KR100511532B1 - 시탈로프람의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 IV의 화합물(여기서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)을 4-할로겐-플루오로페닐의 Grignard 시약 및 3-할로겐-N,N-디메틸프로필아민의 Grignard 시약과 연속적으로 반응시키고, 결과적인 화학식 VI의 화합물의 고리 닫힘을 행하고, 결과적인 1,3-디히드로이소벤조푸란 화합물을 대응하는 5-시아노 유도체, 즉, 시탈로프람으로 전환시키는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조방법이 기술되어 있다.
(화학식 IV)
(화학식 VI)

Description

시탈로프람의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}
본 발명은 잘 알려진 항우울제 약물 시탈로프람의 제조방법 및 이 방법에서 사용되는 중간체에 관한 것이다.
시탈로프람은 몇년 동안 시판되어왔던 잘 알려진 항우울제 약물이며 아래의 화학식 I의 구조를 갖는다.
그것은 선택적인, 중추신경 활성 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서 항우울제 활성을 가진다. 화합물의 항우울제 활성은 몇몇 문헌, 예를 들면, J.Hyttel, Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol. Psychiat., 1982,6,277-295 및 A.Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987,75,478-486에 보고되어 있다. 화합물은 또한 치매 및 뇌혈관 질환 치료에 효과를 보이는 것으로 개시되어 있다(EP-A 474580).
시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,013에서 처음으로 개시되었다. 이 특허 공보는 한가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 설명하며 시탈로프람의 제조에 사용될 수 있는 또 다른 방법을 설명하고 있다.
설명된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴은 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로라이드와 반응한다. 시작물질은 시안화 제일구리와의 반응에 의해 대응하는 5-브로모 유도체로부터 제조되었다.
단지 일반적인 용어로 설명하고 있는 그 방법에 따르면, 시탈로프람은 탈수제의 존재에서 화합물의 고리 닫힘에 의해서 그리고 이어서 5-브로모기의 시안화 제일구리와의 교환반응에 의해서 얻어질 수 있다:
화학식 II의 시작물질은 두개의 연속적인 Grignard 반응, 즉, 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 반응에 의해 5-브로모프탈라이드로부터 얻어진다.
시탈로프람의 제조를 위한 새롭고 놀라운 방법 및 중간체가 미국특허번호 4,650,884에 설명되어 있으며
그것에 따르면 화학식 III의 중간체는 시탈로프람을 얻기위해 강한 황산과의 탈수에 의한 고리닫힘 반응에 영향을 받는다. 화학식 III의 중간체는 두개의 연속적인 Grignard 반응, 즉, 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와의 반응에 의해 5-시아노프탈라이드로부터 제조된다.
마지막으로, 개개의 시탈로프람의 거울상체의 제조방법이 미국특허번호 4,943,590에 개시되어 있으며 그것으로부터 화학식 III의 중간체의 고리닫힘이 염기를 가진 불안정성 에스테르를 통해 실시될 수 있다는 것이 명백하다.
현재, 놀랍게도 시탈로프람이 편리한 시작물질을 사용하는 새로운 양호하고 안전한 방법에 의해 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 시탈로프람의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
a) 화학식 IV의 화합물을 4-할로겐-플루오로페닐의 Grignard 시약과 반응시키는 단계
(식중에서 R1은 H 또는 C1-6 알킬카르보닐임)
b) 화학식 V의 결과적인 화합물을 3-할로겐-N,N-디메틸프로필아민의 Grignard 시약과 반응시키는 단계
(식중에서 R1은 상기한 것과 같음)
c) 화학식 VI의 결과적인 화합물의 고리닫힘을 일으키는 단계
(식중에서 R1은 상기한 것과 같음)
d) 화학식 VII의 결과적인 화합물을 대응하는 5-시아노 유도체, 즉, 염기 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 단리되는 시탈로프람으로 전환시키는 단계.
(식중에서 R1은 상기한 것과 같음)
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 신규한 중간체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 신규한 중간체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 신규한 중간체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 발명의 방법에 의해 제조되는 시탈로프람을 포함하는 항우울제 약학 조성물에 관한 것이다.
명세서 및 청구항을 통해, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필 등을 포함하는 1 내지 6 탄소원자를 갖는 분지된 또는 분지되지 않은 알킬기를 나타낸다.
단계 a)에서 사용될 수 있는 4-할로겐-플루오로페닐의 Grignard 시약은 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘 또는 요오드화 마그네슘 등의 할로겐화 마그네슘이다. 바람직하게는 브롬화 마그네슘이 사용된다. 사용될 수 있는 3-할로겐-N,N-디메틸프로필아민의 Grignard 시약은 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘 또는 요오드화 마그네슘 등의 할로겐화 마그네슘이며, 바람직하게는 브롬화 마그네슘이다. 바람직하게는 두 반응이 중간체의 단리없이 연속적으로 실시된다.
화학식 VI의 화합물의 고리닫힘은 산에 의해 일어날 수 있으며 또는 R1이 C1-6 알킬카르보닐일때, 그것은 염기를 가진 불안정성 에스테르에 의해 다른 방법으로 실시될 수 있다. 산성 고리닫힘은 황산 또는 인산 등의 무기산에 의해, 또는 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산에 의해 실시된다. 염기성 고리닫힘은 트리에틸 아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘 등의 염기를 첨가하여 메탄 술포닐 에스테르, p-톨루엔 술포닐 에스테르, 10-캄포술포닐 에스테르, 트리플루오로아세틸 에스테르 또는 트리플루오로메탄술포닐 에스테르 등의 불안정성 에스테르에 의해 실시된다. 염기성 반응은 바람직하게는 냉각되면서, 특히 약 0℃에서 불활성 용매에서 실시되고, 바람직하게는 한-배치 공정, 즉 에스테르화와 동시에 염기를 첨가함으로써 실시된다.
R1이 H일때, R1-NH-의 시아노로의 전환은 바람직하게는 디아조화에 의해 그리고 이어서 CN-와의 반응에 의해 실시된다. 가장 바람직하게는, NaNO2 및 CuCN 및/또는 NaCN이 사용된다. R1이 C1-6 알킬카르보닐일때, 그것은 초기에 가수분해에 영향을 받고 그것에 의해 상기한 것처럼 전환된 대응하는 화합물을 얻는다(여기서 R1은 H임). 가수분해는 산성 환경에서 또는 염기성 환경에서 실시될 수 있다.
발명의 방법은 중간체의 단리와 함께 또는 단리 없이 실시될 수 있다.
발명의 방법은 또한 시탈로프람의 활성 (S)-거울상체를 제조하는데 사용될 수 있다. 그 경우에, 화학식 VI의 화합물은 미국 특허 번호 4,943,590에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 광학적 활성 거울상체로 분리되며 그것에 의해 단계 c)에서의 고리닫힘 반응에 사용되는 화학식 VI의 화합물의 (S)-거울상체를 얻는다. 따라서, 화학식 VI 및 VII의 중간체의 각각의 거울상체는 화학식에 의해 각각 포함된다.
다른 반응조건들, 예를 들면 용매는 상기 반응에 대한 종래의 조건이며 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
R1이 H인 화학식 IV의 시작물질은 상업적으로 이용가능하며 알려진 방법(Tirouflet,J.;Bull.Soc.Sci.Bretagne 26, 1959, 35)에 의해 제조될 수 있고 R1이 아실인 화합물은 종래의 아실화에 의해 아미노 화합물(R1이 H임)로부터 제조될 수 있다.
발명의 한가지 구체예에서, R1은 C1-6 알킬카르보닐이고, 특히 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 또는 부틸카르보닐이다.
발명의 다른 구체예에서, R1은 H이다.
화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서 사용될 수 있다. 산 부가염으로서는, 유기 또는 무기산으로 형성된 염이 사용될 수 있다. 상기 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르빈산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산, 뿐만 아니라 8-브로모테오필린 등의 8-할로테오필린과의 염이다. 상기 무기염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이다.
화합물의 산 부가염은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기는 아세톤 또는 에탄올 등의 물과 섞이는 용매에서 계산된 양의 산과 반응하고 뒤이어 농축 및 냉각에 의해 염이 단리되거나, 또는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄 등의 물과 섞이지 않는 용매에서 과잉의 산과 반응하고 염이 자연적으로 분리된다.
시탈로프람의 약학 조성물은 적당한 방법 및 적당한 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들면 정제, 캅셀, 산제 또는 시럽의 형태로 경구로 투여되거나, 또는 통상의 주사용 살균용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
시탈로프람의 약학 제형은 당업계의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 정제는 활성성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합하고 그 후에 종래의 정제 제조기에서 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 콘스타치, 감자녹말, 탤컴, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 다른 보조제 또는 첨가 착색제, 방향제, 방부제 등은 그것이 활성 성분과 양립할 수 있다면 사용될 수 있다.
주사용 용액은 활성성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매의 일부에서, 바람직하게는 살균한 물에서 용해시키고, 용액을 바람직한 부피로 조절하고, 용액을 살균하고 적당한 앰플 또는 바이알에 채워넣음으로써 제조될 수 있다. 당업계에서 전형적으로 사용되는 강장제, 방부제, 항산화제 등의 적당한 첨가제가 첨가될 수 있다.
발명의 방법이 아래의 실시예에 의해 더 설명된다.
실시예 1
4-디메틸아미노-1-(4-아미노-2-히드록시메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올.
4-플루오로브로모벤젠(116g, 0.66몰) 및 건조 THF(500ml)중 마그네슘 조각(20g, 0.8몰)으로부터 제조된 브롬화 4-플루오로페닐마그네슘 용액을 건조 THF(500ml)중 5-아미노-프탈라이드(30g, 0.2몰)의 현탁액에 액적으로 가한다. 온도는 5℃ 이하로 유지시킨다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반시킨다.
염화 3-디메틸아미노프로필(25g, 0.2몰) 및 건조 THF(150ml)중 마그네슘 조각(6g, 0.25몰)으로부터 제조된 제 2 Grignard 용액을 반응 혼합물에 가한다. 가하는 동안 온도는 5℃ 이하로 유지시킨다. 0.5시간동안 계속 교반시킨 후 중지하고 실온에서 밤새도록 방치시킨다.
반응 혼합물을 얼음물(1000ml)과 아세트산(60g)을 갖고 분리한다. THF를 진공속에서 증발시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 ×200ml)로 세척한다. 수성 상에 NH4OH를 첨가하여 최종 pH를 9로 하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 ×200ml)로 추출하고, 유기 상을 여과하고 물로(100ml) 세척하였다. 진공속에서 용매를 증발시켜서 오일로서 표제 화합물(38.8g, 58%)을 남긴다.
1H NMR(CDCl3, 500MHz): 1.45-1.55(1H,m), 1.65-1.75(1H,m), 2.2(6H,s), 2.27(1H,m), 2.33(2H,m), 2.43(1H,m), 3.6-3.7(2H,NH2), 3.97(1H,d,J=12.5Hz), 4.25(1H,J=12.5Hz), 6.58(1H,d,J=8Hz), 6.62(1H,s), 6.95(2H,t,J=8.5Hz), 7.25(1H,d,J=8Hz), 7.45(2H,dt,J=1.2Hz J=8.5Hz).
5-아미노-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란.
미정제 4-디메틸아미노-1-(4-아미노-2-히드록시메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올을 H3PO4(60%, 140g)에 용해시키고 80℃로 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음물(1000ml)에 쏟아 붓는다. NH4OH를 첨가하여 최종 pH를 9로 한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 ×200ml)로 추출한다. 조합된 유기 상을 여과하고, 물(100ml)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4, 10g). 용매를 진공속에서 증발시킨다. 표제 화합물이 오일로서 얻어진다.
1H NMR(CDCl3, 250MHz): 1.3-1.5(2H,m), 2.05-2.3(10H,s+m), 3.6-3.7(2H,NH2), 5.0(1H,s), 6.45(1H,d,J=1.8Hz), 6.55(1H,dd,J=8Hz J=1.8Hz), 6.95(2H,t,J=8.5Hz), 7.05(1H,d,J=8Hz), 7.45(2H,dt,J=1.2Hz J=8.5Hz).
1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴.
5-아미노-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란(18g, 0.06몰)을 물(100ml) 및 H2SO4(8ml)에 용해시킨다. NaNO2(4.1g, 0.06몰)를 물(20ml)에 용해시키고 5℃ 이하로 액적으로 가한다. 디아조화 용액을 0.5시간동안 0-5℃에서 교반시킨다. Na2CO3 포화용액을 가함으로써 pH가 6.5가 되게 하였다. 이 용액을 CuCN(6g, 0.067몰)과 NaCN(10g, 0.2몰)을 함유하는 물(100ml)과 톨루엔(120ml)의 혼합물에 50-60℃에서 가한다. 0.5시간동안 교반을 계속한다. 상들을 분리시키고 수성 상을 톨루엔(100ml)으로 더 추출한다. 조합된 유기 상을 NaCN(10% 물, 2 ×50ml)으로 세척한다. 용매를 진공속에서 제거하고 잔여물을 실리카겔(에틸 아세테이트:n-헵탄:트리에틸아민; 85:10:5) 상에서 크로마토그래피 분리를 하여 오일로서 표제 화합물(6g, 32%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, 250MHz): 1.35(1H,m), 1.45(1H,m), 2.1(6H,s), 2.15-2.25(4H,m), 5.12(1H,d,J=12.5Hz), 5.18(1H,d,J=12.5Hz), 7.00(2H,t,J=8.5Hz), 7.4(2H,t,J=8.5Hz), 7.45(1H,d,J=7.5Hz), 7.5(1H,s), 7.58(1H,d,J=7.5Hz).
실시예 2
4-디메틸아미노-1-(4-아세틸아미노-2-히드록시메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올.
4-플루오로브로모벤젠(11.6g, 0.067몰) 및 건조 THF(50ml)중 마그네슘 조각(2g, 0.08몰)으로부터 제조된 브롬화 4-플루오로페닐마그네슘 용액을 건조 THF(50ml)중 5-아세틸아미노-프탈라이드(5g, 0.03몰)의 현탁액에 액적으로 가한다. 온도는 5℃ 이하로 유지시킨다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반시킨다.
염화 3-디메틸아미노프로필(3.7g, 0.03몰) 및 건조 THF(15ml)중 마그네슘 조각(0.87g, 0.036몰)으로부터 제조된 제 2 Grignard 용액을 반응 혼합물에 가한다. 가하는 동안 온도는 5℃ 이하로 유지시킨다. 0.5시간동안 계속 교반시킨 후, 중지하고 실온에서 밤새도록 방치시킨다.
반응 혼합물을 얼음물(100ml)과 아세트산(6g)으로 분리시킨다. THF를 진공속에서 증발시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 ×50ml)로 세척한다. 수성 상에 NH4OH를 첨가하여 최종 pH를 9로 한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 ×50ml)로 추출하고, 유기 상을 여과시키고 물로(50ml) 세척한다. 진공속에서 용매를 증발시켜서 오일로서 표제 화합물(6.6g, 63%)을 남긴다.
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): 1.15-1.22(1H,m), 1.40-1.50(1H,m), 2.02(9H,s+s), 2.05(1H,m), 2.13(2H,m), 2.20(1H,m), 3.95(1H,d J=12.5Hz), 4.48(1H,d J=12.5Hz), 7.05(2H,t,J=8.5Hz), 7.14(2H,dd J=8.5Hz J=1.2Hz), 7.47(1H,d J=8Hz), 7.58(1H,s), 7.64(1H,d J=8.5Hz).

Claims (23)

  1. a) 화학식 IV의 화합물을 4-할로겐-플루오로페닐의 Grignard 시약과 반응시키는 단계;
    (화학식 IV)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
    b) 결과적인 화학식 V의 화합물을 3-할로겐-N,N-디메틸프로필아민의 Grignard 시약과 반응시키는 단계;
    (화학식 V)
    (식중에서 R1은 상기한 것과 같음)
    c) 결과적인 화학식 VI의 화합물의 고리닫힘을 행하는 단계;
    (화학식 VI)
    (식중에서 R1은 상기한 것과 같음)
    d) 결과적인 화학식 VII의 화합물을 대응하는 5-시아노 유도체, 즉, 시탈로프람으로 전환시키고 이것을 염기 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 단리하는 단계
    (화학식 VII)
    (식중에서 R1은 상기한 것과 같음)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-6 알킬카르보닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, C1-6 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 사용된 Grignard 시약이 할로겐화 마그네슘, 바람직하게는 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘 또는 요오드화 마그네슘인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 단계 a)에서 사용된 Grignard 시약이 브롬화 마그네슘인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 단계 b)에서 사용된 Grignard 시약이 염화 마그네슘인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 고리닫힘이 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산에 의해 실행되는 산성 고리닫힘에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 고리닫힘이 바람직하게는 동시적인 에스테르화 및 염기의 첨가와 함께 불안정한 에스테르에 의한 염기성 고리닫힘에 의해 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 불안정한 에스테르가 메탄 술포닐 에스테르, p-톨루엔 술포닐 에스테르, 10-캄포술포닐 에스테르, 트리플루오로아세틸 에스테르 또는 트리플루오로메탄술포닐 에스테르이며 염기가 트리에틸 아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, R1-NH- 기의 시아노로의 전환이 디아조화와 이어서 CN-와의 반응에 의해 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 3 항에 있어서, R1-NH- 기의 시아노로의 전환이 C1-6 알킬카르보닐 아미노기, R1-NH- 의, R1이 H인 대응하는 아미노기로의 가수분해와 이어서 디아조화 및 CN-와의 반응에 의해서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)의 고리닫힘 반응에서 사용되기 전에, 화학식 VI의 화합물을 광학 활성 거울상체로 분리하여 그것에 의해 (S)-거울상체를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 화학식 V의 화합물
    (화학식 V)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  15. 화학식 VI의 화합물
    (화학식 VI)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  16. 화학식 VII의 화합물
    (화학식 VII)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  17. 제 13항에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 (S)-거울상체를 이용해서 염기 또는 약학적으로 허용되는 염으로서의 시탈로프람의 (S)-거울상체를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 유리염기 또는 염으로서의 화학식 VI의 중간체.
    (화학식 VI)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  19. 화학식 VI의 중간체의 (S)-거울상체.
    (화학식 VI)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  20. 유리염기 또는 염으로서의 화학식 VI의 중간체의 (S)-거울상체.
    (화학식 VI)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  21. 염기 또는 염으로서의 화학식 VII의 중간체.
    (화학식 VII)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  22. 화학식 VII의 중간체의 (S)-거울상체.
    (화학식 VII)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
  23. 유리염기 또는 염으로서의 화학식 VII의 중간체의 (S)-거울상체.
    (화학식 VII)
    (식중에서 R1은 H 또는 C1-6알킬카르보닐임)
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