклад 5
Оксалат циталопраму, Спосіб З
Суспендують 1--3-диметиламіно-1-пропіл)-1-(4-фторфеніл)-5-Ктрифторметил)сульфонілокси|-1,3- дигідроізобензофуран (1,02г, 2,3ммоль), ціанід натрію (0,22г, 4,6ммоль), йодид міді (0,05г, 0,Зммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,125г, 0, ммоль) в ацетонітрилі (1Омл). Суспензію кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і потім дають остудитися до кімнатної температури протягом ночі при інтенсивному перемішуванні. Додають ЗОмл етилацетату і суміш фільтрують через броунмілерит.
Фільтрат промивають соляним розчином (бОмл) і сушать над сульфатом магнію перед випарюванням розчинника у вакуумі Неочищений матеріал оелюють на діоксиді кремнію (елюент -«- етилацетат:етанол:триетиламін, 75:25:4). Вихід продукту 0,22г, 3095. Оксалатну сіль осаджують з ацетону.
Claims (13)
1. Спосіб одержання циталопраму, під час якого здійснюють взаємодію сполуки формули ІМ: мо: Е «ЇМ у якій А являє собою галоген або групу СЕз-(СЕг)и-502-0-, де п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, включно, із джерелом ціаніду в присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 2п2, або з 2п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора, і виділяють відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам: М М» ну СсНЗ () у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що джерело ціаніду являє собою КСМ, Масм або (АЗАМСМ, де (Аа означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та які вибирають з водню та Сі1-є алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом.
3. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що Е являє собою групу СЕз-(СЕг)п-502-О-, де п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, переважно СЕз-502-0-.
4. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що ЕК являє собою атом брому або йоду.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1, З або 4, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ піддають взаємодії з 7п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора, переважно РА(РРз)4.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1, З або 4, який відрізняється тим, що як ціанідну сполуку використовують Масм, КОМ або 2п(СМ)».
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4 і 6, який відрізняється тим, що паладієвим каталізатором є РА(РРз)«, РагОВА)з або РЯ(РРИ2СІ».
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що як паладієвий каталізатор використовують РЯ(РРз) 4.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 8, який відрізняється тим, що взаємодію здійснюють у присутності каталітичної кількості Си", переважно у формі Си.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 8, який відрізняється тим, що взаємодію здійснюють у присутності каталітичної кількості 2п2", переважно у вигляді 2п(СМ)».
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1 -10, який відрізняється тим, що сполука формули ІМ є 5-енантіомером.
12. Сполуки загальної формули ІМ: 54 Е «ЇМ де А являє собою групу СЕз-(СЕг)и-502-0-, де п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, включно, або ЕК являє собою атом йоду.
13. 5-енантіомери сполук загальної формули ІМ:
Кк Е ЇМ де А являє собою йод, хлор, бром або групу СЕз-(СЕг)и-502-0-, де п являє собою ціле число в інтервалі 0-8, включно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199900920 | 1999-06-25 | ||
| PCT/DK1999/000640 WO2000013648A2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-22 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63034C2 true UA63034C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=8099035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001118041A UA63034C2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-22 | Method for the preparation of citalopram and intermediate compounds for preparation thereof |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020077353A1 (uk) |
| EP (1) | EP1159274B1 (uk) |
| JP (1) | JP3447267B2 (uk) |
| KR (1) | KR100491368B1 (uk) |
| CN (2) | CN1502616A (uk) |
| AR (1) | AR020863A1 (uk) |
| AT (3) | AT409961B (uk) |
| AU (2) | AU2001100440B4 (uk) |
| BG (1) | BG65574B1 (uk) |
| BR (1) | BR9917368B1 (uk) |
| CA (2) | CA2475401A1 (uk) |
| CH (1) | CH691305A5 (uk) |
| CZ (1) | CZ292198B6 (uk) |
| DE (2) | DE69906389T2 (uk) |
| DK (2) | DK1159274T3 (uk) |
| EA (1) | EA002560B1 (uk) |
| ES (2) | ES2189699A1 (uk) |
| FI (1) | FI108641B (uk) |
| GB (2) | GB2357761B (uk) |
| HK (1) | HK1049002B (uk) |
| HU (1) | HUP0103235A3 (uk) |
| IL (2) | IL145959A0 (uk) |
| IS (1) | IS2343B (uk) |
| IT (1) | ITMI991581A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA01010989A (uk) |
| NO (1) | NO328542B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ514979A (uk) |
| PL (1) | PL205579B1 (uk) |
| PT (1) | PT1159274E (uk) |
| SE (1) | SE516690C2 (uk) |
| SI (1) | SI1159274T1 (uk) |
| SK (1) | SK285813B6 (uk) |
| TR (1) | TR200103702T2 (uk) |
