HRP20020660A2 - Method for the preparation of citalopram - Google Patents
Method for the preparation of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020660A2 HRP20020660A2 HRP20020660A HRP20020660A2 HR P20020660 A2 HRP20020660 A2 HR P20020660A2 HR P20020660 A HRP20020660 A HR P20020660A HR P20020660 A2 HRP20020660 A2 HR P20020660A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- image
- followed
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 62
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 26
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 8
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 101100439663 Arabidopsis thaliana CHR7 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- OZUKMJYCPYNCIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCO)C1=CC=C(F)C=C1 OZUKMJYCPYNCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MISRDHPJNVDXCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCOC2OCCCC2)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 MISRDHPJNVDXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUKMUWCRLRPEJ-UHFFFAOYSA-N Didemethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN)C1=CC=C(F)C=C1 RKUKMUWCRLRPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N methylsulphonylmethane Natural products CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JIKYAUBJQSVFAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-azidopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCN=[N+]=[N-])C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 JIKYAUBJQSVFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINHHXLWNQSPFV-UHFFFAOYSA-N 7a-(3-bromopropyl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21CCCBr VINHHXLWNQSPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N Demethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na pripravu dobro poznatog depresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila.
Pozadina izuma
Citalopram je dobro poznati antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i koji ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivni centralno djelujući inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji zato ima antidepresivni učinak. Antidepresivno djelovanje tog spoja objavljeno je u nekoliko publikacija, npr. J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982., 6, 277-295 i A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987., 75, 478-486. Za taj spoj je nadalje utvrđeno da ima učinka u liječenju demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, EP-A-474580.
Citalopram je po prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Taj objavljeni patent opisuje pripravu citaloprama na jedan način i naznačuje drugi način koji bi se mogao primijeniti za pripravu citalopama.
Prema opisanom postupku, na odgovarajući 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril reagira se 3-(N, N-dimetilamino)propil-kloridom uz prisutnost metilsulfinilmetida kao kondenzirajućeg agensa. Početni materijal pripravljen je iz odgovarajućeg derivata 5-broma, reakcijom s bakrenim cijanidom.
Međunarodna patentna prijava br. WO 98/019511 opisuje postupak za proizvodnju citaloprama u kojem je spoj (4-(cijano, alkiloksikarbonil ili alkilaminokarbonil)-2-dihidroksimetilfenil-(4-fluorofenil)metanola podvrgnut zatvaranju prstena. Dobiveni 5-(alkoksikarbonil ili alkilaminokarbonil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran konvertira se u odgovarajući derivat 5-cijana i taj derivat 5-cijana zatim se alkilira s (3-dimetilamino)propilhalogenidom kako bi se dobio citalopram.
Sad se, iznenada, otkrilo da se citalopram može proizvoditi novim pogodnim postupkom u kojem se 5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran alkilira sa spojem koji može biti konvertiran u dimetilaminopropilnu grupu.
Postupak alkilacije prema ovom izumu ima posebne prednosti jer je izbjegnuto stvaranje nusproizvoda polimerizacijom alkilirajućeg agensa čime je omogućena redukcija upotrijebljenog alkilirajućeg reagensa. Osim toga, postupak prema ovom izumu omogućuje visoko iskorištenje.
Sažetak izuma
Ovaj se izum odnosi na način priprave citaloprama koji se sastoji od reakcije spoja formule (I)
[image]
sa spojem koji ima formulu
[image]
u kojoj je X prikladni ostatak a R je –CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 ili –CO-NHR8, pri čemu je Pg zaštitna grupa za alhokolnu grupu, Pg1 i Pg2 su zaštitne grupe za amino grupu, R1 i R2 su neovisno odabrani iz alkila, alkenila, alkinila i opcionalno alkilom supstituiranih grupa arila ili aralkila ili R1 i R2 zajedno tvore lanac od 2 do 4 atoma ugljika, R3, R4, R5, R6 i R7 su neovisno odabrani iz alkila, alkenila, alkinila i opcionalno alkilom supstituiranim arilom ili aralkilom, a R8 je vodik ili metil;
kako bi nastao spoj formule
[image]
u kojoj je R prema gornjoj definiciji; nakon čega slijedi konverzija grupe R u grupu dimetilaminometila i izolacija citaloprama u obliku baze ili njezine farmaceutski prihvatljive soli.
U prvoj izvedbi ovog izuma, na spoj formule (I) reagira se spojem formule (II) u kojoj R znači -CH2-O-Pg, a Pg je zaštitna grupa alkoholne grupe, nakon čega se zaštitna grupa uklanja radi nastajanja odgovarajućeg alkohola formule
[image]
Alkoholna grupa zatim se konvertira u ostatak poput halogena ili -O-SO2-R0 u kojem je R0 alkil ili opcionalno alkilom supstituirani aril ili aralkil, a na dobiveni spoj se tada
a) reagira dimetilaminom ili njegovom metalnom soli radi stvaranja citaloprama,
b) reagira metilaminom radi stvaranja spoja formule (XII) u nastavku teksta, nakon čega slijedi reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama ili
c) reagira azidom nakon čega slijedi redukcija radi stvaranja odgovarajućeg amino spoja formule (VI) u daljnjem tekstu i nakon toga metilacija ili reduktivna aminacija radi nastajanja citaloprama.
U drugoj izvedbi, na spoj formule (I) reagira se spojem formule (II) u kojoj R znači -CO-N(CH3)2, nakon čega slijedi redukcija dobivenog spoja formule
[image]
kako bi nastao citalopram.
U trećoj izvedbi, na spoj formule (I) reagira se spojem formule (II) u kojoj R znači
-CH2-N(Pg1)(Pg2), gdje su Pg1 ili Pg2 zaštitne grupe za amino grupu, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitnih grupa radi stvaranja spoja formule
[image]
a zatim metilacija slobodne amino grupe ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
U četvrtoj izvedbi citalopram se može pripraviti reakcijom spoja formule (I) sa spojem formule (II) u kojoj R znači -CH(OR1)(OR2) ili –C(OR4)(OR5)(OR6), gdje su R1, R2, R4, R5 i R6 prema gornjoj definiciji, radi dobivanja spoja formule (VIIa) ili (VIIb)
[image]
gdje su R1, R2, R4, R5 i R6 prema gornjoj definiciji, nakon čega slijedi deprotekcija spoja formule (VIIa) ili (VIIb) i zatim reduktivna aminacija dobivenog aldehida s dimetilaminom radi stvaranja citaloprama.
U petoj izvedbi citalopram se može pripraviti reakcijom spoja formule (I) sa spojem formule (II) gdje R znači -COOR3 , a R3 je prema gornjoj definiciji, kako bi nastao spoj formule
[image]
gdje je R3 prema gornjoj definiciji, koji se zatim konvertira u amid formule (V) ili alkohol formule (VI) koji se prema gornjem opisu konvertira u citalopram.
U šestoj izvedbi, ovaj se izum odnosi na način priprave citaloprama u kojem se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II) gdje R znači –CH2-CONH2 kako bi nastao spoj formule
[image]
na koji se reagira hipohalidom radi stvaranja spoja formule
[image]
nakon čega slijedi metilacija slobodne amino grupe ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
U sedmoj izvedbi, ovaj se izum odnosi na način priprave citaloprama reakcijom spoja formule (I) sa spojem formule (II), gdje R znači -CH=CHR7, kako bi nastao spoj formule
[image]
gdje je R7 prema gornjoj definiciji, koji se spoj oksidira radi stvaranja spoja formule
[image]
nakon čega slijedi reduktivna aminacija dimetilaminom radi stvaranja citaloprama.
U osmoj izvedbi, ovaj se izum odnosi na postupak za pripravu citaloprama u kojem se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CH2-Me slij(Pg1), nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne grupe kako bi nastao spoj formule
[image]
a zatim metilacija amino grupe ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
U konačnoj izvedbi, ovaj se izum odnosi na način priprave citaloprama u kojem se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CO-NHR8, pri čemu je R8 vodik ili metil, nakon čega slijedi redukcija dobivenog spoja formule
[image]
gdje je R8 prema gornjoj definiciji, kako bi nastao spoj formule
[image]
gdje je R8 prema gornjoj definiciji, nakon čega slijedi metilacija ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
U drugom aspektu, ovaj izum predstavlja nove intermediere opće formule (III), (IV), (VI), (XI) i (XII).
U drugom aspektu, ovaj se izum odnosi na antidepresivnu farmaceutsku smjesu koja sadrži citalopram proizveden prema postupku iz ovog izuma.
Faza alkilacije u kojoj se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II) prikladno se obavlja tretiranjem spoja formule (I) bazom poput npr. LDA (litijev diizopropilamin), LiHMDS (litijev heksametildisilasan), NaH, NaHMDS (natrijev heksametildisilasan) i metalalkoksidima poput NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu i LiOtertBu u aprotičkom organskom otapalu poput THF (tetrahidrofuran), DMF (dimetilformamid), NMP (N-metilpirolidon), etera kao što su dietileter ili dioksalan, toluen, benzen ili alkani i njihovih mješavina. Na dobiveni anion zatim se reagira spojem formule (II), čime se grupa formule -CH2-CH2-R uvodi na položaj 1 sustava izobenzofuranilnog prstena.
Ostatak X može biti halogenid ili sulfonat formule –O-SO2-R0, pri čemu je R0 alkil ili opcionalno alkilom supstituirani aril ili aralkil. Prikladno, R0 je metil ili p-metilfenil.
Supstituenti R1 i R2 preferirano su alkil ili aralkil ili R1 i R2 zajedno tvore lanac od 2 do 4 atoma ugljika. Prikladno, R1 i R2 su identični.
Supstituenti R3, R4, R5 i R6 su preferirano alkil ili aralkil. Prikladno, R4, R5 i R6 su identični.
R7 je preferirano alkil ili aralkil.
Pg zaštitna grupa alkohola može biti trialkilsilna grupa, benzilna grupa ili tetrahidropiranilna (THP) grupa.
Prema ovom izumu, zaštitna grupa alkohola odstranjuje se radi nastajanja spoja formule (IV) pomoću konvencionalnih metoda za odstranjivanje odnosne zaštitne grupe.
Tako, kad je zaštitna grupa trialkilsil, ona se može odstraniti tretiranjem bazom, organskom ili mineralnom kiselinom ili fluoridom poput KF ili trialkilaminofluoridom.
Kad je Pg benzil, zaštitna se grupa može odstraniti redukcijom korištenjem Pd/C ili Pt/C kao katalizatora.
Kad je Pg tetrahidropiranilna (THP) grupa, zaštitna se grupa može odstraniti tretiranjem organskom ili mineralnom kiselinom ili smolama koje sadrže H+ grupe kao što su Dowex H+ ili Amberlyst.
Alkoholna grupa u spoju formule (IV) konvertira se u ostatak poput halogena ili sulfonata formule -O-SO2-R0, gdje je R0 prema gornjoj definiciji, reakcijom reagensima poput tionilklorida, mesilklorida, tolisklorida itd.
Na dobiveni spoj zatim se reagira dimetilaminom ili njegovom metalnom soli, npr. M+, -N(CH3)2, gdje M+ znači Li+ ili Na+.Reakcija se prikladno provodi u aprotičkom organskom otapalu poput THF (tetrahidrofuran), DMF (dimetilformamid), NMP (N-metil pirolidon), etera poput dietiletera ili dioksalana, toluena, benzena ili alkana i njihovih mješavina. Spoj formule (IV) koji nosi odgovarajući prikladni ostatak može se također konvertirati u citalopram reakcijom s dimetilamonijevim kloridom uz prisutnost baze. Alternativno, na spoj formule (IV) s prikladnim ostatkom poput sulfonata formule -O-SO2-R0, gdje je R0 prema gornjoj definiciji, može se reagirati azidom, nakon čega slijedi redukcija uz Pd/C kao katalizator radi stvaranja spoja formule (VI) i zatim metilacija ili reduktivna aminacija radi dobivanja citaloprama.
Spoj formule (IV) koji sadrži odgovarajući ostatak može se također konvertirati u citalopram reakcijom metilaminom radi stvaranja spoja gornje formule (XII), nakon čega slijedi metilacija ili reduktivna aminacija radi dobivanja citaloprama.
Redukcija amida formule (V) prikladno se obavlja u toluenu uz Red-Al kao redukcijski agens.
Prikladne grupe Pg1 i Pg2 su aralkil ili -O-SO2-R0 grupe, gdje je R0 prema gornjoj definiciji, tipično benzil ili tosil, ili Pg1 i Pg2 zajedno s atomom N na koji su pričvršćeni tvore opcionalno supstituiranu ftalimidnu grupu.
Zaštitne grupe Pg1 i Pg2 mogu se odstraniti konvencionalnim načinima za uklanjanje takvih zaštitnih grupa. Tako se ftalimidne grupe tretiranjem hidrazinom ili metilaminom i etanolom mogu konvertirati u amino grupu.
Kad je zaštitna grupa aralkilna grupa, poput benzila, može se odstraniti redukcijom, tipično u prisutnosti Pd/C ili Pt/C kao katalizatora.
Sulfonatne grupe formule -O-SO2-R0 mogu se odstraniti tretiranjem s Red-Al.
Slobodna amino grupa u spoju formule (IV) može biti metilirana metilirajućim agensima poput MeI i Me2SO4, gdje je Me metil. Metilacija se obavlja konvencionalnim postupcima za provođenje takvih reakcija.
Alternativno, citalopram se stvara reduktivnom aminacijom. Prema tom postupku, na spoj formule (VI) reagira se spojevima poput formaldehida, parafolmaldehida ili trioksana uz prisutnost redukcionog agensa poput NaBH4 ili NaBH3CN. Reduktivna se aminacija obavlja konvencionalnim postupcima za provođenje takvih reakcija.
Spoj formule (VIIa) ili (VIIb) može se prikladno konvertirati u odgovarajući aldehid tretiranjem organskom ili mineralnom kiselinom ili smolama koje nose H+ grupe poput Dowex H+ ili Amberlyst.
Dobiveni aldehid može se konvertirati u citalopram reduktivnom aminacijom, tj. reakcijom dimetilaminom u prisutnosti reduktivnog agensa poput NaBH4 ili NaBH3CN. Dimetilamin se može dodati reakciji u obliku soli dimetilamonijevog klorida.
Derivat estera formule (VIII) može se konvertirati u citalopram preko odgovarajućeg alkohola formule (IV) redukticom estera pomoću Red-Al kao reduktivnog agensa ili preko odgovarajućeg amida formule (V) reakcijom estera s NH(Me)2 ili njegove metalne soli.
Prikladno, agens koristan za konverziju spoja formule (IX) u spoj formule )VI) je NaOH/Br2.
Oksidacija spoja formule (X) može se obaviti tretiranjem spoja ozonom u polarnom otapalu poput alkohola, vode, octene kiseline ili njihovih estera. Alternativno se spoj formule (X) može tretirati oksidacijskim agensom poput NaIO4, OsO4/NaIO4 i KmnO4.
Reduktivna aminacija spoja formule (XI) može se prikladno obaviti reakcijom s dimetilaminom uz prisutnost reduktivnog agensa poput NaBH4 ili NaBH3CN. Dimetilamin se može dodati reakciji u obliku dimetilamonijevog klorida.
Amino grupa u spoju formule (XII) i (XIV) mogu biti metilirane metilirajućim agensima poput MeI i Me2SO4, gdje je Me metil. Metilacija se obavlja konvencionalnim postupcima za provođenje takvih reakcija.
Alternativno, amino grupa u spojevima formule (XII) i (XIV) može biti metilirana reduktivnom aminacijom. Prema tom postupku, na spoj formule (XII) ili (XIV) reagira se spojevima poput formaldehida, paraformaldehida ili trioksana uz prisutnost reduktivnog agensa poput NaBH4 ili NaBH3CN. Reduktivna aminacija obavlja se konvencionalnim postupcima za provođenje takvih reakcija.
Uvjeti reakcija, otapala itd. korišteni za gore opisane reakcije su konvencionalni uvjeti za takve reakcije i stručnjak ih može jednostavno odrediti.
Početni materijal formule (I) može biti pripravljen prema opisu u SAD patentu br. 4,136,193 ili prema opisu u WO 98/019511.
Spojevi formule (II) komercijalno su raspoloživi ili se mogu pripraviti iz komercijalno raspoloživih početnih materijala primjenom konvencionalne tehnike.
Citalopram na tržište kao antidepresiv dolazi u obliku racemata. Međutim, u bliskoj budućnosti na tržište će biti uveden i aktivni S-enantiomer citaloprama.
S-citalopram se može pripraviti separacijom optički aktivnih izomera kromatografijom.
U specifikaciji i patentnim zahtjevima izraz alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2propila, 2,2-dimetil1-etila i 2-metil-1-propila.
Slično tome, alkenil odnosno alkinil označavaju takve grupe koje imaju dva do šest ugljikovih atoma, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izraz aril odnosi se na mono- ili bicikličku karbocikličku aromatsku grupu, poput fenila i naftila, posebno fenila.
Izraz aralkil odnosi se na aril-alkil, pri čemu su aril i alkil prema gornjoj definiciji.
Opcionalno alkilom supstituirani aril i aralkil odnosi se na arilne i aralkilne grupe koje opcionalno mogu biti supstituirane jednom ili više alkilnih grupa.
Halogen znači klor, brom ili jod.
Citalopram se može koristiti kao slobodna baza, posebno slobodna baza u kristalnom obliku ili kao njezina farmaceutski prihvatljiva sol. Kao kiselinske soli mogu se koristiti soli nastale iz organskih i anorganskih kiselina. Primjeri takvih organskih soli su one s maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, jantarnom, oksalnom, dimetiletilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonskom, octenom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mliječnom, jabučnom, bademovom, cinamičnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzen sulfonskom i teofilinskom octenom kiselinom, kao i s 8-haloteofilinima, npr. 8-bromoteofilinom. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, hidrobromnom, sumpornom, sulfaminskom, fosfornom i dušičnom kiselinom.
Kiselinske soli spojeva mogu se pripraviti na načine poznate u struci. Na bazu se reagira bilo s izračunatom količinom kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, poput acetona ili etanola, te se nakon toga koncentracijom i hlađenjem izolira sol, bilo suviškom kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, poput etiletera, etilacetata ili diklorometana, pri čemu se sol separira sama od sebe.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način i u bilo kojem prikladnom obliku, npr. oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripraviti na konvencionalne načine struke. Na primjer, tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivnih tvari s uobičajenim dodacima i/ili razrjeđivačima i zatim komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri dodataka ili razrjeđivača: škrobno brašno, krumpirovo škrobno brašno, talk, magnezijev stearat, želatinu, laktozu, vezivna sredstva i slično. Mogu se upotrebljavati i bilo koja druga pomagala ili aditivi, boje, arome, konzervansi itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnim tvarima.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivnih tvari i eventualnih aditiva u dio otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnu vodu, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizacijom otopine i njezinim punjenjem u prikladne ampule ili bočice. Može se dodati bilo koji aditiv koji se konvencionalno koristi u struci, kao što su agensi toniciteta, konzervansi, antioksidansi itd.
