NL1017415C1 - Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1017415C1 NL1017415C1 NL1017415A NL1017415A NL1017415C1 NL 1017415 C1 NL1017415 C1 NL 1017415C1 NL 1017415 A NL1017415 A NL 1017415A NL 1017415 A NL1017415 A NL 1017415A NL 1017415 C1 NL1017415 C1 NL 1017415C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- followed
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
P55440NL00 ±
Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
5
Beschrijving
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van het welbekende antidepres-10 sivum Citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluor-fenyl) -1,3-dihydro-5-isobeiizofurancarbonitril.
Achtergrond van de uitvinding
Citalopram is een welbekend antidepressivum dat nu 15 enkele jaren in de handel verkrijgbaar is en dat de volgende structuur heeft:
NCYV
20
F
25 Het is een selectief, centraal werkende heropnameremmer van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), die dienovereenkomstig werking als antidepressivum heeft. De werking als antidepressivum van de verbinding is in verschillende publicaties vermeld, b.v. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psycho-30 pharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 en A. Gra-vem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Voor de verbinding is bovendien beschreven dat deze effecten te zien geeft bij de behandeling van dementie en cerebrovascu-laire stoornissen, EP-A-0.474.580.
35 Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE
2.657.013, dat overeenkomt met US 4.136.193. In deze oc- 1017415 · 2 trooipublicatie wordt de bereiding van citalopram volgens één werkwijze beschreven en wordt een verdere werkwijze geschetst die voor de bereiding van citalopram kan worden toegepast.
5 Volgens de beschreven werkwij ze wordt het overeen komstige 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbo-nitril tot reactie gebracht met 3-(N,N-dimethylamino)pro-pylchloride in aanwezigheid van methylsulfinylmethide als condensatiemiddel. Het uitgangsmateriaal werd bereid uit 10 het overeenkomstige 5-broomderivaat door reactie met koper (I)cyanide.
In de Internationale octrooiaanvrage no. WO 98/019511 wordt een werkwijze voor de bereiding van citalopram beschreven waarbij een (4-(cyaan, alkyloxycarbonyl of alkyla-15 minocarbonyl) - 2-hydroxymethyl fenyl- (4-fluorfenyl)methanol-verbinding een ringsluiting ondergaat. Het resulterende 5-(alkyloxycarbonyl of alkylaminocarbonyl)-1-(4-fluorfenyl)- l,3-dihydroisobenzofuran wordt in het overeenkomstige 5-cyaanderivaat omgezet en het 5-cyaanderivaat wordt daarna 20 gealkyleerd met een (3-dimethylamino)propylhalogenide om citalopram te verkrijgen.
Verrassenderwijs is nu gevonden dat citalopram bereid kan worden volgens een nieuwe gunstige werkwijze waarbij 5-cyaan-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran wordt 25 gealkyleerd met een verbinding die in een dimethylaminopro-pylgroep kan worden omgezet.
De alkylering volgens de uitvinding is bijzonder voordelig omdat de vorming van bijproducten door polymerisatie van het alkyleringsmiddel wordt voorkomen, waardoor 30 het mogelijk geworden is de gebruikte hoeveelheid alkyleringsmiddel te verlagen. Bovendien worden bij de werkwijze volgens de uitvinding hoge opbrengsten verkregen.
Samenvatting van de uitvinding 35 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van citalopram, welke werkwijze "I 0 1 7 4 1 Jr* 5 3 de reactie omvat van een verbinding met de formule (I) : (0
F
10 met een verbinding met de formule:
JR
X
00 15 waarin X een geschikte vertrekkende groep is en R is -CH2-0-Pg, -CH.-NPg^g,, -CH.-NMePg^ -CO-N(CH3)2, -CH(OR1) (OR2) , -C(OR4) (OR5) (OR6) , -COOR3, -CH2-C0-NH2, -CH=CHR7 of -CO-NHR8, waarin Pg een beschermende groep voor een alcohol groep is, Pg! en Pg2 beschermende groepen voor 20 een aminogroep zijn, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit alkyl-, alkenyl-, alkynyl- en optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl- of aralkylgroepen of R1 en R2 tezamen een keten van 2 tot 4 kool stof at omen vormen, R3, R4, R5, Rs en R7 onafhankelijk worden gekozen uit alkyl-, alkenyl-, 25 alkynyl- en optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl- of aralkylgroepen en R8 een waterstofatoom of een methylgroep is, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 30 35 \ ™ n i 7 ? r‘ 2 * U i i 4 i ij" 4 waarin R zoals hiervoor wordt gedefinieerd, gevolgd door ' omzetting van de groep R in een dimethylaminomethylgroep en isoleren van citalopram in de basische vorm of als een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
5 Bij een eerste uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding met de formule (I) tot reactie gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH2-0-Pg, waarin Pg een beschermende groep voor een alcohol groep is, gevolgd door verwijderen van de beschermende 10 groep, waarbij de overeenkomstige alcohol met de formule:
,OH
15 f~\ ^ \ (IV)
F
wordt gevormd.
20 Daarna wordt de alcoholgroep omgezet in een geschikte vertrekkende groep zoals een halogeen of -0-S02-R°, waarin R° een alkyl- of optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl-of aralkylgroep is, waarna de resulterende verbinding dan: a) tot reactie wordt gebracht met dimethylamine of een 25 metaalzout daarvan, waarbij citalopram wordt gevormd, b) tot reactie wordt gebracht met methylamine, w.aarbij een verbinding met de onderstaande formule (XII) wordt gevormd, gevolgd door een reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd, of 30 c) tot reactie wordt gebracht met een azide, gevolgd door reductie, waarbij de overeenkomstige aminover-binding met de onderstaande formule (VI) wordt gevormd en daarna methylering of reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
35 Bij een tweede uitvoeringsvorm wordt de verbinding met de formule (I) tot reactie gebracht met een verbinding 1 Π i J «r,.- * * < · ><j .
5 met de formule (II) waarin R is -CO-N(CH3)2, gevolgd door reductie van de resulterende verbinding met de formule: 5 ^ 10 F (V) waarbij citalopram wordt gevormd.
Bij een derde uitvoeringsvorm wordt de verbinding met de formule (I) tot reactie gebracht met een verbinding met 15 de formule (II) waarin R is -CH2-N(Pg.L) (Pg2), waarin Pgx en Pg2 beschermende groepen voor een aminogroep zijn en daarna verwijderen van de beschermende groepen teneinde een verbinding te vormen met de formule: 20 "YY\ 25 V (VI) gevolgd door methylering van de vrije aminogroep of reduc-30 tieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
Bij een vierde uitvoeringsvorm kan citalopram worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (I) met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH(OR1) (OR2) of -C(OR4) (OR5) (OR6), waarin R\ R2, R4, R5 en R6 35 zoals hiervoor worden gedefinieerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule (Vila) of (Vllb): 10174151 6 O R’ o—R* V ora») \ V (vnb) 10 waarin R1, R2, R4, R5 en R6 zoals hiervoor worden gedefinieerd, gevolgd door vrijmaken van de verbinding met de formule (Vila) of (Vllb) en vervolgens een reductieve aminering van het resulterende aldehyd met dimethyl amine, waarbij citalopram wordt gevormd.
15 Bij een vijfde uitvoeringsvorm kan citalopram worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (I) met een verbinding met de formule (II) waarin R is -COOR3 en R3 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 20 25 ° \ (VID)
F
waarin R3 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, welke verbin- 30 ding daarna wordt omgezet in een amide met de formule (V) of een alcohol met de formule (IV), waarna deze zoals hierboven beschreven in citalopram wordt omgezet.
In een zesde uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van citalo- 35 pram waarbij een verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) 1017415- 5 7 waarin R is -CH2-CO-NH2i waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: NH, F (IX) 10 die met een hypohalogenide wordt behandeld, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 20 F (VI) gevolgd door methylering van de vrije aminogroep of reduc-tieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
In een zevende uitvoeringsvorm heeft de uitvinding 25 betrekking op een werkwijze voor de bereiding van citalopram waarbij een verbinding met de formule (I) tot -reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH=CHR7, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 30 35 F (X) 1Q17415* 5 8 waarin R7 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, die wordt geoxideerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 10 F pc» gevolgd door reductieve aminering met diraethylamine, waarbij citalopram wordt gevormd.
15 In een achtste uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van citalopram waarbij een verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH2-Me (PgJ , gevolgd door verwijdering van de 20 beschermende groep, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule:
Xx> <~
25 \S
V CHD
30 en daarna methylering van de aminogroep of een reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
In een laatste uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van citalopram waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie 35 wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CO-NHR8, waarin R8 een waterstofatoom of een 1 i 7 ' ' ; i U 2 v 1 ^ 9 methylgroep is, gevolgd door reductie van de resulterende verbinding met de formule: 5 ''QO’ V <xm> 10 waarin R® zoals hiervoor wordt gedefinieerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: \R.
20 (XIV) waarin R8 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, gevolgd door methylering of een reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
25 In een ander aspect voorziet de onderhavige uitvin ding in nieuwe tussenproducten met de algemene formules (III), (IV), (VI), (XI) en (XII).
In weer een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling als 30 antidepressivum die volgens de werkwijze van de uitvinding bereid citalopram omvat.
De alkyleringsstap waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) wordt op geschikte wijze uitgevoerd 35 door behandeling van de verbinding met de formule (I) met een base zoals bijvoorbeeld LDA (lithiumdiisopropylamine), 1017415e 10
LiHMDS (hexamethyldisilazaan-lithium), NaH, NaHMDS (hexame-thyldisilazaan-natrium) en metaalalkoxiden zoals NaOMe, KOMe, LiOMe, NaO-tert-Bu, KO-tert-Bu en LiO-tert-Bu in een aprotisch organisch oplosmiddel zoals THF (tetrahydrofu-5 ran) , DMF (dimethylformamide) , NMP (N-methylpyrrolidon) , ethers zoals ether en dioxolaan, tolueen, benzeen of alka-nen alsmede mengsels daarvan. Het gevormde anion wordt dan tot reactie gebracht met een verbinding met de formule (II), waarbij een groep met de formule -CH2-CH2-R op de 1-10 plaats van het isobenzofuranylringsysteem wordt ingevoerd.
De vertrekkende groepen X kunnen een halogenide zijn of een sulfonaat met de formule -0-S02-R° waarin R° een alkylgroep of een optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl-of aralkylgroep is. Op geschikte wijze is R° een methyl- of 15 p-methylfenylgroep.
De substituenten R1 en R2 zijn bij voorkeur alkyl of aralkyl of R1 en R2 vormen tezamen een keten van 2 tot 4 koolstofatomen. Op geschikte wijze zijn R1 en R2 hetzelfde.
De substituenten R3, R4, Rs en R6 zijn bij voorkeur 20 alkyl of aralkyl. Op geschikte wijze zijn R4, R5 en R6 hetzelfde.
R7 is bij voorkeur alkyl of aralkyl.
De beschermende groep Pg voor de alcoholgroep kan een trialkylsilylgroep, een benzylgroep of een tetrahydropyra-25 nylgroep (ΊΉΡ) zijn.
Volgens de uitvinding wordt de beschermende groep voor de alcoholgroep verwijderd, waarbij de verbinding met de formule (IV) wordt gevormd, met toepassing van de klassieke werkwijzen voor het verwijderen van de beschermende 30 groep in kwestie.
Zo kan, wanneer de beschermende groep trialkylsilyl is, de beschermende groep worden verwijderd door behandeling met een base, een organisch of anorganisch zuur of een fluoride zoals KF en een trialkylaminofluoride.
35 Wanneer Pg benzyl is, kan de beschermende groep
worden verwijderd door reductie met gebruikmaking van Pd/C
1 0 1 74 1 5 11 of Pt/C als katalysator.
Wanneer Pg een tetrahydropyranyl(THP)groep is, kan de beschermende groep worden verwijderd door behandeling met een organisch of anorganisch zuur of met harsen met H+-5 groepen zoals Dowex H+ of Amberlyst.
De alcoholgroep in de verbinding met de formule (IV) wordt omgezet in een geschikte vertrekkende groep zoals een halogeen of een sulfonaat met de formule -0-S02-R° waarin R° zoals hiervoor wordt gedefinieerd, door reactie met reagen-10 tia zoals thionylchloride, mesylchloride, tosylchloride, enz.
De resulterende verbinding wordt daarna tot reactie gebracht met dimethylamine of een metaal zout daarvan, b.v. M* * 'N (CH3) 2, waarin M+ is Li* of Na+. De reactie wordt op 15 geschikte wijze uitgevoerd in een aprotisch organisch oplosmiddel zoals THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylfor-mamide), NMP (N-methylpyrrolidon) , ethers zoals ether en dioxolaan, tolueen, benzeen of alkanen alsmede mengsels daarvan. De verbinding met de formule (IV) die een geschik-20 te vertrekkende groep bevat, kan ook worden omgezet in citalopram door reactie met dimethylammoniumchloride in aanwezigheid van een base. Als alternatief kan de verbinding met de formule (IV) die een geschikte vertrekkende groep bevat zoals een sulfonaat met de formule -0-S02-R° 25 waarin R° zoals hiervoor wordt gedefinieerd, tot reactie worden gebracht met een azide, zoals natriumazide, gevolgd door reductie met gebruikmaking van Pd/C als katalysator, waarbij een verbinding met de formule (VI) wordt gevormd en daarna methylering of een reductieve aminering, waarbij 30 citalopram wordt gevormd.
De verbinding met de formule (IV) die een geschikte vertrekkende groep bevat, kan ook worden omgezet in citalopram door reactie met methylamine, waarbij een verbinding met de bovenstaande formule (XII) wordt gevormd, gevolgd 35 door methylering of een reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd. 1 ft i 7 A ·· ·'· * \s/ c ί *'·>’ i* 12
De reductie van het amide met de formule (V) wordt op geschikte wijze uitgevoerd in tolueen met gebruikmaking van Red-Al als reductiemiddel.
Geschikte groepen Pgj. en Pg2 zijn aralkylgroepen of 5 groepen -0-S02-R° waarin R° zoals hiervoor wordt gedefinieerd, gewoonlijk benzyl- of tosylgroepen, of Pgj. en Pg2 vormen tezamen met het N-atoom waaraan ze zijn gebonden een optioneel gesubstitueerde ftaalimidegroep.
De beschermende groepen Pgx en Pg2 kunnen volgens de 10 klassieke werkwijzen voor het verwijderen van dergelijke beschermende groepen worden verwijderd. Ftaalimidegroepen kunnen aldus worden omgezet in een aminogroep door behandeling met hydrazine of methylamine en ethanol.
Wanneer de beschermende groep een aralkylgroep, zoals 15 een benzylgroep is, kan deze worden verwijderd door reductie, gewoonlijk in aanwezigheid van Pd/C of Pt/C als katalysator .
Sulfonaatgroepen met de formule -0-S02-R° kunnen door behandeling met Red-Al worden verwijderd.
20 De vrije aminogroep in de verbinding met de formule (VI) kan gemethyleerd worden met methyleringsmiddelen zoals Mei en Me2S04, waarin Me methyl is. De methylering wordt met toepassing van de klassieke werkwijzen voor het uitvoeren van dergelijke reacties uitgevoerd.
