BG64901B1

BG64901B1 - Метод за получаване на циталопрам

Info

Publication number: BG64901B1
Application number: BG104486A
Authority: BG
Inventors: Hans Petersen; Peter Bregnedal; Klaus Bogeso
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-05-29
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2006-08-31
Also published as: BG104486A

Abstract

Методът включва реакция на съединение с формула@@в която R1 е Н или С1-6 алкилкарбонил, последователно с Гринярдов реагент 4-халоген-флуорофенил и Гринярдов реагент 3-халоген-N,N-диметилпропиламин, сключване на цикъл в полученото съединение с формула и превръщане на получения 1,3-дихидроизобензофуран в съответното 5-циано производно, т.е. циталопрам.

Description

Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на добре познатия антидепресант циталопрам и интермедиати, използвани в метода.

Предшестващо състояние на техниката

Циталопрамът е добре познат антидепресант, който е търговски продукт от няколко години и има следната структура:

Циталопрамът е селективен за централната нервна система активен серотонин (5-хидрокситриптамин; 5-НТ), инхибитор на повторна усвояемост и следователно има антидепресантна активност. За антидепресантна активност на съединението се съобщава в няколко публикации, т.е. J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75,478-486. Съединението има освен това ефект при лечение на деменция и цереброваскуларни смущения, ЕР-А 474580.

Цитаропрамът за първи път е разкрит в DE 2,657,271, съответстващ на US 4,136,193. Патентът описва получаването на циталопрам по определен метод и схематично по друг метод, който би могло да се използва за получаване на циталопрам.

Съгласно описания метод, съответният 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил реагира с 3-(1Ч,1Ч-диметиламино)пропил-хлорид в присъствието на метилсулфинилметид като кондензиращо средство. Изходният продукт се получава от съответното 5-бромо производно чрез реакция с меден цианид.

Съгласно методът, описан само в общ план, циталопрамът се получава чрез циклизиране на съединението:

в присъствие на дехидратиращо средство и следващо заместване на 5-бромо групата с меден цианид. Изходният продукт с формула II се получава от 5-бромофталид посредством две последователни Гринярдови реакции т.е., съответно с 4-флуорофенил магнезиев хлорид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев хлорид.

Нов и впечатляващ метод и интермедиат за получаване на циталопрам са описани в US 4650884. Съгласно патента интермедиат с формула

Формула III се подлага на реакция на циклизиране чрез дехидратиране с концентрирана сярна киселина, с цел да се получи циталопрам. Интермедиат с формула III се получава от 5-цианофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, съответно с 4-флуорофенил магнезиев халогенид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев халогенид.

Накрая, методи за получаване на индивидуални енантиомери на циталопрам са разкрити в US 4943590, от който става ясно, че циклизирането на интермедиат с формула III може да се проведе посредством лабилен естер и база.

Техническа същност на изобретението

Неочаквано е намерено, че циталопрамът може да се получи чрез нова, подходяща и безопасна процедура при използване на обикновени изходни продукти.

Настоящото изобретение се отнася до нов метод за получаване на циталопрам, включващ стадиите:

а) реакция на съединение с формула IV,

Формула IV като R¹ е Н или С_|6 алкилкарбонил, с Гринярдов реагент 4-халоген-флуорофенил;

Ь) реакция на полученото съединение с формула V,

като R¹ е както е дефинирано по-горе, с Гринярдовия реагент З-халоген-НИ-диметилпропиламин;

с) осъществяване на сключване на пръстен в полученото съединение с формула VI,

като R' е както е дефинирано по-горе и

d) превръщане на полученото съединение с формула VII

като R¹ е както е дефинирано по-горе, в съответното 5-циано производно т.е. циталопрам, който се изолира като база или фармацевтично приемлива сол.

В друг аспект, настоящото изобретение предоставя нови интермедиати с формула V.

В друг аспект, настоящото изобретение предоставя нови интермедиати с формула VI.

В друг аспект, настоящото изобретение предоставя нови интермедиати с формула VII.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, антидепресант, съдържащ циталопрам, получаван съгласно метода на изобретението.

В описанието и претенциите С, ₆ алкил е разклонена и неразклонена алкилова група с един до шест въглеродни атома включително като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-етил и 2-метил-1 -пропил.

Гринярдовите реагенти 4-халоген-флуорофенил, които може да бъдат използвани в стадий а) са магнезиеви халогениди, като хлориди, бромиди или йодиди. За предпочитане се използва магнезиев бромид. Гринярдовите реагенти З-халоген-НМ-диметилпропиламин, които може да се използват, са магнезиеви халогениди, като хлориди, бромиди или йодиди, за предпочитане магнезиев бромид. За предпочитане, двете реакции се провеждат последователно без изолиране на интермедиата.

Сключването на пръстен в съединението с формула VI може да се реализира с киселина или когато R¹ е С,_ алкилкарбонил, алтернативно може да се проведе чрез лабилен естер или база. Киселинното циклизиране се извършва с неорганична киселина като сярна или фосфорна киселина, или органична киселина като метилсулфонова, р-толуенсулфонова или трифлуорооцетна киселина. Алкалното циклизиране се извършва с лабилен естер като метансулфонилов, р-толуенсулфонилов, 10-камфорсулфонилов, трифлуороацетилов или трифлуорометансулфонилов естер и прибавяне на база като триетиламин, диметиланилин или пиридин. Алкалната реакция се провежда в инертен разтворител, за предпочитане при охлаждане, по-конкретно при около 0°С и за предпочитане се извършва съгласно процедура, при която естерифицирането и присъединяването на базата се извършва едновременно в същия реактор.

Когато R¹ е Н, превръщането на R'NH- в циано група, за предпочитане се извършва чрез диазотиране, последвано от реакция с CN’. Найпредпочитано е използването на NaNO3 и CuCN и/или NaCN. Когато R¹ е С16 алкилкарбонил, съединението първоначално се хидролизира и полученото съединение, при което R'=H, се трансформира по-нататък, както е описано погоре. Хидролизата може да се проведе или в кисела или в алкална среда.

Методът на изобретението може да се проведе със или без изолиране на интермедиатите.

Методът на изобретението може да се използва и за получаване на активен (8)-енатиомер на циталопрам. В този случай съединението с формула VI се разделя на оптично активни енантиомери посредством процедура, аналогична на тази, описана в US 4,943,590, като се получава (З)-енантиомер на съединението с формула VI, използван при реакцията на циклизиране в етап с). Съответно, индивидуалните енантиомери на интермедиатите с формули VI и VII, са включени в тези формули.

Други реакционни условия, разтворители и др. са конвенционалните за такива реакции условия и лесно могат да бъдат установени от специалистите в областта.

Изходните продукти с формула IV, при което R¹ е Н са търговски продукти и могат да се получат по добре известни процедури (Tiroflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35) и съединения, при които R' е ацил могат да се получат от амино съединение (R¹ е Н) чрез обикновено ацилиране.

В едно изпълнение на изобретението R¹ е С, ₆ алкилкарбонил, по-конкретно метил-, етил-, пропил- или бутилкарбонил.

В друго изпълнение на изобретението R¹ еН.

Съединението с обща формула I може да се използва като свободна база или като фармакологично приемлива киселинно присъединителна сол. Като киселинно присъединителни соли, могат да се използват соли, получени с органични или неорганични киселини. Примери за такива органични соли са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бис-метиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчена, бадемова, канелена, цитраконова, аспартова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова. р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова и теофилиноцетна киселина, както и 8халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери за такива неорганични соли са тези със солна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселина.

Киселинно присъединителни соли на съединенията могат да се получат по познати методи. Базата реагира или с изчислено количество киселина в разтворители, смесващи се с вода като ацетон или етанол, последвано от изолиране на солите чрез концентриране и охлаждане, или с излишък на киселина в разтворител, който не се смесва с вода като етилов етер, етилацетат или дихлорометан, при което солта се отделя спонтанно.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат по всеки подходящ начин и под всяка подходяща форма, например орално под формата на таблетки, капсули, прахове или сиропи, или парентерално под формата на обикновени стерилни инжекционни разтвори.

Фармацевтичните състави на изобретението могат да се получат по познати в областта методи. Например, таблетките могат да се получат чрез смесване на активния ингредиент с обикновени помощни средства и/или разредители и следващо пресоване на сместа в обикновена машина за таблетиране. Примери за помощни средства и/или разредители включват: пшенично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и подобни. Могат да се използват всякакви други помощни средства или добавки като оцветители, ароматизатори, консерванти и др., които са съвместими с активните ингредиенти.

Инжекционни разтвори могат да се получат чрез разтваряне на активния ингредиент и съответните добавки в част от инжекционния разтворител, за предпочитане стерилна вода, довеждане на разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и прехвърлянето му в подходящи ампули или флакони. Може да се добави всяка подходяща добавка, обикновено използвана за тази цел като тонизиращи вещества, консерванти, антиоксидант и други.

Примери за изпълнение на изобретението

Методът на изобретението се илюстрира със следните примери.