| UA (1) | UA63034C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000013648A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200108854B (uk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA003057B1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| CN1142926C (zh) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1298124E (pt) | 1999-10-25 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| PT1246812E (pt) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| EP1246813B1 (en) | 1999-12-30 | 2003-11-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE252570T1 (de) | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| EP1265881A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EA200200982A1 (ru) * | 2000-03-16 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CZ2002832A3 (cs) * | 2000-07-06 | 2002-05-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| IL144816A (en) * | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| WO2002060886A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation, Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| HUP0400095A3 (en) * | 2001-03-09 | 2005-10-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for the preparation of citalopram |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US7790935B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-09-07 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (uk) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE1015416T1 (de) * | 1997-07-08 | 2000-10-05 | Lundbeck A S Kobenhavn Valby H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) * | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| WO2000023431A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EA003057B1 (ru) * | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| CN1142926C (zh) * | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| EP1228056B1 (en) * | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) * | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IL144816A (en) * | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
1999
- 1999-07-15 IT IT1999MI001581A patent/ITMI991581A1/it unknown
- 1999-11-22 PT PT99968622T patent/PT1159274E/pt unknown
- 1999-11-22 CN CNA2003101187801A patent/CN1502616A/zh active Pending
- 1999-11-22 DK DK99968622T patent/DK1159274T3/da active
- 1999-11-22 SK SK1840-2001A patent/SK285813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 BR BRPI9917368-9A patent/BR9917368B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 GB GB0105182A patent/GB2357761B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 CN CNB998167517A patent/CN1140521C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 KR KR10-2001-7014053A patent/KR100491368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 UA UA2001118041A patent/UA63034C2/uk unknown
- 1999-11-22 AU AU2001100440A patent/AU2001100440B4/en not_active Expired
- 1999-11-22 AT AT0904199A patent/AT409961B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 ES ES200150011A patent/ES2189699A1/es not_active Withdrawn
- 1999-11-22 AU AU13745/00A patent/AU1374500A/en active Pending
- 1999-11-22 CA CA002475401A patent/CA2475401A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-22 SI SI9930276T patent/SI1159274T1/xx unknown
- 1999-11-22 GB GB0101504A patent/GB2354239B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 TR TR2001/03702T patent/TR200103702T2/xx unknown
- 1999-11-22 PL PL346237A patent/PL205579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 ES ES99968622T patent/ES2194545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 NZ NZ514979A patent/NZ514979A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 JP JP2000568457A patent/JP3447267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 EP EP99968622A patent/EP1159274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 DE DE69906389T patent/DE69906389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 AT AT99968622T patent/ATE235478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 MX MXPA01010989A patent/MXPA01010989A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 CZ CZ2001320A patent/CZ292198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 WO PCT/DK1999/000640 patent/WO2000013648A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-22 IL IL14595999A patent/IL145959A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-22 DE DE19983487A patent/DE19983487C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 CA CA002290127A patent/CA2290127C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 EA EA200101072A patent/EA002560B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 HU HU0103235A patent/HUP0103235A3/hu unknown
- 1999-11-22 CH CH00308/01A patent/CH691305A5/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-20 AR ARP000103055A patent/AR020863A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-15 DK DK200100060A patent/DK200100060A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-01-19 NO NO20010319A patent/NO328542B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SE SE0100193A patent/SE516690C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 FI FI20010155A patent/FI108641B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 IS IS5861A patent/IS2343B/is unknown
- 2001-03-13 AT AT0018401U patent/AT4365U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 IL IL145959A patent/IL145959A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ZA ZA200108854A patent/ZA200108854B/xx unknown
- 2001-11-06 US US10/012,054 patent/US20020077353A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 BG BG106191A patent/BG65574B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101234.1A patent/HK1049002B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-08 US US12/329,750 patent/US20090088469A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63034C2 (en) | Method for the preparation of citalopram and intermediate compounds for preparation thereof | |
| JP3813820B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| UA62023C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
| GB2365865A (en) | Preparation of citalopram | |
| EA005593B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| US6660873B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram |