CZ292911B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Způsob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ292911B6
CZ292911B6 CZ20001736A CZ20001736A CZ292911B6 CZ 292911 B6 CZ292911 B6 CZ 292911B6 CZ 20001736 A CZ20001736 A CZ 20001736A CZ 20001736 A CZ20001736 A CZ 20001736A CZ 292911 B6 CZ292911 B6 CZ 292911B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
process according
citalopram
grignard reagent
Prior art date
Application number
CZ20001736A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001736A3 (cs
Inventor
Hans Petersen
Peter Bregnedal
Klaus Peter Bogeso
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20001736A3 publication Critical patent/CZ20001736A3/cs
Publication of CZ292911B6 publication Critical patent/CZ292911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Způsob výroby citalopramu, který zahrnuje následující kroky: a) provede se reakce sloučeniny vzorce IV, kde R.sup.1.n. je atom vodíku nebo C.sub.1-6.n. alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu; b) získaná sloučenina se ponechá reagovat s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu; c) provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce VI, kde R.sup.1.n. je jak definováno výše a získaná sloučenina se převede diazotací a následnou reakcí s ionty CN.sup.-.n. na odpovídající 5-kyanoderivát, tj. citalopram. Meziprodukty pro přípravu citalopramu.ŕ

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby známého antidepresivního léčiva citalopramu a meziproduktů pro tento způsob výroby.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je nyní na trhu již několik let a má následující strukturu:
(1).
Jde o selektivní, centrálně účinný inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptamin; 5-HT) s antidepresivními účinky. Antidepresivní účinky této sloučeniny byly popsány v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6,277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Sloučenina má také další účinky při léčení demence a cerebrovaskulámích onemocnění, viz EP-A-475580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2 657 013 odpovídající US patentu 4 136 193. Tento patent poskytuje výrobu citalopramu jedním způsobem a uvádí další způsob, který může být pro výrobu citalopramu použit.
Podle popsaného způsobu reaguje odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril s 3-(N,N-dimethylamino)-propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál byl připraven z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle tohoto způsobu, který se uvádí pouze obecně, může být citalopram získán uzavřením kruhu sloučeniny
Br
(Π)
- 1 CZ 292911 B6 v přítomnosti dehydratačního činidla a následnou záměnou skupiny 5-brom kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumchloridem, popřípadě N,N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Nová a překvapující metoda a meziprodukt pro výrobu citalopramu byly popsány v US patentu No. 4 650 884, podle kterého se na meziproduktu vzorce
(ΠΙ) provede uzavření kruhu dehydratací silnou kyselinou sírovou pro získání citalopramu. Mezilo produkt vzorce III byl vyroben z 5-kyanoftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumchloridem, popřípadě N,N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu se konečně popisují také v US patentu 15 No. 4 943 590, ze kterého také vyplývá, že uzavření kruhu meziproduktu vzorce III se může provádět labilní ester pomocí báze.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že citalopram je možno vyrábět novým výhodným a bezpečným postupem s použitím běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby citalopramu nebo jeho farmaceuticky 25 přijatelné soli, který zahrnuje následující kroky:
a) provede se reakce sloučeniny vzorce IV
H t
O kde R1 je atom nebo Ci_6 alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu;
-2CZ 292911 B6
b) získaná sloučenina vzorce V
H
(V), kde R1 je jak definováno výše se ponechá reagovat s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu;
c) provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce VI
R
CHj
(VI), kde R1 je jak definováno výše a
d) získaná sloučenina vzorce VII
(VII), kde R1 je jak definováno výše se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, tj. citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález nové meziprodukty vzorce V.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález nové meziprodukty vzorce VI.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález nové meziprodukty vzorce VII.
-3CZ 292911 B6
Citalopram vyrobený způsobem podle vynálezu může být použit pro výrobu antidepresivního farmaceutického prostředku.
V popisu a patentových nárocích označuje termín Ci_$ alkyl rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a2-methyl-l-propyl.
Grignardova činidla 4-halogenfluorfenylu, která mohou být použita v kroku a), jsou halogenidy hořečnaté, jako je chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se používá magnesiumbromid.
Grignardova činidla 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, která mohou být použita, jsou halogenidy hořečnaté, jako je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou magnesiumbromid. S výhodou se tyto dvě reakce provádějí postupně bez izolace meziproduktu.
Uzavření kruhu sloučeniny vzorce VI může být uskutečněno kyselinou, nebo pokud je skupina R1 C]_6 alkylkarbonyl, může se alternativně provádět přes labilní ester pomocí báze. Uzavření kruhu v kyselém prostředí se provádí anorganickou kyselinou, jako je kyselina sírová kyselina fosforečná nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzavření kruhu bází se provádí přes labilní ester, jako je methansulfonyl-, p20 toluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester za přidání báze jako je triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin. Bazická reakce se provádí v inertním rozpouštědle za chlazení, zvláště při 0 °C, a s výhodou se provádí v jednom reaktoru například esterifikací a současným přidáním báze.
Kde znamená skupina R1 atom vodíku, konverze skupiny R’-NH- na kyanoskupinu se s výhodou provádí diazotací a následnou reakcí s iontem CN~. Nejvýhodněji se používá NaNO2 a CuCN a/nebo NaCN. Jestliže je skupina R1 Cb6 alkylkarbonyl, na počátku se provede její hydrolýza za získání odpovídající sloučeniny, ve které skupina R1 znamená atom vodíku, která se převádí na další látky, jak bylo popsáno výše. Hydrolýzu je možno provádět buď v kyselém nebo bazickém prostředí.
Způsob podle vynálezu může být prováděn s nebo bez izolace meziproduktů.
Způsob podle vynálezu může být také použit pro výrobu aktivního (S)-enantiomeru citalopramu.
V tomto případě se sloučenina vzorce VI separuje na opticky aktivní enantiomery analogickým způsobem jako se popisuje v US patentu No. 4 943 590 za získání (S)-enantiomeru sloučeniny vzorce VI, která se používá při reakci uzavření kruhu v kroku c). Jednotlivé enantiomery meziproduktů vzorců VI, popřípadě VII jsou do významu těchto rovnic zahrnuty také.
Další reakční podmínky, rozpouštědla apod. jsou podmínky běžně používané pro tyto reakce a odborník v oboru je může snadno určit.
Výchozí materiál vzorce IV, kde skupina R1 znamená atom vodíku, je komerčně dostupný a může být vyroben známými způsoby (Tirouflet, J., Bull. Soc. Bretagne 26, 1959, 35) a sloučeniny, 45 ve kterých R1 znamená acyl mohou být vyrobeny z aminosloučeniny (R1 znamená atom vodíku) běžnou acylací.
V jednom provedení vynálezu znamená skupina R1 skupinu Ci_é alkylkarbonyl, zvláště methylethyl-, propyl-, nebo butylkarbonyl.
V dalším provedení vynálezu skupina R1 znamená atom vodíku.
Sloučenina obecného vzorce I může být použita jako volná báze nebo jako její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli s kyselinami mohou být použity soli vytvořené 55 s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli
-4CZ 292911 B6 s kyselinou maleinovou, filmařovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, oxalovou, bis— methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, plamitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou stejně jako s 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylinem. Příklady anorganických kyselin jsou soli s kyselinami chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny známými způsoby. Báze se ponechá reagovat buď s vypočteným množstvím kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol s následnou izolací zakoncentrováním a ochlazením nebo s nadbytkem kyseliny v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako je ethylether, ethylacetát nebo dichlormethan a spontánním oddělením soli.
Farmaceutické prostředky s obsahem citalopramu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou a v jakékoli vhodné formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky s obsahem citalopramu mohou být vyrobeny běžnými způsoby. Například tablety je možno vyrábět míšením účinné složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo nosiči a následujícím lisováním směsi v běžných tabletovacích strojích. Mezi příklady pomocných látek nebo řediv patří: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy apod. Může být také použita jakákoli pomocná nebo aktivní látka jako barvivo, aroma, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyrobeny rozpuštěním účinné látky a případných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou ve sterilní vodě, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může být přidáno jakékoli vhodné další běžně používané aditivum jako je prostředek pro úpravu osmotického tlaku, ochranné látky, antioxidanty apod.
Způsob podle vynálezu je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4- Dimethylamino-l-(4-amino-2-hydroxymethylfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-butan-l-ol
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu vyrobený z 4-fluorbrombenzenu (116 g, 0,66 mol) a hořčíkových hoblin (20 g, 0,8 mol) v suchém THF (500 ml) se po kapkách přidává k suspenzi
5- aminoftalidu (30 g, 0,2 mol) v suchém THF (500 ml). Teplota je udržována pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 0,5 hod při teplotě místnosti.
Druhý Grignardův roztok vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (25 g, 0,2 mol) a hořčíkových hoblin (6 g, 0,25 mol) v suchém THF (150 ml) se přidá k reakční směsi. V průběhu přidávání se teplota udržuje pod 5 °C. Míchání pokračuje 0,5 hod, potom se přeruší a směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti.
Reakce se zastaví ledovou vodou (1000 ml) a kyselinou octovou (60 g). THF se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se promyje ethylacetátem (2 x 200 ml). K vodné fázi se přidá NH4OH do získání konečného pH 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml) a organická fáze se
-5CZ 292911 B6 zfiltruje a promyje vodou (100 ml). Odpaření rozpouštědel ve vakuu poskytne v názvu uvedenou sloučeninou (38,8 g, 58 %) jako olej.
'HNMR(CDC13, 500 MHz): 1,45-1,55 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 2,2 (6H, s), 2,27 (1H, m), 5 2,33 (2H, m) 2,43 (1H, m), 3,6-3,7 (2H, NH2), 3,97 (1H, d >12,5 Hz), 4,25 (1H, >12,5 Hz),
6,58 (1H, d, J=8 Hz), 6,62 (1H, s), 6,95 (2H, t, >8,5 Hz), 7,25 (1H, d, >8 Hz), 7,45 (2H, dt, >1,2 Hz >8,5 Hz).
5-Amino-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran
Surový 4-dimethylamino-l-(4-amino-2-hydroxymethylfenyl)-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol se rozpustí v H3PO4 (60 %, 140 g) a zahřívá se na 80 °C 2 hod. Reakční směs se vlije do ledové vody (1000 ml). Přidá se NHiOH pro získání konečného pH 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Spojená organická fáze se zfiltruje, promyje vodou (100 ml) a suší 15 (MgSO4, 10 g). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina se získá jako olej.
*HNMR(CDC13, 250 MHz): 1,3-1,5 (2H, m), 2,05-2,3 (1 OH, s+m), 3,6-3,7 (2H, NH2), 5,0 (1H, s), 6,45 (1H, d, >1,8 Hz), 6,55 (1H, dd, J8 Hz >1,8 Hz), 6,95 (2H, t, >8,5 Hz), 7,05 (1H, d, >8 Hz), 7,45 (2H, dt, >1,2 Hz >8,5 Hz).
l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril
5-Amino-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran (18 g,
0,06 mol) se rozpustí ve vodě (100 ml) a H2SO4 (8 ml). NaSO2 (4,1 g, 0,06 mol) se rozpustí ve 25 vodě (20 ml) a přidá po kapkách při teplotě nižší než 5 °C. Diazotovaný roztok se míchá 0,5 hod při 0 až 5 °C. pH se upraví na 6,5 přidáním nasyceného roztoku Na2CO3. Tento roztok se přidá ke směsi vody (100 ml) a toluenu (120 ml) obsahující CuCN (6 g, 0,067 mol) a NaCN (10 g, 0,2 mol) při 50 až 60 °C. Míchání pokračuje 0,5 hod. Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje toluenem (100 ml). Spojená organická fáze se promyje NaCN (10% vodný roztok, 30 2 x 50 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromagrafuje na silikagelu (ethylacetát: n-heptan : triethylamin; 85:10:5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (6 g, 32 %) jako oleje.
*HNMR(CDC13, 250 MHz): 1,35 (1H, m), 1,45 (1H, m), 2,1 (6H, s), 2,15-2,25 (4H, m), 35 5,12 (1H, d, >12,5 Hz), 5,18 (1H, d, >12,5 Hz), 7,00 (2H, t, >8,5 Hz), 7,4 (2H, t, >8,5 Hz),
7,45 (1H, d, >7,5 Hz), 7,5 (1H, s), 7,5 8 (1H, d, >7,5 Hz).
Příklad 2
4-Dimethylamino-l-(4-acetylamino-2-hydroxymethylfenyl)-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu vyrobený z 4-fluorbromobenzenu (ll,6g, 0,067 mol) a hořčíkových hoblin (2 g, 0,08 mol) v suchém THF (50 ml) se po kapkách přidá k suspenzi 45 5-acetylaminoftalidu (5 g, 0,03 mol) v suchém THF (50 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 0,5 hod při teplotě místnosti.
Druhý Grignardův roztok vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (3,7 g, 0,03 mol) a hořčíkových hoblin (0,87 g, 0,036 mol) v suchém THF (15 ml) se přidá k reakční směsi. V průběhu 50 přidávání se teplota udržuje pod 5 °C. Míchání pokračuje 0,5 hod, potom se zastaví a směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví ledovou vodou (100 ml) a kyselinou octovou (6 g). THF se odpaří ve vakuu. Vhodná fáze se promyje ethylacetátem (2 x 50 ml).
K vodné fázi se přidá NH4OH pro získání konečného pH 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a organická fáze se zfiltruje a promyje vodou (50 ml). Odpaření rozpouště55 del ve vakuu poskytne v názvu uvedenou sloučeninu (6,6 g, 63 %) jako olej.
-6CZ 292911 B6 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,15-1,22 (1H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 2,02 (9H, s+s), 2,05 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,20 (1H, m), 3,95 (1H, d J=12,5Hz), 4,48 (1H, d J= 12,5 Hz), 7,05 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,14 (2H, dd J=8,5 Hz J=l,2 Hz), 7,47 (1H, d J=8 Hz), 7,5 8 (1H, s), 7,64 (1H, d J=8,5 Hz).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Způsob výroby citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se t i m, že zahrnuje následující kroky:
a) provede se reakce sloučeniny vzorce IV
H í
O kde R1 je atom vodíku nebo Ci^ alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu;
b) získaná sloučenina vzorce V
H (V), kde R1 je definováno výše se ponechá reagovat s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu;
-7CZ 292911 B6
c) provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce VI (VI), kde R1 je definováno výše a
d) získaná sloučenina vzorce VII
H
CH3 l
ch3 (VII), kde R1 je definováno výše se převede diazotací a následnou reakcí s ionty CN na odpovídající 5-kyanoderivát, citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že pro získání citalopramu se použije sloučeniny vzorce IV, kde R1 je atom vodíku.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že pro získání citalopramu se použije sloučeniny vzorce VI, kde R1 je Ci_6 alkylkarbonyl.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že pro získání citalopramu se použije sloučeniny vzorce IV, kde Ci_6 alkyl ve skupině R1 je methyl, ethyl, propyl nebo butyl.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo se použijí halogenidy hořčíku, s výhodou chlorid, bromid nebo jodid.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo v kroku a) se použije magnesiumbromid.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo v kroku b) se použije magnesiumchlorid.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce VI se uskuteční kyselým uzavřením kruhu provedeným anorganickou kyselinou jako je kyselina sírová nebo fosforečná nebo organickou kyselinou jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová.
-8CZ 292911 B6
9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce VI se uskuteční alkalickým uzavřením kruhu přes labilní ester, s výhodou se současnou esterifíkací a přidáváním báze.
10. Způsob podle nároku 9, vyznaču j í cí se tí m , že jako labilní ester se použije methansulfonyl-, ρ-toluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se použije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že konverze skupiny R-NH- na kyanoskupinu se provede hydrolýzou Ci^ alkylkarbonylaminoskupiny, R1-NH- na odpovídající aminoskupinu, kde skupina R1 znamená atom vodíku, a potom se provede diazotace a reakce s ionty CN”.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce VI získaná v kroku b) se dále rozdělí na opticky aktivní enantiomery za získání (S)enantiomeru.
13. Sloučenina obecného vzorce V
CZ20001736A 1997-11-11 1997-11-11 Způsob výroby citalopramu CZ292911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1997/000513 WO1998019512A2 (en) 1997-11-11 1997-11-11 Method for the preparation of citalopram
CN97182416A CN1286687A (zh) 1997-11-11 1997-11-11 制备西酞普兰的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001736A3 CZ20001736A3 (cs) 2000-10-11
CZ292911B6 true CZ292911B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=37709785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001736A CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 1997-11-11 Způsob výroby citalopramu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6258842B1 (cs)
EP (1) EP1042310B1 (cs)
JP (1) JP3813820B2 (cs)
CN (1) CN1286687A (cs)
AT (1) ATE221522T1 (cs)
AU (1) AU738359B2 (cs)
BR (1) BR9714925A (cs)
CA (1) CA2291072C (cs)
CZ (1) CZ292911B6 (cs)
DE (2) DE1042310T1 (cs)
DK (1) DK1042310T3 (cs)
EA (1) EA002770B1 (cs)
ES (1) ES2149734T3 (cs)
HU (1) HUP0002953A3 (cs)
IS (1) IS2009B (cs)
SK (1) SK283907B6 (cs)
TR (1) TR200001341T2 (cs)
UA (1) UA62984C2 (cs)
WO (1) WO1998019512A2 (cs)
ZA (1) ZA9810058B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299920B6 (cs) * 1998-10-20 2008-12-29 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby citalopramu

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ES2195644T3 (es) 1998-12-23 2003-12-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
WO2000012044A2 (en) 1999-10-25 2000-03-09 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
HK1043129B (zh) 1999-10-25 2004-10-21 H‧隆德贝克有限公司 西酞普蘭的製備方法
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
KR20020073489A (ko) 1999-12-28 2002-09-26 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
EA004055B1 (ru) 1999-12-30 2003-12-25 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
UA72569C2 (uk) 2000-01-14 2005-03-15 Х. Луннбек А/С Спосіб одержання 5-ціанофталіду
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
TR200202195T2 (tr) 2000-03-13 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
AU2001242298A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 H Lunbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2402869A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US6879110B2 (en) * 2000-07-27 2005-04-12 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of driving display device
CA2354877C (en) * 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
EP1181713B1 (en) * 2000-12-22 2004-09-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
AU3920201A (en) 2000-12-28 2001-07-09 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
EP1355897A1 (en) 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
KR20100012089A (ko) * 2001-05-01 2010-02-05 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 경상이성체성 순수 에스시탈로프람의 용도
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
AR034898A1 (es) 2001-07-31 2004-03-24 Lundbeck & Co As H Composicion cristalina que contiene escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
HU0200980D0 (cs) * 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
TWI306846B (en) 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
EP1486492A3 (en) 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
SI1506963T1 (en) * 2003-10-28 2005-10-31 Adorkem Technology Spa Method for the preparation of citalopram
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
CN100391952C (zh) * 2005-07-12 2008-06-04 广东西陇化工有限公司 西酞普兰盐的制备方法
WO2009111031A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
CN105801328B (zh) * 2016-04-29 2017-12-08 浙江瑞灿科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801329B (zh) * 2016-04-29 2017-11-28 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801333B (zh) * 2016-04-29 2017-12-22 江苏佳麦化工有限公司 一种晕苯的制备方法
CN106748627A (zh) * 2016-11-14 2017-05-31 苏州市罗森助剂有限公司 一种一锅法制备3,5‑二甲基溴苯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299920B6 (cs) * 1998-10-20 2008-12-29 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby citalopramu

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998019512A3 (en) 1998-08-13
CN1286687A (zh) 2001-03-07
TR200001341T2 (tr) 2000-11-21
CZ20001736A3 (cs) 2000-10-11
DK1042310T3 (da) 2002-12-02
WO1998019512A2 (en) 1998-05-14
SK283907B6 (sk) 2004-04-06
UA62984C2 (en) 2004-01-15
CA2291072C (en) 2002-08-20
AU5116898A (en) 1998-05-29
EP1042310A2 (en) 2000-10-11
DE69714480T2 (de) 2003-03-06
HUP0002953A3 (en) 2002-12-28
US6258842B1 (en) 2001-07-10
AU738359B2 (en) 2001-09-13
HUP0002953A2 (hu) 2001-04-28
SK6822000A3 (en) 2000-10-09
DE69714480D1 (de) 2002-09-05
IS2009B (is) 2005-05-13
CA2291072A1 (en) 1998-05-14
ES2149734T3 (es) 2003-02-16
BR9714925A (pt) 2003-07-22
ATE221522T1 (de) 2002-08-15
EA200000511A1 (ru) 2000-10-30
EP1042310B1 (en) 2002-07-31
ZA9810058B (en) 1999-05-05
JP3813820B2 (ja) 2006-08-23
IS5461A (is) 2000-04-18
EA002770B1 (ru) 2002-08-29
ES2149734T1 (es) 2000-11-16
JP2002530295A (ja) 2002-09-17
DE1042310T1 (de) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292911B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
AU737610B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU738526B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001100440B4 (en) Method for the preparation of citalopram
US6407267B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US20030114692A1 (en) Method for the preparation of citalopram
BG65820B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
KR100511532B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
HK1035369A (en) Method for the preparation of citalopram
NZ504069A (en) Preparing 4-dimethylamino-1-(4-amino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol or 4-dimethylamino-1-(4-acetylamino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071111