Ovaj je izum u daljnjem tekstu ilustriran sljedećim primjerima.
Primjer 1
Otopina 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidrobenzofuran-5-karbonitrila (4,8 g,0,02 mol) u THF (50 mL) dodana je kap po kap otopini LDA (butil litij 1,6M (15 mL), dizopropilamin 2,6 g) na -30°C u dušikovoj atmosferi. Nakon 10 min miješanja na -30°C kap po kap je dodana otopina alkil halida (0,02 mol) u THF (25 mL), zatim se toj otopini dozvolilo da se ugrije na temperaturu prostorije i nakon toga je miješana daljnjih 60 min. Ta je reakcija zatim ugašena ledom, ekstrahirana toluenom (3 x 50 mL), isprana vodom (50 mL) i koncentrirana pod smanjenim tlakom. Talog je pročišćen kromatografijom na silika gelu uz primjenu mješavina n-heptana/EtOAc kao eluenta. Na dobiveni anion se zatim reagiralo spojem formule (II).
Primjer 2
Priprava 1-[(3-benziloksi)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
Otopina 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (2,2 g, 9,2 mmol) u THF (40 mL) dodana je otopini LDA (12 mmol) u THF (70 mL) na -78°C u dušikovoj atmosferi. Nakon 30 min miješanja na -78°C, dodana je otopina benzil-3-bromopropiletera (2 mL, 12 mmol) u THF (10 mL), a dobivena mješavina ostavljena je da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana 2 sata. Zatim jee ta mješavina prelivena preko ledene vode (100 mL) i ekstrahirana s Et2O (3 x 150 mL). Organski ekstrakti isprani su s H2O (100 mL) i matičnim lugom (100 mL), osušeni i upareni. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 5:1) taloga dala je proizvod u obliku ulja (2,0 g, 60%). 1H NMR (DMRO-d6) δ 1,35 (1H, m); 1,45 (1H, m); 2,23 (2H, m); 3,38 (2H, dd, J = 5,5 i 6,6 Hz); 4,38 (2H, s); 5,14 (1H, d, J = 13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J = 13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J = 8,8 Hz); 7,25 (3H, J = 7,27 Hz); 7,32 (2H, m); 7,58 (2H, dd, J = 5,6 i 8,8, Hz); 7,75 (3H, m).
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-[3-(tetrahidropiraniloksi)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzo-furankarbonitrila:
Isti je postupak primijenjen za dobivanje spoja iz naslova u obliku ulja (2,0 g, 60%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40 (6H, m); 1,52 (1H, m); 1,65 (1H, m); 2,20 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,38 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,65 (1H, m); 4,45 (1H, dd); 5,15 (1H, d, J = 13,0 Hz); 5,19 (1H, d, J = 13,0 Hz); 17,15 (2H, t, J = 8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J = 5,7 i 9,0 Hz); 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,79 (2H, s + d, J = 8,0 Hz).
Primjer 3
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
(i) Otopina 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (13,4 g, 60 mmol) u THF (450 mL) dodana je otopini LDS (76 mmol) i THF (30 mL) na -78°C u atomsferi dušika. Nakon 30 min miješanja pri -78°C, dodana je otopina (3-bromoproksi)-tert-butildimetilsilana (16,8 mL, 72 mmol) u THF (30 mL) i dobivena mješavina je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te miješana 2 sata. Zatim je ta mješavina prelivena preko ledene vode (400 mL) i ekstrahirana s Et2O (3 x 500 mL). Organski ekstrakti isprani su s H2O (500 mL) i matičnim lugom (500 mL), osušeni i upareni. Talog je otopljen u metanolu (400 mL) i dodan je 1 M HCl (200 mL). Dobivena otopina 1 sat je miješana na sobnoj temperaturi i uparena. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 5:1) taloga dala je naslovni proizvod u obliku ulja (14,4 g, 81%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (2H, m); 2,18 (2H, t, J = 8,8 Hz); 3,31 (2H, q, J = 6,2 HZ); 4,34 (1H, t, J = 6,2 HZ); 5,12 (1H, d, J = 13,2 Hz); 5,17 (1H, d, J = 13,2 HZ); 7,15 (2H, t, J = 8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J = 6,0 i 8,8 Hz); 7,72 (1H, s); 7,78 (2H, br d, J = 6,0 Hz). 13C NMR (DMSO-d6) δ 27,4; 37,3; 59,8; 71,0; 90,7; 110,5; 114,8; 115,2; 118,8; 123,2; 125,6; 126,9; 127,1; 132,0; 139,9; 140,6; 149,5; 160,9; 162,0.
(ii) Otopini 1-[(3-benziloksi)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (1,2 g, 3,1 mmol) i 1,4-cikloheksadiena (5,5 mL, 58,1 mmol) u etanolu (50 mL) dodan je Pd/C (4 g, 5%). Reakcijska mješavina je 2 dana bila pod refluksom u atmosferi dušika , zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana kroz Celit. Filtrat je uparen, a talog pročišćen silika gel kromatografijom kako bi se dobio naslovni proizvod u obliku ulja (0,75 g, 80%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,5 (2H, m); 2,25 (2H, m); 3,5 (2H, t); 5,2 (2H, dd); 7,05 (2H, t, J = 10,0 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, br s); 7,56 (2H, J = 7,0 Hz).
(iii) Otopini 1-(4-fluorofenil)-1-[3-(tetrahidropiraniloksi)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila (1,5 g, 4,1 mmol) u metanolu dodana je katalitička količina monohidrata p-toluensulfonske kiseline (60 mg) i dobivena je mješavina na sobnoj temperaturi miješana 1 sat, a zatim uparena. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 5:1) dala je naslovni proizvod (1,0 g, 91%). 1H NMR (CDCl3) bio je identičan s onim dobivenim iz 1-[(3-benziloksi)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila.
Primjer 4
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-[(3-p-toluensulfoniloksi)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila:
Otopini 1-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (2,5 g, 8,4 mmol) u toluenu (50 mL) na 0-5°C dodani su trietilamin (2,5 mL, 18,0 mmol) i otopina p-toluensulfonil klorida (2,6 g, 13,6 mmol) u toluenu (10 mL). Dobivena je mješavina 3 dana miješana na sobnoj temperaturi, zatim isprana s H2O i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Uparavanje organskog ekstrakta i zatim silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 4:1) taloga dali su naslovni proizvod u obliku ulja (1,6 g, 42%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,6 (2H, m); 2,15 (2H, m); 2,45 (3H, s); 4,05 (2H, t, J = 8,0 Hz); 5,15 (2H, s); 7,05 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,30-7,42 (5H, m); 7,50 (1H, s); 7,6 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,75 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Primjer 5
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-[(3-metansulfoniloksi)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila:
Otopini 1-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (14,4 g, 50 mmol) u THF (500 mL) na 0-5°C dodani su trietilamin (30 mL, 41,8 mmol) i otopina metansulfonil klorida (11,6 mL, 150 mmol) u THF (20 mL). Dobivena mješavina preko noći je miješana na sobnoj temperaturi, zatim joj je dodan toluen (200 mL) i sve je isprano s H2O i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Uparavanje organske faze i zatim silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 3:1) taloga dali su naslovni proizvod u obliku ulja (12,0 g, 64%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,70 (2H, m); 2,25 (2H, m); 2,90 (3H, s); 4,22 (2H, t, J =7,0 Hz); 5,14 (1H, d, J = 13,2 Hz); 5,14 (1H, d, J = 13,2 Hz); 7,01 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,41 (2H,d, J = 9,0 Hz); 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,52 (1H, s); 7,61 (1H, br d, J = 8,0 Hz).
Primjer 6
Priprava 1-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila (Citalopram, Oksalat):
Otopini 1-(4-fluorofenil)-1-[(3-p-toluensulfoniloksi)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofurankar-bonitrila (0,20 g, 0,4 mmol) u DMF (10 mL) dodani su trietilamin (1,4 mL, 7,0 mmol) i Dimetilamonijev klorid (o,41 g, 5,0 mmol). Reakcijska mješavina je preko noći miješana na 70°C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, prelivena preko ledene vode i ekstrahirana s Et2O (3 x 30 mL). Organski ekstrakti isprani su s H2O i matičnim lugom, te upareni. Talog je pročišćen silika gel kromatografijom (heptan, EtOAc, trietilamin 1:3:4%) i kristaliziran iz acetona kao sol oksalata (0,12 g, 70%). DSC (otvorena komora), Tonset = 158,96, Tpeak = 162,14. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,42 (1H, m); 1,51 (1H, m); 2,22 (2H, t, J = 8,0 Hz); 2,62 (6H, s); 2,95 (2H, t, J = 8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J = 14,0 Hz); 5,23 (1H, s, J = 14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J = 5,0 i 8,0 Hz); 7,74 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,79 (1H, d, J = 7,0 Hz); 7,80 (1H, br s). 13C NMR (DMSO-d6) δ 19,3; 37,0; 42,3; 56,7; 71,2; 90,3; 110,7; 115,2; 115,3; 118,8; 123,2; 125,8; 127,0; 132,1; 139,9; 140,0; 148; 161,4; 164,3. Analitički (C20H21N2O, C2H2O4) izračunato C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76. Nađeno C: 63,50; H: 5,78; N: 6,63.
Primjer 7
Priprava 1-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran- karbonitrila (Citalopram, Oksalat):
Dimetilamin (18 mL, 100 mmol, 33% u etanolu) je dodan otopini 1-(4-fluorofenil)-1-[(3-metansulfoniloksi)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (1,o g, 2,7 mmol) u etanolu (10 mL) i THF (20 mL). Dobivena mješavina je jedan sat miješana na sobnoj temperaturi i 3 sata na 60°C. Nakon hlađenja reakcijska mješavina je uparena. Talogu je dodan 1M NaOH (70 mL) i ekstrahiran s Et2O (100 mL). Organski ekstrakt ispran je matičnim lugom, osušen i uparen. Talog je profiltriran krot silika gel (EtOAc, heptan, trietilamin 75:25:1) i kristaliziran iz acetona kao sol oksalata (0,72 g, 65%). DSC (otvorena komora), Tonset = 158,56, Tpeak = 161,59. NMR spektri bili su identični s onima dobivenim iz citaloprama, oksalata pripravljenog u Primjeru 6. Analitički (C20H21N2O, C2H2O4) izračunato C: 63, 76; H: 5,59; N: 6,76. Nađeno C: 63,57; H:5,51; N: 6,77.
Primjer 8
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-[3-(ftalimidopropil)]-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
Otopina 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (4,4 g, 20 mmol) u THF (40 mL) dodana je otopini LDA (24 mmol) U THF (70 mL) na -78°C u atmosferi dušika. Nakon 30 min miješanja na -78°C, dodana je otopina 2-(3-brompropil)ftalimida (6,4 g, 24 mmol) u THF (20 mL), a dobivena mješavina je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i 5 sati miješana. Zatim je mješavina prelivena preko ledene vode (100 mL) i ekstrahirana s Et2O (3 x 250 mL). Organski ekstrakti su isprani s H2O (100 mL) i matičnim lugom (100 mL), osušeni i upareni. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 5:1) taloga dala je proizvod u obliku žutog praha (3,0 g, 36%). Uzorak je ponovno kristaliziran iz etanola. 1H NMR (CDCl3) δ 1,69 (1H, m); 1,74 (1H, m); 1,93 (1H, m); 3,08 (1H, dt, J = 4,7 i 12,2 Hz); 3,85 (1H, ddd, J = 1,4 i 7,1 i 11,8 Hz); 4,08 (1H, ddd, J = 4,2 i 10,8 i 17,9 Hz); 5,09 (1H, d, J = 13,1 Hz); 5,20 (1H, d, J = 13,1); 6, 60 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,06 (2H, t, J = 9,4 Hz); 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,42 (1H, t, J= 7,5 Hz); 7,43 (1H, s); 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,80 (1H, t, J = 5,2 Hz); 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 23,4; 31,8; 59,3; 72,6; 92,3; 112,6; 114,7; 118,2; 122,9; 123,7; 124,8; 125,2; 129,0; 131,1; 131,6; 132,9; 135,8; 140,9; 144,1; 145,6; 161,6; 163,6; 170,9. Analitički (C26H19FN2O3, 1⁄2 C2H5OH) izračunato C: 72,15; H: 4,93; N: 6,23. Nađeno C: 72,66; H: 5,14; N: 6,09.
Primjer 9
Priprava 1-(3-azidopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
Natrijev azid (5,5 g, 80,5 mmol) dodan je otopini 1-(4-fluorofenil)-1-[(3-metansulfonoksi) propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (4,0, 10,6 mmol) u DMF (100 mL). Dobivena mješavina 3 sata je miješana na 40°C, a zatim 2 sata bila pod refluksom. Nakon hlađenja reakcijska mješavina je ulivena u H2O i ekstrahirana s Et2O (4 x 200 mL). Organski ekstrakti isprani su s H2O i matičnim lugom, osušeni i upareni kako bi dali sirovi proizvod u obliku smeđeg ulja (1,3 g, 45%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40 (2H, m); 2,22 (2H, m); 3,30 (2K, t J = 6,6, Hz); 5,10 (1H, d J = 13,7 Hz); 5,21 (1H, d, J = 13,7 Hz); 7,18 (2H, t J = 8,5 Hz); 7,59 (2H, dd, J = 5,2 i 8,5 Hz); 7,78 (3H, s + d, J = 8,1 Hz).
Priprava 1-(3-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
Mješavina 1-(3-azidopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izofurankarbonitrila (1,3 g, 4,4 mmol) i paladija na ugljiku (0,6 g, 5%) u etanolu (50 mL) bila je hidrogenizirana 2 sata. Mješavina je profiltrirana kroz Celit i uparena, čime se dobio sirovi proizvod u obliku smeđeg ulja (0,8 g, 66%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,11 (1H, m); 1,22 (1H, m); 2,12 (2H, m); 2,48 (2H, t, J = 7,1 Hz); 5,15 (1H, d, J = 13,7 Hz); 5,19 (1H), d, J = 13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J = 8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J = 5,2 i 8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,78 (2H, s + d, J = 8,1 Hz).
Priprava 1-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila (Citalopram, Oksalat):
Natrijev cijanoborohidrid (0,34 g, 5,4 mmol) dodan je mješavini 1-(3-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (0,80 g, 2,7 mmol) i formaldehida (0,44 mL, 5,4 mmol, 37% u H2O) u metanolu (10 mL). Dobivena mješavina 3 sata je miješana na sobnoj temperaturi, zatim je dodano još natrijevog cijanoborohidrida (o,17 g, 2,7 mmol) i formaldehida (0,22 mL, 2,7 mmol). Nakon jednosatnog miješanja na sobnoj temperaturi mješavina je ugašena s H2O i ekstrahirana s Et2O. Organski ekstrakti su osušeni i upareni. Silika gel kromatografija (EtOAc, heptan, trietilamin 75:25:1) taloga dala je sirovi proizvod, koji je izoliran kao sol oksalata iz acetona (0,31 g, 0,8 mmol, 30%). NMR spektri bili su identični onima dobivenim iz citaloprama, oksalata pripravljenog u Primjeru 6. Analitički (C20H21N2O, C2H2O4, 1⁄4 H2O) izračunato C: 63,06; H: 5,67; N: 6,69. Nađeno C: 63, 28; H: 5,64; N: 6,67.
Primjer 10
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-[3-(N-metilamino)propil]-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila, soli oksalata:
Spoj je pripravljen iz metilamina (60 mL, 120 mmol, 2 M otopina u THF) na način opisan u Primjeru 7. Iskorištenje: 760 mg, 36%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40 (1H, m); 1,41 (1H, m); 2,25 (2H, t); 2,47 (3H, s); 2,83 (2H, t, J = 8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J = 13,2 Hz); 5,21 (1H, d, J = 13,2 HZ); 7,18 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,59 (1H, dd, J = 5,6 i 7,5 Hz); 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,81 (3H, d + s, J = 8,1 Hz).
Priprava 1-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila (Citalopram, Oksalat):
Otopina 1-[3-(N-metil-amonijak)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarboni-trila (0,70 g, 2,24 mmol) i formaldehida (0,5 mL, 6,7 mmol, 37% vodene otopine) u 98% mravlje kiseline (5 mL) bila je 4 sata pod refluksom. Nakon hlađenja je dodan 4 M HCl (2 mL) i dobivena mješavina je uparena. Talogu je dodan 1 M NaOH (50 mL) i zatim je ekstrahiran s Et2O (3 x 100 mL). Organski ekstrakt ispran je matičnim lugom, osušen i uparen. Sol oksalata izolirana je iz acetona (0,22 g, 30%). DSC (otvorena komora), Tonset = 157,73, Tpeak = 160,80. NMR spektri bili su identični onima dobivenima iz citaloprama, oksalata pripravljenog u Primjeru 6. Analitički (C20H21N2O, C2H2O4, 1⁄4 H2O) izračunato C: 63,06; H: 5,67; N: 6,69. Nađeno C: 63,24; H: 5,65; N: 6,62.
Primjer 11
Priprava 1-[3-([1,3]dioksolan-1-il)etil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila
Otopina 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (4,46 g, 18, 7 mmol) u THF (40 mL) dodana je otopini LDA (24 mmol) u THF (100 mL) na -78°C u atmosferi dušika. Nakon 30 minuta miješanja na -78°C dodana je otopina 2-2-(2-bromoetil)-[1,3]-dioksolana (2,8 mL, 24 mmol) u THF (20 mL), a dobivena mješavina ostavljena je da se ugrije na sobnu temperaturu i 2 sata miješana. Zatim je mješavina prelivena preko ledene vode (100 mL) i ekstrahirana s ET2O (3 x 300 mL). Organski ekstrakti isprani su s H2O (100 mL) i matičnim lugom (100 mL), osušeni i upareni. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 5:1) taloga dala je proizvod u obliku ulja (5,5 g, 86%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,52 (1H, m); 1,70 (1H, m); 2,28 (2H, m); 3,81 (2H, m); 3, 89 (2H, m); 4,85 (1H, t, J = 4,0 Hz); 5,14 (1H, d, J = 13,2 Hz); 5,19 (1H, d, J = 13,2 Hz); 7,04 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, s); 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 27,8; 34,3; 64,2; 70,6; 90,1; 103,2; 111,2; 114,8; 117,9; 122,2; 124,5; 126,1; 126,2; 131,2; 138,7; 148,5; 159,0.
Priprava 1-(4-fluorofenil)-1-(3-formiletil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
Otopina 1-[3-([1,3]dioksolan-2-il)etil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitri-la (5,30 g, 16 mmol) u 30% vodenoj octenoj kiselini (200 mL) bila je 5 sati pod refluksom. Reakcijska mješavina ohlađena je i ekstrahirana s CH2Cl2 (3 x 400 ml). Organski ekstrakti osušeni su i upareni kako bi se dobio sirovi proizvod (5,0 g, sadržavao je oko 8,0 mmol proizvoda iz procjene prema NMR i HPLC, 50%), što je bez pročišćavanja bilo upotrijebljeno u sljedećoj fazi. 1H MNR (CDCl3) δ 1,49 (1H, m); 1,61 (1H, m); 2,38 (1H, m); 2,51 (1H, m); 5,15 (2H br s); 7,01 (2H, t J = 8,0 Hz); 7,41 (3H, dd + s, J = 5,6 i 8,0 Hz); 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Priprava 1-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbo-nitrila (Citalopram, Oksalat):
Natrijev cijanoborohidrid (o,76 g, 14,4 mmol) dodan je mješavini sirovog 1-(3-formiletil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (5,0 g, sadržavalo je oko 8,0 mmol spoja iz procjene prema NMR i HPLC) i dimetilamonijevog klorida (1,17 g, 14,4 mmol) u metanolu (50 mL) na 0-5°C. Dobivena mješavina je preko noći miješana na sobnoj temperaturi, zatim joj je dodan toluen (100 mL) i EtOAc (100 mL) te je sve isprano s H2O (100 mL). Vodena faza ekstrahirana je s Et2O (2 x 100 mL). Kombinirani organski ekstrakti osušeni su i upareni. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc, trietilamin 25:25:1) taloga dala je naslovni spoj, koji je izoliran iz acetona kao sol oksalata (2,7 g, 82%). DSC (otvorena komora), Tonset = 159,55, Tpeak = 164,54. NMR spektri bili su identični s onima dobivenim iz citaloprama oksalata pripravljenog u Primjeru 6. Analitički (C20H21N2O, C2H2O4) izračunato C: 63,76; H:5,59; N: 6,76. Nađeno C: 63,65; H: 5,69; N: 6,80.
Claims (17)
1. Način priprave citaloprama naznačen time da sadrži reakciju spoja formule (I)
[image]
sa spojem koji ima formulu
[image]
gdje je X prikladni ostatak, a R je –CH2-0-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NmePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(0R1), -C(OR4)(0R5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-CH2, -CH=CHR7 ili –CONHR8, pri čemu je Pg zaštitna grupa za alkoholnu grupu, Pg1 i Pg2 su zaštitne grupe za amino grupu, R1 i R2 su neovisno odabrani iz alkila, alkenila, alkinila i opcionalno alkilom supstituirane arilne ili aralkilne grupe ili R1 i R2 zajedno čine lanac od 2 do 4 atoma ugljika, svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno su odabrani iz alkila, alkenila, alkinila i opcionalno aklikom supstituiranog arila ili aralkila, a R8 je vodik ili metil;
kako bi se dobio spoj formule
[image]
gdje je R prema gornjoj definiciji; nakon čega slijedi konverzija grupe R radi stvaranja dimetilaminometilne grupe te izolacija baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli.
2. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II) u kojem R znači -CH2-O-Pg nakon čega slijedi odstranjivanje zaštitne grupe radi stvaranja odgovarajućeg alkohola formule
[image]
a zatim konverzija alkoholne grupe u ostvarivi ostatak te reakcija dobivenog spoja
a) s dimetilaminom ili njegovom metalnom soli radi stvaranja citaloprama,
b) s metilaminom nakon čega slijedi reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama ili
c) s azidom nakon čega slijedi redukcija radi stvaranja odgovarajućeg amino spoja, a zatim metilacija ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
3. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II) u kojoj R znači -CO-N(CH3)2, nakon čega slijedi redukcija dobivenog spoja formule
[image]
kako bi se dobio citalopram.
4. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II) gdje R znači-CH2-N(Pg1)(Pg2), nakon čega slijedi odstranjivanje zaštitnih grupa radi dobivanja spoja formule
[image]
a zatim reduktivna aminacija ili metilacija slobodne amino grupe radi stvaranja citaloprama.
5. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CH(OR1)(OR2) ili -C(OR4)(OR5)(OR6), radi stvaranja spoja formule (VIIa) ili (VIIb)
[image]
gdje su R1, R2, R4, R5 i R6 prema gornjoj definiciji, nakon čega slijedi deprotekcija spoja formule (VIIa) ili (VIIb) i zatim reduktivna aminacija dobivenog aldehida radi stvaranja citaloprama.
6. Način prema patentnom zatjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -COOR3, radi stvaranja spoja formule
[image]
koji se konvertira u amid formule (V), nakon čega redukcijom nastaje citalopram, ili se spoj formule (VIII) reducira radi stvaranja odgovarajućeg alkohola formule (IV), nakon čega slijedi konverzija alkoholne grupe u ostvarivi ostatak, a zatim reakcija
a) s dimetilaminom ili njegovom metalnom soli radi stvaranja citaloprama,
b) s metilaminom, nakon čega slijedi reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama ili
c) s azidom, nakon čega slijedi redukcija koja stvara odgovarajući amino spoj, a zatim metilacija ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
7. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CH2-CONH2 , radi stvaranja spoja formule
[image]
koja se tretira hipohalidom radi stvaranja spoja formule
[image]
nakon čega slijedi metilacija slobodne amino grupe ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
8. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CH=CHR7,radi stvaranja spoja formule
[image]
gdje je R7 prema gornjoj definiciji, koji se oksidira radi stvaranja spoja formule
[image]
nakon čega slijedi reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
9. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CH2-Me(Pg1), nakon čega slijedi odstranjivanje zaštitne grupe radi stvaranja spoja formule
[image]
a zatim metilacija amino grupe ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
10. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se na spoj formule (I) reagira spojem formule (II), gdje R znači -CO-NHR8, pri čemu je R8 vodik ili metil, nakon čega slijedi redukcija dobivenog spoja formule
[image]
gdje je R8 prema gornjoj definiciji, radi stvaranja spoja formule
[image]
gdje je R8 prema gornjoj definiciji, nakon čega slijedi metilacija ili reduktivna aminacija radi stvaranja citaloprama.
11. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se reakcija spoja formule (I) sa spojem formule (II) odvija uz prisutnost baze odabrane iz LDA (litijev diizopropilamin), LiHMDS (heksametildisilasan litij), NaH, NaHMDS (heksametildisilasan natrij) i metalalkoksida poput NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBi, KotertBu i LiOtertBu.
12. Antidepresivna farmaceutska smjesa naznačena time da sadrži citalopram proizveden postupkom prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 11.