Пример 1.

4-диметиламино-1-(4-амино-2-хидроксиметилфенил)-1 -(4-флуорофенил) бутан-1 -ол

Разтвор на 4-флуорофенилмагнезиев бромид, получен от 4-флуоробромобензен (116 g, 0.66 mol) и магнезиеви стружки (20 g, 0.8 mol) в сух тетрахидрофуран (500 ml), се прибавя на капки към суспензия на 5-аминофталид (30 g, 0.2 mol) в сух тетрахидрофуран (500 ml). Поддържа се температура под 5°С. След завършване на прибавянето, реакционната смес се разбърква 0.5 h при стайна температура.

Към реакционната смес се прибавя втори Гринярдов разтвор, получен от 3-диметиламинопропилов хлорид (25 g, 0.2 mol) и магнезиеви стружки (6 g, 0.25 mol) в сух тетрахидрофуран (150 ml). По време на прибавянето се поддържа температура под 5°С. Бъркането продължава 0.5 h и след спирането му реакционната смес престоява една нощ при стайна температура.

Към реакционната смес се прибавя ледена вода (1000 ml) и оцетна киселина (60 g). Тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум. Водната фаза се промива с етилацетат (2x200 ml). Към водната фаза се прибавя NH₄OH до достигане на pH 9. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2x200 ml) и органичната фаза се филтрува и промива с вода (100 ml). Разтворителите се изпаряват под вакуум като основното вещество (38.8 g, 58%) се получава под формата на масло.

Ή NMR (CDC1₃, 500 MHz): 1.45-1.55 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.2 (6H, s), 2.27 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.43 (1H, m), 3.6-3.7 (2H, NH₂), 3.97 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.25 (1H, J=12.5 Hz), 6.58 (1H, d, J=8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.95 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J=8 Hz),

7.45 (2H, dt, J=1.2 Hz, J=8.5 Hz).

5-амино-1 -(3-диметиламинопропил)-1 (4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран

Суров 4-диметиламино-1-(4-амино-2хидроксиметилфенил)-1 -(4-флуорофенил)бутан-1-ол се разтваря в Н₃РО₄ (60%, 140 g) и се нагрява до 80°С за 2 h. Реакционната смес се изсипва върху ледена вода (1000 ml). Прибавя се NH₄OH до достигане на pH 9. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2x200 ml). Обединените органични фази се филтруват, промиват се с вода (100 ml) и се сушат (MgSO₄, 10 g). Разтворителят се изпарява под вакуум. Основното съединение се получава като масло.

Ή NMR (CDC1₃, 250 MHz): 1.3-1.5 (2H, m), 2.05-2.3 (10H, s+m), 3.6-3.7 (2H, NH₂), 5.0 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.55 (1H, dd, J=8 Hz, J=1.8 Hz), 6.95 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=8 Hz), 7.45 (2H, dt, J=12 Hz, J=8.5 Hz).

1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-флуорофенил)- 1,3-дихидроизобензофуран-5-карбонитрил

5-амино-1 -(3-диметиламинопропил)-1 (4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран (18 g, 0.06 mol) се разтваря във вода (100 ml) и H₂SO₄ (8 ml). NaNO₂ (4.1 g, 0.06 mol) се разтваря във вода (20 ml) и се прибавя на капки под 5°С. Диазотираният разтвор се разбърква за 0.5 h при 0-5°С. pH се довежда до 6.5 чрез прибавяне на наситен разтвор на Na₂CO₃. Този разтвор се прибавя към смес на вода (100 ml) и толуен (120 ml), съдържащ CuCN (6 g, 0.067 mol) и NaCN (10 g, 0.2 mol) при 50-60°C. Бъркането продължава 0.5 h. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с толуен (100 ml). Обединените органични фази се промиват с NaCN (10% вод., 2x50 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на циталопрам, характеризиращ се с това, че включва стадиите:

а) реакция на съединение с формула IV, хроматографира върху силикагел (етилацетат:нхептан:триетиламинм 85:10:5), като основното съединение (6 g, 32%) се получава като масло.

Ή NMR (CDC1₃, 250 MHz): 1.35 (1H, m), ⁵

1.45 (1H, m), 2.1 (6H, s), 2.15-2.25 (4H, m), 5.12 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.18 (lH,d, J=12.5 Hz), 7.00 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.4 (2H, t, J=8.5 Hz),

7.45 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.5 (1H, s), 7.58 (1H, d,

J=7.5 Hz). ¹⁰

Пример 2.

4-диметиламино-1 -(4-ацетиламино-2хидроксиметилфенил)-1 -(4-флуорофенил)бутан-1-ол 15

Разтвор на 4-флуорофенилмагнезиев бромид, получен от 4-флуоробромобензен (11.6 g, 0.067 mol) и магнезиеви стружки (2 g, 0.08 mol) в сух тетрахидрофуран (950 ml) се прибавят на капки към суспензия на 5-ацетилами- 20 нофталид (5 g, 0.03 mol) в сух тетрахидрофуран (50 ml). Температурата се поддържа под 5°С. След завършване на прибавянето, реакционната смес се разбърква 0.5 h при стайна температура. 25

Към реакционната смес се прибавя втори Гринярдов разтвор, получен от 3-диметиламинопропилов хлорид (3.7 g, 0.03 mol) и магнезиеви стружки (0.87 g, 0.036 mol) в сух тетрахидрофуран (15 ml). Температурата се поддържа под 5°С по време на прибавянето. Бъркането продължава в продължение на 0.5 h, след което се преустановява и реакционната смес се оставя да престои една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива върху ледена вода (100 ml) и оцетна киселина (6 g). Тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум. Водната фаза се промива с етилацетат (2x50 ml). Към водната фаза се добавя ΝΗ₄ΟΗ до pH 9. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2x50 ml) и органичната фаза се филтрува и промива с вода (50 ml). След изпаряване на разтворителите под вакуум се получава основното съединениие (6.6 g, 63%) като масло. 45

Ή NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1.15-1.22 (1H, m), 1.40-1.50 (1H, m), 2.02 (9H, s+s), 2.05 (1H, m), 2.13 (2H, m), 2.20 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.48 (1H, d, J= 12.5 Hz), 7.05 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8.5 Hz, J=1.2 Hz), 50 7.47 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.5 Hz).

Формула IV при което R¹ е Н или С, ₆алкилкарбонил и Гринярдов реагент 4-халоген-флуорофенил;

Ь) реакция на полученото съединение с формула V,

Формула V при което R¹ е както е дефинирано погоре, и Гринярдов реагент З-халоген-Н.И-диметилпропиламин;

с) сключване на пръстен в полученото съединение с формула VI

Формула VI при което R¹ е както е дефинирано по горе и

d) превръщане на полученото съединение с формула VII при което R¹ е както е дефинирано погоре, в съответното 5-циано производно, т.е. циталопрам, който се изолира като база или фармацевтично приемлива сол.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R' е Н.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R¹ е С_|6 алкилкарбонил.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че С_|6алкил е метил, етил, пропил или бутил.
5. Метод съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че използваните Гринярдови реагенти са магнезиеви халогениди, за предпочитане хлориди, бромиди или йодиди.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че Гринярдовият реагент, използван в стадий а), е магнезиев бромид.
7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че Гринярдовият реагент, използван в стадий Ь), е магнезиев хлорид.
8. Метод съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че сключването на пръстена в съединението с формула VI се осъществява посредством киселинна циклизация, която се провежда с неорганична киселина като сярна или фосфорна, или органична киселина като метилсулфонова, р-толуенсулфонова или трифлуорооцетна киселина.
9. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че сключването на пръстена в съединението с формула VI се осъществява чрез алкална циклизация посредством лабилен естер, за предпочитане при едновременно естерифициране и прибавяне на базата.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че лабилният естер е метансулфонилов, р-толуенсулфонилов, 10камфорсулфонилов, трифлуороацетилов или трифлуорометансулфонилов естер и базата е триетиламин, диметиланилин или пиридин.
11. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че превръщането на групата R'-NH- в циано група се извършва чрез диазотиране, последвано от реакция с CN
12. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че превръщането на групата R'-NH- в циано група се извършва чрез хидролиза на С, ₆ алкилкарбониламино групата, R'-NH-, до съответната амино група, при което R¹ е Н, последвано от диазотиране и реакция с CN'.
13. Метод съгласно претенции от 1 до 12, характеризиращ се с това, че преди да се използва в реакцията за сключване на пръстена в стадий с), съединението с формула VI се разделя на оптично активни енантиомери, като се получава (8)-енантиомерът.
14. Съединение с формула V при което R¹ е Н или С_|6 алкилкарбонил.
15. Съединение с формула VI при което R¹ е Н или С, ₆алкилкарбонил.
16. Съединение с формула VII при което R¹ е Н или С, ₆алкилкарбонил.
17. Фармацевтичен състав, антидепресант, характеризиращ се с това, че съдържа циталопрам, получен по метод, съгласно всяка претенция от 1 до 13.