25 Als alternatief wordt citalopram door reductieve aminering gevormd. Volgens deze werkwijze wordt de verbinding met de formule (VI) tot reactie gebracht met verbindingen zoals formaldehyd, paraformaldehyd of trioxan in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals NaBH4 of NaBH3CN. 30 De reductieve aminering wordt met toepassing van de klassieke werkwijzen voor het uitvoeren van dergelijke reacties uitgevoerd.
De verbinding met de formule (Vila) of (Vllb) kan op geschikte wijze in het overeenkomstige aldehyd worden 35 omgezet door behandeling met een organisch of anorganisch zuur of met harsen met H+-groepen zoals Dowex H* of Amber- 1 0 1 74 1 5*» 13 lyst.
Het resulterende aldehyd kan in citalopram worden omgezet met een reductieve aminering, d.w.z. door reactie met dimethyl amine in aanwezigheid van een reductiemiddel 5 zoals NaBH4 of NaBH3CN. De dimethyl amine kan in de zoutvorm als het dimethylammoniumchloride aan het reactiemengsel worden toegevoegd.
Het esterderivaat met de formule (VIII) kan in citalopram worden omgezet via de overeenkomstige alcohol met de 10 formule (IV) door reduceren van de ester met gebruikmaking van Red-Al als reductiemiddel of via het overeenkomstige amide met de formule (V) door reactie van de ester met NH(Me)2 of een metaalzout daarvan.
Op geschikte wij ze is het voor de omzetting van een 15 verbinding met de formule (IX) in een verbinding met de formule (VI) bruikbare middel NaOH/Br2.
De oxidatie van de verbinding met de formule (X) kan worden uitgevoerd door behandeling van de verbinding met ozon in een polair oplosmiddel zoals ethanol, water, azijn-20 zuur of esters daarvan. Als alternatief kan de verbinding met de formule (X) worden behandeld met oxidatiemiddelen zoals NaI04, 0s04/NaI04 en KMn04.
De reductieve aminering van een verbinding met de formule (XI) kan op geschikte wijze worden uitgevoerd door 25 reactie met dimethylamine in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals NaBH4 of NaBH3CN. De dimethylamine kam. in de zoutvorm als het dimethylammoniumchloride aan het reactiemengsel worden toegevoegd.
De aminogroep in de verbindingen met de formule (XII) 30 en (XIV) kan gemethyleerd worden met methyleringsmiddelen zoals Mei en Me2S04, waarin Me methyl is. De methylering wordt met toepassing van de klassieke werkwijzen voor het uitvoeren van dergelijke reacties uitgevoerd.
Als alternatief kan de aminogroep in de verbinding 35 met de formule (XII) en (XIV) gemethyleerd worden door reductieve aminering. Volgens deze werkwijze wordt de 1017415 14 verbinding met de formule (XII) of (XIV) tot reactie gebracht met verbindingen zoals formaldehyd, paraformaldehyd of trioxan in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals NaBH4 of NaBH3 CN. De reductieve aminering wordt met toepas-5 sing van de klassieke werkwijzen voor het uitvoeren van dergelijke reacties uitgevoerd.
De reactieomstandigheden, oplosmiddelen, enz. die voor de hiervoor beschreven reacties worden gebruikt, zijn de klassieke omstandigheden voor dergelijke reacties en 10 kunnen door een deskundige eenvoudig worden vastgesteld.
Het uitgangsmateriaal met de formule (I) kan bereid worden zoals is beschreven in het US-octrooi no. 4.136.193 of zoals is beschreven in WO 98/019511.
Verbindingen met de formule (II) zijn in de handel 15 verkrijgbaar of kunnen met toepassing van de klassieke technieken uit in de handel verkrijgbare uitgangsmaterialen worden bereid.
Citalopram is in de handel als als antipressivum werkend geneesmiddel in de vorm van het racemaat. In de 20 nabije toekomst zal echter de actieve S-enantiomeer van citalopram ook op de markt geïntroduceerd worden.
S-citalopram kan worden bereid door scheiding van de optisch actieve isomeren met chromatografie.
In de gehele beschrijving en conclusies verwijst de 25 uitdrukking "alkyl" naar een vertakte of niet-vertakte alkylgroep met één tot zes koolstofatomen, grenzen inbegrepen, zoals een methyl-, ethyl-, 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl-, 2-butyl-, 2-methyl-2-propyl-, 2,2-dimethyl-1-ethyl-en 2-methyl-1-propylgroep.
30 Evenzo worden met "alkenyl" en "alkynyl" respectieve lijk groepen aangeduid met twee tot zes koolstofatomen, met inbegrip van respectievelijk een dubbele binding of een drievoudige binding, zoals een ethenyl-, propenyl-, bute-nyl-, ethynyl-, propynyl- en butynylgroep.
35 De uitdrukking "aryl" verwijst naar een mono- of bicyclische carbocyclische aromatische groep, zoals een 10 1741 5"* 15 fenyl- en naftylgroep, in het bijzonder een fenylgroep.
De uitdrukking "aralkyl" verwijst naar een arylalkyl-groep, waarin aryl en alkyl zoals hiervoor zijn gedefinieerd .
5 "Optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl en aralkyl" verwijst naar aryl- en aralkyl groepen die optioneel met een of meer alkylgroepen gesubstitueerd kunnen zijn.
Halogeen betekent chloor, broom of jood.
Citalopram kan worden gebruikt als de vrije base, in 10 het bijzonder de vrije base in kristallijne vorm, of als een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan. Als zuur-additiezouten kunnen die zouten worden gebruikt, die zijn gevormd met organische of anorganische zuren. Voorbeelden van dergelijke organische zouten zijn zouten 15 met maleïnezuur, fumaarzuur, benzoëzuur, ascorbinezuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, bismethyleensalicylzuur, methaan-sulfonzuur, ethaandisulfonzuur, azijnzuur, propionzuur, wijnsteenzuur, salicylzuur, citroenzuur, gluconzuur, melkzuur, appelzuur, amandelzuur, kaneelzuur, citraconzuur, 20 asparaginezuur, stearinezuur, palmitinezuur, itaconzuur, glycolzuur, p-aminobenzoëzuur, glutaminezuur, benzeensul-fonzuur en theofyllineazijnzuur, alsmede 8-halogeentheofyl-linen, bijvoorbeeld 8-broomtheofylline. Voorbeelden van anorganische zouten zijn zouten met waterstofchloride, 25 waterstofbromide, zwavelzuur, sulfaminezuur, fosforzuur en salpeterzuur.
De zuur-additiezouten van de verbindingen kunnen volgens in de techniek bekende werkwijzen worden bereid. De base wordt tot reactie gebracht met ofwel de berekende 30 hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, met daaropvolgende isolatie van het zout door concentreren en koelen, ofwel met een overmaat zuur in een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals ether, ethylacetaat en dichloormethaan, waarbij het zout 35 zich spontaan afscheidt.
Farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding 1017415 16 kunnen worden toegediend op een geschikte wijze en in een geschikte vorm, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van de gebruikelijke steriele oplossingen voor injec-5 tie.
Farmaceutische formuleringen volgens de uitvinding kunnen volgens de klassieke werkwijzen in de techniek worden bereid. Tabletten bijvoorbeeld kunnen worden bereid door mengen van het werkzame bestanddeel met de gewone 10 toevoegsels en/of verdunningsmiddelen en vervolgens persen van het mengsel in een klassieke tabletteermachine. Voorbeelden van toevoegsels of verdunningsmiddelen omvatten: maïs-zetmeel, aardappelzetmeel, talk, magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen en dergelijke. Elk ander toevoeg-15 sel of elke andere toevoeging, kleurstoffen, geurstoffen, conserveermiddelen, enz. kan worden gebruikt, mits deze verenigbaar zijn met de werkzame bestanddelen.
Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door oplossen van het werkzame bestanddel en de mogelijke toe-20 voegsels in een gedeelte van het oplosmiddel voor injectie, bij voorkeur steriel water, instellen van de oplossing op het gewenste volume, steriliseren van de oplossing en afvullen in geschikte ampullen of flesjes. Elk geschikt toevoegsel dat gewoonlijk in de techniek wordt gebruikt, 25 kan worden toegevoegd, zoals toniseermiddelen, conserveermiddelen, antioxidatiemiddelen, enz.
De uitvinding wordt verder door de volgende voorbeelden geïllustreerd.
30 Voorbeeld 1
Een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisoben-zofuran-5-carbonitril (4,8 g, 0,02 mol) in THF (50 ml) werd onder stikstof bij -30°C druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van LDA (butyllithium 1,6 M (15 ml), diisopropyl-35 amine 2,6 g). Na 10 minuten roeren bij -30°C werd druppelsgewijs een oplossing van het alkylhalogenide (0,02 mol) in 1017415^ 17 THF (25 ml) toegevoegd, waarna men het geheel bij kamertemperatuur liet komen en nog 60 minuten extra roerde. De reactie werd daarna met ijs gestopt, het reactiemengsel werd geëxtraheerd met tolueen (3 x 50 ml), gewassen met 5 water (50 ml) en geconcentreerd bij verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met chromatografie over silicagel met gebruikmaking van n-heptaan/EtOAc-mengsels als eluens. Het resulterende anion wordt daarna tot reactie gebracht met een verbinding met de formule (II).
10
Voorbeeld 2
Bereiding van 1-Γ(3-benzyloxv)propyl1-1-(4-fluorfenvl)-1.3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-iso-15 benzofurancarbonitril (2,2 g, 9,2 mmol) in THF (40 ml) werd onder stikstof bij -78°C toegevoegd aan een oplossing van LDA (12 mmol) in THF (70 ml) . Na 30 minuten roeren bij -78°C werd een oplossing van benzyl-3-broompropylether (2 ml, 12 mmol) in THF (10 ml) toegevoegd, waarna men het 20 resulterende mengsel bij kamertemperatuur liet komen en nog 2 h roerde. Daarna werd het mengsel uitgegoten op ijs/H20 (100 ml) en met Et20 (3 x 150 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met H20 (100 ml) en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water (100 ml), 25 gedroogd en ingedampt. Na chromatografie over silicagel (heptaan, EtOAc 5:1) van het residu werd het product als een olie verkregen (2,0 g, 60%). 1H-NMR (DMSO-ds) ö: 1,35 (1H, m) ƒ 1,45 (1H, m); 2,23 (2H, m); 3,38 (2H, dd, J=5,5 en 6,6 Hz); 4,38 (2H, s) ; 5,14 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, 30 d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,25 (3H, J=7,27 Hz); 7,32 (2H, m) ; 7,58 (2H, dd, J=5,6 en 8,8 Hz); 7,75 (3H, m) .
Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-1-Γ3-(tetrahydropyranyl- 35 oxy)propyll-1.3-dihvdro-5-isobenzofurancarbonitril.
Dezelfde werkwijze werd toegepast, waarbij de in de 1 n 1 711 fv* 18 aanhef vermelde verbinding als een olie werd verkregen (2,0 g, 60%). 1H-NMR (DMS0-d6) ö: 1,40 <6H, m) ; 1,52 (1H, m) ; 1,65 (1H, m) ; 2,20 (2H, m) ; 3,30 (1H, m) ; 3,38 (1H, m) ; 3,55 (1H, m) ; 3,65 (1H, m) ; 4,45 (1H, dd) ; 5,15 (1H, d, 5 J=13,0 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,0 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8
Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,7 en 9,0 Hz); 7,75 (1H, d, J=8,0
Hz); 7,79 (2H, S + d, J=8,0 Hz).
Voorbeeld 3 10 Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1.3-di-hvdro-5-isobenzofurancarbonitril.
(i) Een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)- 1,3-dihydro-5-i-sobenzofurancarbonitril (13,4 g, 60 mmol) in THF (450 ml) werd onder stikstof bij -78°C toegevoegd aan een oplossing 15 van LDA (76 mmol) in THF (30 ml) . Na 30 minuten bij -78°C roeren, werd een oplossing van (3-broompropoxy)-tert-butyl-dimethylsilaan (16,8 ml, 72 mmol) in THF (30 ml) toegevoegd, waarna men het resulterende mengsel bij kamertemperatuur liet komen en het 2 h werd geroerd. Daarna werd 20 het mengsel uitgegoten op ijs/H20 (400 ml) en met Et20 (3 x 500 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met H20 (500 ml) en een verzadigde natriumchloride- oplossing in water (500 ml), gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in methanol (400 ml), waarna 1 M HC1 25 (200 ml) werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd 1 h bij kamertemperatuur geroerd en ingedampt. Na chromato-grafie van het residu over silicagel (heptaan, EtOAc 5: 1) werd het in de aanhef vermelde product als een olie verkregen (14,4 g, 81%). XH-NMR (DMS0-d6) Ö: 1,25 (2H, m) ; 2,18 30 (2H, t, J=8,8 Hz); 3,31 (2H, q, J=6,2 Hz); 4,34 (1H, t, J=6,2 Hz); 5,12 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,17 (1H, d, J=13,2
Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J=6,0 en 8,8
Hz); 7,72 (1H, s); 7,78 (2H, br d, J=6,0 Hz).
13C-NMR (DMS0-ds) 6: 27,4; 37,3; 59,8; 71,0; 90,7; 110,5; 35 114,8; 115,2; 118,8; 123,2; 125,6; 126,9; 127,1; 132,0; 139,9; 140,6; 149,5; 160,9; 162,0.
101741 5"^ 19 (ii) Aan een oplossing van 1-[(3-benzyloxy)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (1,2 g, 3,1 tnmol) en 1,4-cyclohexadieen (5,5 ml, 58,1 mmol) in ethanol (50 ml) werd Pd/C (4 g, 5%) toegevoegd. Het reac-5 tiemengsel werd 2 dagen onder stikstof onder terugvloeikoe-ling verwarmd, daarna tot kamertemperatuur afgekoeld en over celiet gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd met chromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij het in de aanhef vermelde product als een olie 10 (0,75 g, 80%) werd verkregen. 1H-NMR (CDC13) Ö: 1,5 (2H, m) ; 2,25 (2H, m) ; 3,5 (2H, t) ; 5,2 (2H, dd) ; 7,05 (2H, t, J=10,0 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, br s); 7,56 (2H, J=7,0 Hz) .
15 (iii) Aan een oplossing van l-(4-fluorfenyl)-1-[3-(tetra-hydropyranyloxy)propyl]-1, 3-dihydro-5-isobenzofurancarboni-tril (1,5 g, 4,1 mmol) in methanol werd een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur·monohydraat (60 mg) toegevoegd, waarna het resulterende mengsel 1 h bij kamertem-20 peratuur werd geroerd en daarna werd ingedampt. Na chromatografie over silicagel (heptaan, EtOAc 5: 1) werd het in de aanhef vermelde product (1,0 g, 91%) verkregen. Het XH-NMR-spectrum (CDC1J was hetzelfde als het voor l-[(3-ben-zyloxy)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofu-25 rancarbonitril verkregen spectrum.
Voorbeeld 4
Bereiding van_1-(4-fluorfenyl)-l-Γ(3-p-tolueensulfonyl- oxy)propyn-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
30 Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1-(3-hydroxy- propyl )-1,3 -dihydro-5 -isobenzofurancarbonitril (2,5 g, 8,4 mmol) in tolueen (50 ml) bij 0-5°C werd triethylamine (2,5 ml, 18,0 mmol) en een oplossing van p-tolueensulfonylchlo-ride (2,6 g, 13,6 mmol) in tolueen (10 ml) toegevoegd. Het 35 resulterende mengsel werd 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd en daarna gewassen met H20 en een verzadigde NaH- 1017415^ 20 C03-oplossing in water. Na indampen van het organische extract gevolgd door chromatografie over silicagel (heptaan, EtOAc 4:1) van het residu werd het in de aanhef vermelde product als een olie verkregen (1,6 g, 42%). ^-NMR (CDC13) 5 ö: 1,6 (2H, m) ; 2,15 (2H, m) ; 2,45 (3H, s) ; 4,05 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (2H, s) ; 7,05 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,30-7,42 (5H, m) ; 7,50 (1H, s) ; 7,6 (1H, d, J=7,5Hz); 7,75 (2H, d, J=7,5 Hz).
10 Voorbeeld 5
Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-1-Γ(3-methaansulfonyloxy)-propyll-1.3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-l-(3-hy-droxypropyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (14,4 15 g, 50,0 mmol) in THF (500 ml) bij 0-5°C werd triethylamine (30 ml, 41,8 mmol) en een oplossing van methaansulfonyl-chloride (11,6 ml, 150 mmol) in THF (20 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd, waarna tolueen (200 ml) werd toegevoegd en het 20 werd gewassen met H20 en een verzadigde NaHC03-oplossing in water. Na indampen van de organische fase gevolgd door chromatograf ie over silicagel (heptaan, EtOAc 3: l) van het residu werd het in de aanhef vermelde product als een olie verkregen (12,0 g, 64%). "H-NMR (CDC13) δ: 1,70 (2H, m) ; 25 2,25 (2H, m) ; 2,90 (3H, s) ; 4,22 (2H, t, J=7,0 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,01 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,41 (2H, d; J=9,0 Hz); 7,45 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,52 (1H, s); 7,61 (1H, br d, J=8,0 Hz).
30 Voorbeeld 6
Bereiding van 1-Γ3-(N.N-dimethylamino)propvll-1-(4-fluorfenyl) -1.3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. (Citalopram-oxalaat).
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1-[(3-p-tolu-35 eensulfonyloxy)propyl] -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboni-tril (0,20 g, 0,4 mmol) in DMF (10 ml) werd triethylamine 1 0 174 1 5** 21 (1,4 ml, 7,0 mmol) en dimethyl ammoniumchl or ide (0,41 g, 5,0 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd overnacht bij 70°C geroerd, daarna tot kamertemperatuur afgekoeld, uitge-goten op ijs/H20 en met Et20 (3 x 30 ml) geëxtraheerd. De 5 organische extracten werden gewassen met H20 en een verzadigde NaCl-oplossing in water en ingedampt. Het residu werd gezuiverd met chromatografie over silicagel (heptaan, EtOAc, triethylamine 1:3:4%) en uit aceton als het oxalaat gekristalliseerd (0,12 g, 70%). DSC (open kamer): Tbegin = 10 158,96, Tpiek = 162,14. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (1H, m) ; 1,51 (1H, m) ; 2,22 (2H, t, J=8,0 Hz); 2,62 (6H, s) ; 2,95 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J=14,0 Hz); 5,23 (1H, d, J=14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz) ; 7,59 (2H, dd, J=5,0 en 8,0 Hz); 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,79 (1H, d, J=7,0 Hz); 15 7,80 (1H, br s) . “C-NMR (DMSO-dJ δ: 19,3; 37,0; 42,3; 56,7; 71,2; 90,3; 110,7; 115,2; 115,3; 118,8; 123,2; 125,8; 127,0; 132,1; 139,9; 140,0; 148,161,4; 164,3. Anal.
(C20H21N2O-C2H2OJ : ber. C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76. Gevonden C: 63,50; H: 5,78; N: 6,63.
20
Voorbeeld 7
Bereiding van 1-Γ3-(N.N-dimethylamino)propyll -1-(4-fluor-fenyl)-1.3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. (Citalopram· oxalaat).
25 Dimethylamine (18 ml, 100 mmol, 33%'s in ethanol) werd toegevoegd aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1- [ (3-methaansulfonyloxy)propyl] -1,3-dihydro-5-isobenzofu-rancarbonitril (1,0 g, 2,7 mmol) in ethanol (10 ml) en THF (20 ml) . Het resulterende mengsel werd 1 h bij kamertempe-30 ratuur en 3 h bij 60°C geroerd. Na afkoelen werd het reac-tiemengsel ingedampt. Aan het residu werd 1 M NaOH (70 ml) toegevoegd, waarna werd geëxtraheerd met Et20 (100 ml). Het organische extract werd gewassen met een verzadigde natri-umchloride-oplossing in water, waarna werd gedroogd en 35 ingedampt. Het residu werd gefiltreerd over silicagel (EtOAc, heptaan, triethylamine 75:25:1) en uit aceton als S ij 1 $ ** i 22 het oxalaat gekristalliseerd (0,72 g, 65%). DSC (open kamer): Tbegin = 158,56, Tpie]c = 161,59. De NMR-spectra waren hetzelfde als de voor bij voorbeeld 6 bereid citalo-pram·oxalaat verkregen spectra. Anal. (C20H21N2O*C2H2O4) : ber.
5 C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76. Gevonden C: 63,57; H: 5,51; N: 6,77.
Voorbeeld 8 ( Bereiding_van 1- (4-f luorfenyl) -1- [3- (ftaalimidopropyl) Ί - 1 10 1.3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-iso-benzofurancarbonitril (4,4 g, 20 mmol) in THF (40 ml) werd onder stikstof bij -78°C toegevoegd aan een oplossing van LDA (24 mmol) in THF (70 ml) . Na 30 min roeren bij -78°C 15 werd een oplossing van 2-(3-broompropyl)ftaalimide (6,4 g, 24 mmol) in THF (20 ml) toegevoegd, waarna men het resulterende mengsel bij kamertemperatuur lieten komen en het 5 h werd geroerd. Daarna werd het mengsel uitgegoten op ijs/H20 (200 ml) en met Et20 (3 x 250 ml) geëxtraheerd. De organi-20 sche extracten werden gewassen met H20 (100 ml) en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water (100 ml) , waarna werd gedroogd en ingedampt. Na chromatografie van het residu over silicagel (heptaan, EtOAc 5:1) werd het product als een geel poeder (3,0 g, 36%) verkregen. Een 25 monster werd geherkristalliseerd uit ethanol. 1H-NMR (CDClj) δ: 1,69 (1H, m) ; 1,74 (1H, m) ; 1,93 (1H, m) ; 3,08 (1H, dt, J=4,7 en 12,2 Hz); 3,85 (1H, ddd, J=l,4 en 7,1 en 11,8 Hz); 4,08 (1H, ddd, J=4,2 en 10,8 en 17,9 Hz); 5,09 (1H, d, J=13,1 Hz); 5,20 (1H, d, J=13,l); 6,60 (1H, d, 30 J=7,5 Hz); 7,06 (2H, t, J=9,4 Hz); 7,28 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,42 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,43 (1H, s) ; 7,58 (1H, d, J=8,0
Hz); 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,80 (1H, t, J=5,2 Hz); 7,95 (1H, d, J=8,0 Hz). 13C-NMR (CDC13) δ: 23,4; 31,8; 59,3; 72,6; 92,3; 112,6; 114,7; 118,2; 122,9; 123,7; 124,8; 35 125,2; 129,0; 131,1; 131,6; 132,9; 135,8; 140,9; 144,1; 145,6; 161,6; 163,6; 170,9. Anal. (C26H19FN203 · 1/2C2HS0H) : 1017415— 23 ber. C: 72,15; H: 4,93; N: 6,23. Gevonden C: 72,66; H: 5,14; N: 6,09.
Voorbeeld 9 5 Bereiding van 1-(3-azidopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1.3-dihy-dro-5-isobenzofurancarbonitril.
Natriumazide (5,5 g, 80,5 mmol) werd aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1-[(3-methaansulfonyloxy)propyl]- 1.3- dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (4,0 g, 10,6 mmol) 10 in DMF (100 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 3 h bij 40°C geroerd en daarna 2 h onder terugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen werd het reactiemengsel in H20 uitgegoten en met Et20 (4 x 200 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met H20 en een verzadigde natri-15 umchloride-oplossing in water, waarna werd gedroogd en ingedampt, waarbij het ruwe product als een bruine olie (1,3 g, 45%) werd verkregen. 1H-NMR (DMSO-d6) Ö: 1,40 (2H, m) ; 2,22 (2H, m) ; 3,30 (2H, t, J=6,6 Hz); 5,10 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,18 (2H, t, J=8,5 20 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,2 en 8,5 Hz); 7,78 (3H, s + d, J=8,l Hz) .
Bereiding_van_1- (3-Aminooropyl) -l- (4-fluorfenyl) -1.3-di- hydro-5-isobenzofurancarbonitril.
25 Een mengsel van l-(3-azidopropyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1.3- dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (1,3 g, 4,4 mmol) en palladium op kool (0,6 g, 5%) in ethanol (50 ml) werd 2 h gehydrogeneerd. Het mengsel werd door celiet gefiltreerd en ingedampt, waarbij het ruwe product als een bruine olie 30 (0,8 g, 66%) werd verkregen. XH-NMR (DMS0-d6) ö: 1,11 (1H, m) ; 1,22 (1H, m) ; 2,12 (2H, m) ; 2,48 (2H, t, J=7,l Hz); 5,15 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,2 en 8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,78 (2H, s + d, J=8,l Hz).
35 10174 i 5;« 24
Bereiding van 1- Γ3-(N.N-dimethylamino)propyl! -1-(4-fluor-fenyl)-1.3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. (Citalopram-oxalaat).
Natriumcyaanboorhydride (0,34 g, 5,4 mmol) werd 5 toegevoegd aan een mengsel van 1-(3-aminopropyl)-1-(4-flu-orfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (0,80 g, 2,7 mmol) en formaldehyd (0,44 ml, 5,4 mmol, 37%'s in H20) in methanol (10 ml) . Het resulterende mengsel werd 3 h bij kamertemperatuur geroerd, waarna meer natriumcyaanboorhy-10 dride (0,17 g, 2,7 mmol) en formaldehyd (0,22 ml, 2,7 mmol) werd toegevoegd. Na 1 h roeren bij kamertemperatuur werd de reactie gestopt met H20, waarna met Et20 werd geëxtraheerd. De organische extracten werden gedroogd en ingedampt. Na chromatografie (EtOAc, heptaan, triethylamine 75:25:1) van 15 het residu over silicagel werd het ruwe product verkregen, dat als het oxalaat uit aceton werd geïsoleerd (0,31 g, 0,8 mmol, 30%). De NMR-spectra waren hetzelfde als die, welke werden verkregen voor bij voorbeeld 6 bereid citalopram·oxalaat . Anal. (C20H21N2O · C2H204, l/4H20) : ber. C: 63,06; H: 20 5,67; N: 6,69. Gevonden C: 63,28; H: 5,64; N: 6,67.
Voorbeeld 10
Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-1-Γ3-(N-methylamino)propyl 1 -1.3-dihvdro-5-isobenzofurancarbonitril·oxalaat.
25 Deze verbinding werd bereid uit methylamine (60 ml, 120 mmol, 2 M oplossing in THF) met toepassing van de bij voorbeeld 7 beschreven werkwijze. Opbrengst: 760 mg, 36%. XH-NMR (DMSO-dJ δ: 1,40 (1H, m) ; 1,41 (1H, m) ; 2,25 (2H, t) ; 2,47 (3H, s) ; 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (1H, d, 30 J=13,2 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,6 en 7,5 Hz); 7,73 (1H, d, J=8,l Hz); 7,81 (3H, d + s, J=8,l Hz).
Bereiding van l-Γ3-(N.N-dimethylamino)propyll -1-(4-fluor-35 fenyl)-1.3-dihvdro-5-isobenzofurancarbonitril. (Citalopram-oxalaat).
1017415* 25
Een oplossing van 1-[3-(N-methylammonium)propyl]- 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (0,70 g, 2,24 tnmol) en formaldehyd (0,5 ml, 6,7 tranol, 37%'s oplossing in water) in 98%'s mierezuur (5 ml) werd 4 h 5 onder terugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen werd 4 M HC1 (2 ml) toegevoegd, waarna het resulterende mengsel werd ingedampt. Aan het residu werd 1 M NaOH (50 ml) toegevoegd, waarna werd geëxtraheerd met Et20 (3 x 100 ml) . Het organische extract werd gewassen met een verzadigde natrium-10 chloride-oplossing in water, er werd gedroogd en ingedampt. Het oxalaat werd uit aceton geïsoleerd (0,22 g, 30%). DSC (open kamer) Tbegln = 157,73, Tplek = 160,80. De NMR-spectra waren hetzelfde als die, welke werden verkregen voor bij voorbeeld 6 bereid citalopram·oxalaat. Anal.
15 (C20H21N2O-C2H2O4-l/4H2O) : ber. C: 63,06; H: 5,67; N: 6,69.
Gevonden C: 63,24; H: 5,65; N: 6,62.
Voorbeeld 11
Bereiding van 1-Γ3-(Γ1.31 dioxolaan-2-yl)ethyl)-1-(4-flu-20 orfenvl)-1.3-dihvdro-5-isobenzofurancarbonitril.
Een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-iso-benzofurancarbonitril (4,46 g, 18,7 mmol) in THF (40 ml) werd onder stikstof bij -78°C toegevoegd aan een oplossing van LDA (24 mmol) in THF (100 ml) . Na 30 min roeren bij 25 -78°C werd een oplossing van 2-2-(2-broomethyl) - [l,3]dioxo-laan (2,8 ml, 24 mmol) in THF (20 ml) toegevoegd, 'waarna men het resulterende mengsel bij kamertemperatuur liet komen en het 2 h werd geroerd. Daarna werd het mengsel uitgegoten op ijs/H20 (100 ml), waarna werd geëxtraheerd 30 met Et20 (3 x 300 ml) . De organische extracten werden gewassen met H20 (100 ml) en een verzadigde natriumchlori-de-oplossing in water (100 ml), gedroogd en ingedampt. Na chromatografie over silicagel (heptaan, EtOAc 5:1) van het residu werd het product als een olie verkregen (5,5 g, 35 86%). 1H-NMR (CDC1J δ: 1,52 (1H, m) ; 1,70 (1H, m) ; 2,28 (2H, m) ; 3,81 (2H, m) ; 3,89 (2H, m) ; 4,85 (1H, t, J=4,0 1017415* 26
Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,04 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, s); 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz). 13C-NMR (CDC13) Ö: 27,8; 34,4; 64,2; 70,6; 90,1; 103,2; 111,2; 114,5; 114,8; 117,9; 122,2; 124,5; 126,1; 5 126,2; 131,2; 138,7; 139,7; 148,5; 159,0.
Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-1-(3-formylethyl)-1.3-di- hydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Een oplossing van 1-[3-([1,3]dioxolaan-2-yl)ethyl)-Ι-ΙΟ (4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (5,30 g, 16 mmol) in 30%’ s azijnzuur in water (200 ml) werd 5 h onder terugvloeikoeling verwarmd. Het reactiemengsel werd af gekoeld en geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 400 ml) . De organische extracten werden gedroogd en ingedampt, waarbij het 15 ruwe product (5,0 g, waarin ca. 8,0 mmol product volgens NMR en HPLC, 50%) werd verkregen, dat zonder verdere zuivering bij de volgende stap werd gebruikt. 1H-N]V[R (CDC13) δ: 1,49 (1H, m) ; 1,61 (1H, m) ; 2,38 (1H, m) ; 2,51 (1H, m) ; 5,15 (2H, br S); 7,01 (2H, t, J=8,0 Hz); 7,41 (3H, dd + S, 20 J=5,6 en 8,0 Hz); 7,51 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz).
Bereiding van 1-Γ3-(N.N-dimethylamino)propyl)-1-(4-fluor-f enyl )-1.3 -dihydro- 5 - isobenzof urancarbonitril. (Ci talopram ♦ 25 oxalaat).
Natriumcyaahboorhydride (0,76 g, 14,4 mmol)- werd toegevoegd aan een mengsel van ruw 1-(3-formylethyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (5,0 g, waarin ca. 8,0 mmol van de verbinding volgens NMR en 30 HPLC) en dimethylammoniumchloride (1,17 g, 14,4 mmol) in methanol (50 ml) bij 0-5°C. Het resulterende mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd, waarna tolueen (100 ml) en EtOAc (100 ml) werd toegevoegd en werd gewassen met H20 (100 ml) . De waterfase werd geëxtraheerd met Et20 (2 x 35 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd en ingedampt. Na chromatografie van het residu over 1017415«! 27 silicagel (heptaan, EtOAc, triethylamine 25:25:1) werd de in de aanhef vermelde verbinding verkregen, die als het oxalaat uit aceton werd geïsoleerd (2,7 g, 82%). DSC (open kamer): Tbegln = 159,55, Tpiek = 163,54. De NMR-spectra waren 5 hetzelfde als die, welke werden verkregen voor bij voorbeeld 6 bereid citalopram·oxalaat.
Anal. (C20H21N2O-C2H2O4-C2H204) : ber. C: 63,67; H: 5,59; N: 6,76. Gevonden C: 63,65; H: 5,69; N: 6,80.
101741
Claims (17)
1. Werkwijze voor de bereiding van citalopram, welke werkwijze de reactie omvat van een verbinding met de formu-5 le (I) : 10 \\ F 15 met een verbinding met de formule: -R * ^— 20 00 waarin X een geschikte vertrekkende groep is en R is -CH2-0-Pg, -CH2-NPg2Pg2, -CH2-NMePg1( -CO-N(CH3)2, -CHiOR1) (OR2) , -C (OR4) (OR5) (OR6) , -C00R3, -CH2-C0-NH2,
25 -CH=CHR7 of -CO-NHR8, waarin Pg een beschermende groep voor een alcoholgroep is, Pg2 en Pg2 beschermende groepen voor een aminogroep zijn, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit alkyl-, alkenyl-, alkynyl- en optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl- of aralkylgroepen of R1 en R2 tezamen 30 een keten van 2 tot 4 koolstof atomen vormen, R3, R4, Rs, R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit alkyl-, alkenyl-, alkynyl- en optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl- of aralkylgroepen en R8 een waterstofatoom of een methylgroep is, 35 waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 1017415” F 10 waarin R zoals hiervoor wordt gedefinieerd, gevolgd door omzetting van de groep R in een dimethylaminomethylgroep en isoleren van citalopram in de basische vorm of als een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH2-0-Pg, gevolgd door verwijderen van de beschermende groep, waarbij de overeenkomstige alcohol met de formule: 20 ^ \ (IV) F wordt gevormd, en daarna omzetten van de alcoholgroep in een geschikte vertrekkende groep en reactie van de resulte-30 rende verbinding: a) met dimethyl amine of een metaal zout daarvan, waarbij citalopram wordt gevormd, b) met methylamine, gevolgd door een reductieve amine-ring, waarbij citalopram wordt gevormd, of 35 c) met een azide, gevolgd door reductie, waarbij de overeenkomstige aminoverbinding wordt gevormd en 101741 5"1 daarna methylering of reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 5 met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CO-N(CH3)2, gevolgd door reductie van de resulterende verbinding met de formule: 10 F (V) 15 waarbij citalopram wordt gevormd.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 20 met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CHj-NiPgjJ (Pg2) , gevolgd door verwijderen van de beschermende groepen teneinde een verbinding te vormen met de formule: 25 "YV, .HU F (VI) en daarna reductieve aminering of methylering van de vrije 35 aminogroep, waarbij citalopram wordt gevormd. 1017415¾
5 Q) nh V (ΧΠ) 10 en daarna methylering van de aminogroep of een reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CHfOR1) (OR2) of -C(OR4) (0RS) (OR6) , waarbij een verbinding wordt gevormd met 5 de formule (Vila) of (Vllb): V (Vn·) \ F (Vllb) 15 waarin R1, R2, R4, R5 en R6 zoals hiervoor worden gedefi nieerd, gevolgd door vrijmaken van de verbinding met de formule (Vila) of (Vllb) en vervolgens een reductieve aminering van het resulterende aldehyd, waarbij citalopram 20 wordt gevormd.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -COOR3, waarbij 25 een verbinding wordt gevormd met de formule: 30 f \ * \ (vra) F 35 die wordt omgezet in een amide met de formule (V) , gevolgd door reductie tot de vorming van citalopram, of de verbin- 1017415^ ding met de formule (VII) wordt gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol met de formule (IV), gevolgd door omzetten van de alcoholgroep in een geschikte vertrekkende groep en achtereenvolgens reactie: 5 a) met dimethylamine of een metaalzout daarvan, waarbij citalopram wordt gevormd, b) met methylamine, gevolgd door een reductieve amine-ring, waarbij citalopram wordt gevormd, of c) met een azide, gevolgd door reductie, waarbij de 10 overeenkomstige aminoverbinding wordt gevormd en daarna methylering of reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 15 met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH2-CONH2, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 20 F (DO 25 die met een hypohalogenide wordt behandeld, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: F (VI) 35 1017415” gevolgd door methylering van de vrije aminogroep of reduc-tieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
8. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 5 met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH=CHR7, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 10 15 ' 00 waarin R7 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, die wordt geoxideerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 25 F (Xi) gevolgd door reductieve aminering, waarbij citalopram wordt 30 gevormd.
9. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule (II) waarin R is -CH2-Me (PgJ , 35 gevolgd door verwijdering van de beschermende groep, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: 10 1741 5^i “W\ J^l/° /°4
10. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met de formule (I) tot reactie wordt gebracht met een 15 verbinding met de formule (II) waarin R is -CO-NHR®, waarin R8 een waterstofatoom of een methyl groep is, gevolgd door reductie van de resulterende verbinding met de formule : 20 /m 25. om waarin R8 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule: /'Λ 35 * oav) 1017415^ waarin R8 zoals hiervoor wordt gedefinieerd, gevolgd door methylering of een reductieve aminering, waarbij citalopram wordt gevormd.
11. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de reactie van de verbinding met de formule (I) met een verbinding met de formule (II) wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base die wordt gekozen uit LDA (lithiumdiisopropylamine), LiHMDS (hexamethyldisilazaan-lithium), NaH, NaHMDS (hexamethyldi-10 silazaan-natrium) en metaalalkoxiden zoals NaOMe, KOMe, LiOMe, NaO-tert-Bu, KO-tert-Bu en LiO-tert-Bu.
12. Farmaceutische samenstelling als antidepressivum, welke volgens de werkwijze volgens een van de conclusies 1 15 tot 11 bereid citalopram bevat.
13. Tussenproduct met de algemene formule: 20 \ <m) F 25 waarin R is -CH2-0-Pg, -CH2-NPgxPg2, -CHj-NMePgi, -C0-N(CH3)2, -CH(0Rx) (OR2) , -C(0R4) (OR5) (OR6) , -COOR3, -CH2-C0-NH2, -CH=CHR7 of -CO-NHR8, waarin Pg een beschermende groep voor een alcoholgroep is, Pg3 en Pg2 beschermende 30 groepen voor een aminogroep zijn, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit alkyl-, alkenyl-, alkynyl- en optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl- of aralkylgroepen of R1 en R2 tezamen een keten van 2 tot 4 koolstofatomen vormen, R3, R4, R5, R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit alkyl-, 35 alkenyl-, alkynyl- en optioneel met alkyl gesubstitueerde aryl- of aralkylgroepen en R8 een waterstofatoom of een 1017415^ methylgroep is, alsmede zuur-additiezouten daarvan.
14. Tussenproduct met de formule: 10. flV) alsmede zuur-additiezouten daarvan. 15
15. Tussenproduct met de formule: vv -NHj F (VI) 25 alsmede zuur-additiezouten daarvan.
16. Tussenproduct met de formule: 30 F (XI) 35 alsmede zuur-additiezouten daarvan. 1017415"
17. Tussenproduct met de formule: Xc> F (XII) 10 alsmede zuur-additiezouten daarvan. 1017415¾
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200000296 | 2000-02-24 | ||
DK200000296 | 2000-02-24 | ||
DK200000401 | 2000-03-13 | ||
DKPA200000401 | 2000-03-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1017415C1 true NL1017415C1 (nl) | 2001-05-18 |
Family
ID=26068779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1017415A NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6420574B2 (nl) |
EP (1) | EP1259501A2 (nl) |
JP (1) | JP2003523955A (nl) |
KR (1) | KR20020081355A (nl) |
CN (1) | CN1608057A (nl) |
AR (1) | AR029658A1 (nl) |
AU (1) | AU2001235358A1 (nl) |
BE (1) | BE1011177A6 (nl) |
BG (1) | BG107061A (nl) |
BR (1) | BR0108937A (nl) |
CA (1) | CA2401236A1 (nl) |
EA (1) | EA005315B1 (nl) |
FR (1) | FR2805812A1 (nl) |
GR (1) | GR1004073B (nl) |
HR (1) | HRP20020660A2 (nl) |
HU (1) | HUP0300212A2 (nl) |
IE (1) | IES20010163A2 (nl) |
IL (1) | IL151059A0 (nl) |
IS (1) | IS6487A (nl) |
IT (1) | ITMI20010386A1 (nl) |
MX (1) | MXPA02008228A (nl) |
NL (1) | NL1017415C1 (nl) |
NO (1) | NO20023928D0 (nl) |
PL (1) | PL363119A1 (nl) |
SK (1) | SK13672002A3 (nl) |
WO (1) | WO2001043525A2 (nl) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
CN1142926C (zh) * | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
PT1298124E (pt) | 1999-10-25 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
PT1246812E (pt) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
EP1246813B1 (en) | 1999-12-30 | 2003-11-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ATE252570T1 (de) * | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
NL1017417C1 (nl) * | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
EP1265881A1 (en) * | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
EA200200982A1 (ru) * | 2000-03-16 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
KR20050043776A (ko) * | 2001-11-08 | 2005-05-11 | 세프라코 아이엔시. | 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법 |
PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
CA2685424A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer |
WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (nl) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
US5296007A (en) | 1986-11-17 | 1994-03-22 | Ensci Inc. | Process for removing sulfur from coal |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE1015416T1 (de) | 1997-07-08 | 2000-10-05 | Lundbeck A S Kobenhavn Valby H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
EA003057B1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
CN1142926C (zh) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
2001
- 2001-02-21 NL NL1017415A patent/NL1017415C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102339A patent/FR2805812A1/fr active Pending
- 2001-02-22 SK SK1367-2002A patent/SK13672002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 MX MXPA02008228A patent/MXPA02008228A/es unknown
- 2001-02-22 HU HU0300212A patent/HUP0300212A2/hu unknown
- 2001-02-22 IL IL15105901A patent/IL151059A0/xx unknown
- 2001-02-22 WO PCT/DK2001/000123 patent/WO2001043525A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 AU AU2001235358A patent/AU2001235358A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 BR BR0108937-4A patent/BR0108937A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 KR KR1020027011111A patent/KR20020081355A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 CN CNA018055567A patent/CN1608057A/zh active Pending
- 2001-02-22 GR GR20010100098A patent/GR1004073B/el unknown
- 2001-02-22 EP EP01907389A patent/EP1259501A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-22 EA EA200200898A patent/EA005315B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 PL PL01363119A patent/PL363119A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 JP JP2001544478A patent/JP2003523955A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-22 CA CA002401236A patent/CA2401236A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 IE IE20010163A patent/IES20010163A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 AR ARP010100836A patent/AR029658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 BE BE2001/0126A patent/BE1011177A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 US US09/794,762 patent/US6420574B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 IT IT2001MI000386A patent/ITMI20010386A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-29 IS IS6487A patent/IS6487A/is unknown
- 2002-08-09 HR HRP20020660 patent/HRP20020660A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 NO NO20023928A patent/NO20023928D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-04 BG BG107061A patent/BG107061A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001043525A3 (en) | 2002-01-31 |
NO20023928L (no) | 2002-08-19 |
IS6487A (is) | 2002-07-29 |
IES20010163A2 (en) | 2002-03-06 |
EA005315B1 (ru) | 2004-12-30 |
MXPA02008228A (es) | 2004-04-05 |
NO20023928D0 (no) | 2002-08-19 |
SK13672002A3 (sk) | 2003-03-04 |
US6420574B2 (en) | 2002-07-16 |
BE1011177A6 (fr) | 2001-07-03 |
BG107061A (en) | 2003-05-30 |
WO2001043525A2 (en) | 2001-06-21 |
FR2805812A1 (fr) | 2001-09-07 |
JP2003523955A (ja) | 2003-08-12 |
IL151059A0 (en) | 2003-04-10 |
AR029658A1 (es) | 2003-07-10 |
HUP0300212A2 (hu) | 2003-06-28 |
GR1004073B (el) | 2002-11-26 |
ITMI20010386A1 (it) | 2002-08-26 |
CN1608057A (zh) | 2005-04-20 |
GR20010100098A (el) | 2001-10-31 |
BR0108937A (pt) | 2003-06-17 |
EA200200898A1 (ru) | 2003-02-27 |
CA2401236A1 (en) | 2001-06-21 |
KR20020081355A (ko) | 2002-10-26 |
EP1259501A2 (en) | 2002-11-27 |
PL363119A1 (en) | 2004-11-15 |
US20010027256A1 (en) | 2001-10-04 |
HRP20020660A2 (en) | 2004-12-31 |
AU2001235358A1 (en) | 2001-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL1017415C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
ZA200206255B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
NL1017417C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
US6762308B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
EP1296970B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
NZ521204A (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant | |
NL1017500C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060901 |