13. Intermedier naznačen time da ima opću formulu
[image]
gdje R znači –CH2-O-Pg, CH2-Pg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 ili –CO-NHR8, gdje je Pg zaštitna grupa za alkoholnu grupu, Pg1 i Pg2 su zaštitne grupe za amino grupu, R1 i R2 su neovisno odabrani iz alkila, alkenila, alkinila i opcionalno alkilom supstituirane arilne ili aralkilne grupe ili R1 i R2 zajedno tvore lanac od 2 do 4 atoma ugljika, svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 su neovisno odabrani iz alkila, alkenila, alkinila i opcionalno aklikom supstituiranog arila ili aralkila, a R8 je vodik ili metil, te njihove kiselinske soli.
14. Intermedier naznačen time da ima formulu
[image]
i njegova kiselinska sol.
15. Intermedier naznačen time da ima formulu
[image]
i njegova kiselinska sol.
16. Intermedier naznačen time da ima formulu
[image]
i njegova kiselinska sol.
17. Intermedier naznačen time da ima formulu
[image]
i njegova kiselinska sol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000296 | 2000-02-24 | ||
| DKPA200000401 | 2000-03-13 | ||
| PCT/DK2001/000123 WO2001043525A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020660A2 true HRP20020660A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=26068779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20020660 HRP20020660A2 (en) | 2000-02-24 | 2002-08-09 | Method for the preparation of citalopram |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420574B2 (hr) |
| EP (1) | EP1259501A2 (hr) |
| JP (1) | JP2003523955A (hr) |
| KR (1) | KR20020081355A (hr) |
| CN (1) | CN1608057A (hr) |
| AR (1) | AR029658A1 (hr) |
| AU (1) | AU2001235358A1 (hr) |
| BE (1) | BE1011177A6 (hr) |
| BG (1) | BG107061A (hr) |
| BR (1) | BR0108937A (hr) |
| CA (1) | CA2401236A1 (hr) |
| EA (1) | EA005315B1 (hr) |
| FR (1) | FR2805812A1 (hr) |
| GR (1) | GR1004073B (hr) |
| HR (1) | HRP20020660A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0300212A2 (hr) |
| IE (1) | IES20010163A2 (hr) |
| IL (1) | IL151059A0 (hr) |
| IS (1) | IS6487A (hr) |
| IT (1) | ITMI20010386A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA02008228A (hr) |
| NL (1) | NL1017415C1 (hr) |
| NO (1) | NO20023928L (hr) |
| PL (1) | PL363119A1 (hr) |
| SK (1) | SK13672002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001043525A2 (hr) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| HUP0200169A3 (en) | 1999-10-25 | 2002-11-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) * | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010157A2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL147226A (en) | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure cithalopram |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| MXPA04004368A (es) * | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Sepracor Inc | Metodos para tratar depresion y otros transtornos del sistema nervioso central utilizando desmetil-y didesmetil-metabolitos del citalopram enantiomericamente enriquecidos. |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| AU2008252631B2 (en) * | 2007-05-18 | 2012-12-20 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the S-isomer |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (hr) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US5296007A (en) | 1986-11-17 | 1994-03-22 | Ensci Inc. | Process for removing sulfur from coal |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
2001
- 2001-02-21 NL NL1017415A patent/NL1017415C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102339A patent/FR2805812A1/fr active Pending
- 2001-02-22 EA EA200200898A patent/EA005315B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 BR BR0108937-4A patent/BR0108937A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 CN CNA018055567A patent/CN1608057A/zh active Pending
- 2001-02-22 CA CA002401236A patent/CA2401236A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 MX MXPA02008228A patent/MXPA02008228A/es unknown
- 2001-02-22 WO PCT/DK2001/000123 patent/WO2001043525A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 KR KR1020027011111A patent/KR20020081355A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 PL PL01363119A patent/PL363119A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 EP EP01907389A patent/EP1259501A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-22 GR GR20010100098A patent/GR1004073B/el unknown
- 2001-02-22 JP JP2001544478A patent/JP2003523955A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-22 IL IL15105901A patent/IL151059A0/xx unknown
- 2001-02-22 AU AU2001235358A patent/AU2001235358A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 HU HU0300212A patent/HUP0300212A2/hu unknown
- 2001-02-22 IE IE20010163A patent/IES20010163A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 SK SK1367-2002A patent/SK13672002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 AR ARP010100836A patent/AR029658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 BE BE2001/0126A patent/BE1011177A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 IT IT2001MI000386A patent/ITMI20010386A1/it unknown
- 2001-02-26 US US09/794,762 patent/US6420574B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 IS IS6487A patent/IS6487A/is unknown
- 2002-08-09 HR HRP20020660 patent/HRP20020660A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 NO NO20023928A patent/NO20023928L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-04 BG BG107061A patent/BG107061A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL151059A0 (en) | 2003-04-10 |
| IES20010163A2 (en) | 2002-03-06 |
| GR1004073B (el) | 2002-11-26 |
| WO2001043525A3 (en) | 2002-01-31 |
| AU2001235358A1 (en) | 2001-06-25 |
| US20010027256A1 (en) | 2001-10-04 |
| FR2805812A1 (fr) | 2001-09-07 |
| IS6487A (is) | 2002-07-29 |
| NO20023928D0 (no) | 2002-08-19 |
| SK13672002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| US6420574B2 (en) | 2002-07-16 |
| AR029658A1 (es) | 2003-07-10 |
| EA005315B1 (ru) | 2004-12-30 |
| HUP0300212A2 (hu) | 2003-06-28 |
| NO20023928L (no) | 2002-08-19 |
| WO2001043525A2 (en) | 2001-06-21 |
| CN1608057A (zh) | 2005-04-20 |
| BR0108937A (pt) | 2003-06-17 |
| ITMI20010386A1 (it) | 2002-08-26 |
| BG107061A (en) | 2003-05-30 |
| MXPA02008228A (es) | 2004-04-05 |
| EP1259501A2 (en) | 2002-11-27 |
| PL363119A1 (en) | 2004-11-15 |
| JP2003523955A (ja) | 2003-08-12 |
| BE1011177A6 (fr) | 2001-07-03 |
| NL1017415C1 (nl) | 2001-05-18 |
| EA200200898A1 (ru) | 2003-02-27 |
| GR20010100098A (el) | 2001-10-31 |
| KR20020081355A (ko) | 2002-10-26 |
| CA2401236A1 (en) | 2001-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020660A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| NL1017534C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| ZA200206255B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| NL1017417C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
| HRP20020744A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| HRP20020758A2 (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans | |
| BG65820B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| HRP20020740A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| HRP20020741A2 (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050119 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |