UA62984C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents

A method for the preparation of citalopram Download PDF

Info

Publication number
UA62984C2
UA62984C2 UA2000052827A UA2000052827A UA62984C2 UA 62984 C2 UA62984 C2 UA 62984C2 UA 2000052827 A UA2000052827 A UA 2000052827A UA 2000052827 A UA2000052827 A UA 2000052827A UA 62984 C2 UA62984 C2 UA 62984C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
differs
compound
fluorophenyl
citalopram
Prior art date
Application number
UA2000052827A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lunnbeck As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunnbeck As H filed Critical Lunnbeck As H
Publication of UA62984C2 publication Critical patent/UA62984C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Цей винахід відноситься до способу отримання добре відомого Антидепресивного лікарського засобу циталопраму і проміжних продуктів, що використовуються в даному способі.
Передумови створення винаходу
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресійний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років, і має наступну структуру:
ІФ; сна ни І сні о Формула
І
Е
Він являє собою селективний, діючий на центральну нервову систему, інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптамін; 5-НТ) та, відповідно, має антидепресивну активність. Антидепресивна активність цієї сполуки була описана в декількох публікаціях, наприклад, У. НуйнНеї, Ргод. Меиго-
Рзуспорпагтасої!. 5. Вісі. Рзусніаї, 1982, 6, 277-295 та А. Сгамет, Асіа Резуспіаїг. Зсапа., 1987, 75, 478-486. В подальшому було описано, що сполука показує результати при лакуванні деменції та церебрально- судинних захворювань, ЕР-А-474580.
Циталопрам вперше був описаний в патенті Германії ОЕ 2657013/ що відповідає патенту США
Мо4136193. В даній патентній публікації описано отримання циталопраму одним способом, і в загальних рисах представлено другий спосіб, що може використовуватися для отримання циталопраму.
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил взаємодіє з 3-(М,М-диметиламіно)пропілхлоридом в присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початкову речовину одержували з відповідного 5-бромопохідного шляхом взаємодії з ціанідом одновалентної міді.
У відповідності зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути отриманий замиканням кільця в сполуці
Він и снон сна (и он. а сн
З Формула ІІ
Е в присутності дегідратуючого агента і наступною заміною 5-бромогрупи з використанням ціаніду одновалентної міді. Початкову речовину формули ІЇ одержують з 5-бромофталіду з використанням двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто З 4-фторофенілмагнійхлоридом і М,М- диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.
Новий і несподіваний спосіб та проміжну сполуку для отримання циталопраму описано в патенті США мМе4650884, згідно з яким проміжну сполуку формули
МС и СнІон
ЇХ сн Те ши М.
СН
З Формула ПІ х наражають на реакцію замикання кільця шляхом дегідратації концентрованою сірчаною кислотою з отриманням циталопраму. Проміжну сполуку формули ІІЇ одержували з 5-ціанофталіду, використовуючи дві послідовні реакції Гриньяра, тобто З 4-фторофенілмагнійгалогенідом і М,М- диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.
Нарешті, способи отримання індивідуальних енантіомерів циталопраму розкриті в патенті США
Мо4943590, з якого також слідує, що замикання кільця в проміжній сполуці формули І може бути здійснено через лабільний складний ефір за допомогою основи.
Тепер несподівано було встановлено, що циталопрам може бути отримано за допомогою нового переважного і безпечного способу з використанням звичайних початкових речовин.
Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу отримання циталопраму, який включає стадії: а) реакції сполуки формули ІМ н
М в! Іво; Формула ІМ, -- о де В! - це Н або Сі-в-алкілкарбоніл, з реактивом Гриньяра 4-галогенфторофенілу, р) реакції отриманої сполуки формули У
Й дих, ча о
Юр; Формула М, де В! має значення, як визначено вище, з реактивом Гриньяра 3-галоген-М,М-диметилпропіламіну, о) здійснення замикання кільця в отриманій сполуці формули МІ ї б Кк а 7 снз Формула МІ, с щу .
КЕ де В! є таким, як визначено вище, і но перетворення отриманої сполуки формули МІЇ 1 ви зи сна р М.
СНз Формула МІ,
Е де В! є таким, як визначено вище, у відповідне 5-ціанопохідне, тобто циталопрам, який виділяють у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті цей винахід забезпечує нові проміжні сполуки формули М.
В ще одному аспекті цей винахід забезпечує нові проміжні сполуки формули МІ.
В ще одному аспекті цей винахід забезпечує нові проміжні сполуки формули МІ.
Ще в одному аспекті цей винахід стосується антидепресивної фармацевтичної композиції, яка включає циталопрам, отриманий за способом згідно з цим винаходом.
В описі та формулі винаходу Сі-в-алкіл відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1- бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил та 2-метил-1-пропіл.
Реактиви Гриньяра 4-галогенфторофенілу, які можуть використовуватися на стадії а), представляють собою галогеніди магнію, такі як хлорид, бромід або йодид. Переважно використовують бромід магнію.
Реактиви Гриньяра 3-галоген-М,М-диметилпропіламіну, що можуть використовуватися, являють собою галогеніди магнію, такі як хлорид, бромід або йодид, переважно бромід магнію. Переважно, ці дві реакції здійснюють послідовно без виділення проміжного продукту.
Замикання кільця в сполуці формули МІ здійснюють кислотою або, коли В! - це Сі-в-алкілкарбоніл, воно може альтернативно проводитися через лабільний складний ефір основою. Кислотне замикання кільця здійснюють дією неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифторооцтова кислота. Основне замикання кільця здійснюють через лабільний складний ефір, такий як метансульфоновий, п-толуолсульфоновий, 10- камфорсульфоновий, трифторооцтовий або трифторометансульфоновий складний ефір з додаванням основи, такої як триетиламін, диме ти л анілін або піридин. Основну реакцію проводять в інертному розчинникові, переважно при охолоджуванні, зокрема, при приблизно 0"С, і переважно здійснюють як процес в одному реакторі, тобто як етерифікацію з одночасним додаванням основи.
Коли Б! - це Н, перетворення групи Б'-МН- в ціаногрупу переважно проводять діазотуванням і наступною реакцією з СМ. Найбільш переважно використовують Мамо» і СиСсМ та/або Масм. Коли В! - це
Сі-в-алкілкарбоніл, його спочатку наражають на гідроліз з отриманням в результаті відповідної сполуки, де
В! - це Н, яке перетворюють, як описане вище. Гідроліз може проводитися або в кислому, або в лужному середовищі.
Спосіб згідно з винаходом можна проводити з виділенням або без виділення проміжних сполук.
Спосіб згідно з винаходом також може проводитися для отримання активного (5)-енантіомера циталопраму. В-такому випадку сполуку формули МІ поділяють на оптично активні енантіомери з використанням методики, аналогічної описаній в патенті США Ме4943590, одержуючи таким чином (5)- енантіомер сполуки формули МІ, який використовують в реакції замикання кільця на стадії с). Таким чином, індивідуальні енантіомери проміжних сполук формул МІ і МІІ, відповідно, охоплюються цими формулами.
Інші умови реакцій, розчинники тощо являють собою звичайні умови для таких реакцій і легко можуть бути визначені фахівцем в даній галузі.
Початкова речовина формули ІМ, де В! - це Н, є комерційно доступною і може бути отримана добре відомими способами (Тігошийеї ., ВиїЇ. ос. сі. Вгехадпе 26, 1959, 35), і сполуки, в яких В! є ацилом, можуть бути отримані з аміносполуки (В! означає Н) звичайним анулюванням.
В одному варіанті здійснення даного винаходу Б' - це С/і-в-алкілкарбоніл, зокрема, метил-, етиле-,
пропіл- або бутилкарбоніл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! - це Н.
Сполуки загальної формули І можна використовувати у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. В якості кислотно-адитивних солей можуть використовуватися солі, утворені органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової фумарової, бензойної аскорбінової бурштинової, щавлевої, біс- метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також 8-галогентеофілінів, наприклад, 8-бромотеофіліну. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Кислотно-адитивні солі цих сполук можуть бути отримані відомими в даній галузі способами. Основа взаємодіє або з розрахованою кількістю кислоти в розчинникові, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням цієї солі шляхом концентрування і охолоджування, або з надлишком цієї кислоти в розчинникові, що не змішується з водою, такому як етиловий простий ефір, етилацетат або дихлорометан, з спонтанним виділенням солі.
Фармацевтичні композиції циталопраму можуть вводитися за будь-яким підхожим способом і в будь- якій підхожій формі, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у вигляді звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні композиції циталопраму можуть бути отримані за звичайними способами, відомими в даній галузі. Наприклад, таблетки можуть бути отримані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в Звичайній таблетувальній машині.
Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь й т.ін. Можна використовувати будь-який інший ад'ювант або додаткові барвники, ароматизатори, консерванти й тощо, за умови що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчину для ін'єкцій, переважно стерильній воді, доведення розчину до необхідного об'єму, стерилізації розчину і заповнення підхожих ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які підхожі добавки, які звичайно використовуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.
Приклади
Спосіб цього винаходу ілюструється далі наступними прикладами.
Приклад 1 4 дийетиламіно-1-(4-аміно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-1-ол.
Розчин 4-фторофенілмагнійброміду, отриманий з 4-фторобромобензолу (116г, 0,66 моль) і магнієвих стружок (20г, 0,8 моль) в сухому ТГФ (500мл), додають по краплям до суспензії 5-амінофталіду (З0Ог, 0,2 моль) в сухому ТГФ (500мл). Температуру підтримують нижче 5"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 0,5 годин при кімнатній температурі.
Другий розчин Гриньяра, отриманий з З-диметиламінопропілхлориду (25г, 0,2 моль) і стружок магнію (бг, 0,25 моль) в сухому ТГФ (150мл), додають до реакційної суміші. Температуру підтримують нижче 570 під час додавання. Перемішування продовжують протягом 0,5 години, після цього припиняють і залишають на ніч при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш обробляють льодяною водою (1000мл) і оцтовою кислотою (60г). ТГФ випарюють у вакуумі. Водну фазу промивають етилацетатом (2х200мл). До водної фази додають МНАОН з отриманням кінцевого рН 9. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х200мл) і органічну фазу фільтрують і промивають водою (100мл). Випарювання розчинників у вакуумі залишає означену в заголовку сполуку (38,8г, 58965) у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОСІз, 500МГц): 1,45-1,55 (1Н, м), 1,65-1,75 (1Н, м), 2,2 (ВН, с), 2,27 (1Н, м), 2,33 (2Н, м), 2,43 (ТН, м), 3,6-3,7 (2Н, МН»), 3,97 (1Н, Д, 9-12,5ГЦц), 4,25 (1Н, д, 9-12,5Гц), 6,58 (1Н, д, У-8Гц), 6,62 (1Н, с), 6,95 (2Н, т, 9-8,5ГЦ), 7,25 (1Н, д, У-8Гц), 7,45 (2Н, дт, У-1,2Гц, У-8,5Гц). 5-аміно-1-(З-димєтиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран.
Неочищений 4-диметиламіно-1-(4-аміно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-1-ол розчиняють в НзРОа4 (6095, 140г) і нагрівають до 80"С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливають в льодяну воду (1000мл). Додають МНА.ОН з отриманням кінцевого рН 9. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х200мл). Об'єднану органічну фазу фільтрують, промивають водою (100мл) і сушать (Мо50»5, 10г) . Розчинник випарюють у вакуумі. Означену в заголовку сполуку одержують у вигляді масла. 1ІН-НМР (СОСІз, 250МГц): 1,3-1,5 (2Н, м), 2,05-2,3 (10ОН, см), 3,6-3,7 (2Н, МН»), 5,0 (1Н, с), 6,45 (1Н, д, 9У-1,8Гц), 6,55 (1Н, дд, 9У-8Гц, 9У-1,8Гц), 6,95 (2Н, т, 9У-8,5Гц), 7,05 (1Н, д, 9У-8Гц), 7,45 (2Н, дт, У-1,2Гц, у-8,5ГЦ). 1-(З3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбонітрил. 5-аміно-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран (18г, 0,06 моль) розчиняють у воді (100мл) і Нг5О4 (мл). Мамо» (4,1г, 0,06 моль) розчиняють у воді (2,0мл) і додають по краплям при температурі нижче 5"С. Діазотований розчин перемішують протягом 0,5 годин при 0-570. РН доводять до 6,5 додаванням насиченого розчину Маг2СбОз. Цей розчин додають до суміші води (100мл) і толуолу (120мл), що містить СиСМ (бг, 0,067 моль) і Масм (10г, 0,2 моль) при 50-60"С. Перемішування продовжують протягом 0,5 годин. Фази поділяють і водну фазу додатково екстрагують толуолом (100мл).
Об'єднану органічну фазу промивають Масм (1095 вод., 2х50мл). Розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (етилацетат:н-гептан:"триетиламін; 85:10:53 з отриманням означеної в заголовку сполуки (бг, 3295) у вигляді масла.
ІН -ЯМР (СОСІ», 250МГц): 1,935 (1Н, м), 1,45 (1Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,15-2,25 (АН, м), 5,12 (1Н, д, 9-12,5Гц), 5,18 (1Н, д, 9У-12,5Гц), 7,00 (2Н, т, 9У-8,5Гц), 7,4 (2Н, т, 9У-8,5ГЦ), 7,45 (1Н, д, 9-7,5Гц), 7,5 (1Н, с), 7,58 (ІН, д, 9у-7,5ГЦ).
Приклад 2 4 диметнламіно-1-(4-ацетиламіно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-2-ол.
Розчин 4-фторофенілмагнійброміду, отриманий з 4-фторобромобензолу (11,6г, 0,067 моль) і магнієвих стружок (2г, 0,08 моль) в сухому ТГФ (50мл), додають по краплям до суспензії 5-ацетиламінофталіду (5г, 0,03 моль) в сухому ТГФ (5О0мл). Температуру підтримують нижче 5"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 0,5 годин при кімнатній температурі.
Другий розчин Гриньяра, отриманий з З-диметиламінопропілхлориду (3,7г, 0,03 моль) і стружок магнію (0,87г, 0,036 моль) в сухому ТГФ (15мл), додають до реакційної суміші. Температуру підтримують нижче 57С під час додавання. Перемішування продовжують протягом 0,5 години, після цього припиняють і залишають на ніч при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш обробляють льодяною водою (100мл) і оцтовою кислотою (6 г). ТГФ випарюють у вакуумі. Водну фазу промивають етилацетатом (2х50мл). До водної фази додають МНАОН з отриманням
Кінцевого рН 9. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х5Омл) і органічну фазу фільтрують і промивають водою (50мл). Випарювання розчинників у вакуумі залишає означену в заголовку сполуку (6б,бг, 6395) у вигляді масла.
ІН Н-НМР (ДМСО-ав, 500МГЦ): 1,15-1,22 (1Н, м), 1,40-1,50 (1Н, м), 2,02 (9Н, сс), 2,05 (1Н, м), 2,13 (2Н,
М), 2,20 (1Н, м), 3,95 (1Н, д, 9-12,5Гц), 4,48 (1Н, д, 9У-12,5Гц), 7,05 (2Н, т, 9У-8,5ГЦ), 7,14 (2Н, дд, У-8,5Гц, у-1,2Гу), 7,47 (1Н, д, У9-8ГЦ), 7,58 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, У9-8,5ГЦ).

Claims (17)

1. Спосіб одержання циталопраму, при якому а) здійснюють реакцію сполуки формули ІМ й М в' ах о ру У о «ЇМ де В! - це Н або Сі-в-алкілкарбоніл, з реактивом Гриньяра 4-галогенфторофенілу, р) здійснюють реакцію отриманої сполуки формули М Н що снеОН В до Е м де В! має значення, як визначено вище, з реактивом Гриньяра З3-галоген-М,М-диметилпропіламіну, с) здійснюють замикання кільця в отриманій сполуці формули МІ Н що сн.оН
СН. Он м сн, Р ; МІ де В! є таким, як визначено вище, і 4) перетворюють отриману сполуку формули МІЇ Н в в) сн 3 М пя- СН, Р ; МІ де В! є таким, як визначено вище, у відповідне 5-ціанопохідне, тобто циталопрам, який виділяють у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! - це Н.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! - це Сі-в-алкілкарбоніл.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що Сі-в-алкіл - це метил, етил, пропіл або бутил.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4, який відрізняється тим, що як реактив Гриньяра використовують галогенід магнію, переважно хлорид, бромід або йодид.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як реактив Гриньяра на стадії а) використовують бромід магнію.
7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як реактив Гриньяра на стадії б) використовують хлорид магнію.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що замикання кільця в сполуці формули МІ здійснюють шляхом кислотного замикання кільця дією неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифторооцтова кислота.
9. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що замикання кільця в сполуці формули МІ здійснюють шляхом основного замикання кільця через лабільний складний ефір переважно з одночасними естерифікацією і додаванням основи.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що як вказаний лабільний складний ефір використовують метансульфоновий, п-толуолсульфоновий, 10-камфорсульфоновий, трифторооцтовий або трифторометансульфоновий складний ефір, а як основу використовують триетиламін, диметиланілін або піридин.
11. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що перетворення групи В!-МН- в ціаногрупу здійснюють діазотуванням і наступною реакцією з СІМ-.
12. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що перетворення групи В!-МН- в ціаногрупу проводять гідролізом С1-6- алкілкарбоніламіногрупи, В'-МН-, у відповідну аміногрупу, де В" - це Н, з наступним діазотуванням і реакцією з
СМ-.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що сполуку формули МІ, перед її використанням в реакції замикання кільця на стадії с), поділяють на оптично активні енантіомери, одержуючи таким чином (5)- енантіомер.
14. (4-фторофеніл)-(2-гідроксиметил-4-амінофеніл)метанон та (4-фторофеніл)-(2-гідроксиметил-4- алкілкарбоніламінофеніл)метанони загальної формули М Н що сНнеОН В до Е м де ЕР! - це Н або Сі-в-алкілкарбоніл.
15. 4-диметиламіно-1-(4-аміно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-і-ол та 4-диметиламіно-1-(4- алкілкарбоніламіно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-1-оли загальної формули МІ Н щу сн.оН
СН. Он м сн, Р ; МІ де В! - це Н або Сі-в-алкілкарбоніл.
16. 5-аміно-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран та 5-алкілкарбоніламіно-1-(3- диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофурани загальної формули МІЇ й в в) сн 3 М п- СН, Р ; МІ де В! - це Н або Сі-в-алкілкарбоніл.
17. Фармацевтична композиція з антидепресивним ефектом , що містить циталопрам, яка відрізняється тим, що як активне начало вона містить циталопрам, одержаний за способом згідно з будь-яким з пп. 1-13.
UA2000052827A 1997-11-11 1997-11-11 A method for the preparation of citalopram UA62984C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN97182416A CN1286687A (zh) 1997-11-11 1997-11-11 制备西酞普兰的方法
PCT/DK1997/000513 WO1998019512A2 (en) 1997-11-11 1997-11-11 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA62984C2 true UA62984C2 (en) 2004-01-15

Family

ID=37709785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000052827A UA62984C2 (en) 1997-11-11 1997-11-11 A method for the preparation of citalopram

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6258842B1 (uk)
EP (1) EP1042310B1 (uk)
JP (1) JP3813820B2 (uk)
CN (1) CN1286687A (uk)
AT (1) ATE221522T1 (uk)
AU (1) AU738359B2 (uk)
BR (1) BR9714925A (uk)
CA (1) CA2291072C (uk)
CZ (1) CZ292911B6 (uk)
DE (2) DE1042310T1 (uk)
DK (1) DK1042310T3 (uk)
EA (1) EA002770B1 (uk)
ES (1) ES2149734T3 (uk)
HU (1) HUP0002953A3 (uk)
IS (1) IS2009B (uk)
SK (1) SK283907B6 (uk)
TR (1) TR200001341T2 (uk)
UA (1) UA62984C2 (uk)
WO (1) WO1998019512A2 (uk)
ZA (1) ZA9810058B (uk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DE69904853T2 (de) 1998-10-20 2003-09-04 Lundbeck As Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
CA2356188C (en) 1998-12-23 2006-05-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
NZ514671A (en) 1999-04-14 2003-10-31 H Method for the preparation of citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
ES2229774T3 (es) 1999-10-25 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
DK1228056T3 (da) 1999-10-25 2005-01-24 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
JP2003519136A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
DE69912652T2 (de) 1999-12-30 2004-06-09 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
EP1265881A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NZ521201A (en) 2000-03-13 2004-02-27 H Method for the preparation of citalopram
MXPA02008653A (es) 2000-03-14 2003-02-24 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
JP2003527388A (ja) * 2000-03-16 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの製造方法
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US6879110B2 (en) * 2000-07-27 2005-04-12 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of driving display device
CA2354877C (en) * 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
NL1017525C1 (nl) 2000-12-22 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram
IL147162A0 (en) * 2000-12-28 2002-08-14 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
EP1355897A1 (en) 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
CZ20033267A3 (en) * 2001-05-01 2004-06-16 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
DK1414435T3 (da) 2001-07-31 2005-05-09 Lundbeck & Co As H Krystallinsk komposition indeholdende escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
HU0200980D0 (uk) 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AR040970A1 (es) 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
DK1506963T3 (da) * 2003-10-28 2005-08-01 Adorkem Technology Spa Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
CN100391952C (zh) * 2005-07-12 2008-06-04 广东西陇化工有限公司 西酞普兰盐的制备方法
WO2009111031A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
CN105801328B (zh) * 2016-04-29 2017-12-08 浙江瑞灿科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801329B (zh) * 2016-04-29 2017-11-28 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801333B (zh) * 2016-04-29 2017-12-22 江苏佳麦化工有限公司 一种晕苯的制备方法
CN106748627A (zh) * 2016-11-14 2017-05-31 苏州市罗森助剂有限公司 一种一锅法制备3,5‑二甲基溴苯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (uk) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
EP1042310A2 (en) 2000-10-11
ES2149734T3 (es) 2003-02-16
US6258842B1 (en) 2001-07-10
BR9714925A (pt) 2003-07-22
AU5116898A (en) 1998-05-29
EP1042310B1 (en) 2002-07-31
CA2291072A1 (en) 1998-05-14
ZA9810058B (en) 1999-05-05
EA002770B1 (ru) 2002-08-29
DE1042310T1 (de) 2001-04-19
AU738359B2 (en) 2001-09-13
IS2009B (is) 2005-05-13
SK6822000A3 (en) 2000-10-09
EA200000511A1 (ru) 2000-10-30
DE69714480T2 (de) 2003-03-06
CZ292911B6 (cs) 2004-01-14
SK283907B6 (sk) 2004-04-06
DE69714480D1 (de) 2002-09-05
ES2149734T1 (es) 2000-11-16
TR200001341T2 (tr) 2000-11-21
ATE221522T1 (de) 2002-08-15
CN1286687A (zh) 2001-03-07
JP2002530295A (ja) 2002-09-17
DK1042310T3 (da) 2002-12-02
CZ20001736A3 (cs) 2000-10-11
IS5461A (is) 2000-04-18
WO1998019512A2 (en) 1998-05-14
JP3813820B2 (ja) 2006-08-23
WO1998019512A3 (en) 1998-08-13
HUP0002953A3 (en) 2002-12-28
CA2291072C (en) 2002-08-20
HUP0002953A2 (hu) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA62984C2 (en) A method for the preparation of citalopram
AU742554B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU738526B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU737610B2 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1296970B1 (en) Method for the preparation of citalopram
KR100505820B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
KR100511532B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
JP2002525273A (ja) シタロプラムの製造方法
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
NZ504069A (en) Preparing 4-dimethylamino-1-(4-amino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol or 4-dimethylamino-1-(4-acetylamino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
BG65425B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам