SK283907B6 - Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty - Google Patents

Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK283907B6
SK283907B6 SK682-2000A SK6822000A SK283907B6 SK 283907 B6 SK283907 B6 SK 283907B6 SK 6822000 A SK6822000 A SK 6822000A SK 283907 B6 SK283907 B6 SK 283907B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
process according
citalopram
cyclization
Prior art date
Application number
SK682-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6822000A3 (en
Inventor
Hans Petersen
Peter Bregnedal
Klaus Peter Bogeso
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK6822000A3 publication Critical patent/SK6822000A3/sk
Publication of SK283907B6 publication Critical patent/SK283907B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby citalopramu, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R1 je H alebo C1-6alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlom zo 4-halogénfluórfenylu a Grignardovým činidlom z 3-halogén-N,N- dimetylpropylamínu, cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a konvertovanie výslednej 1,3-dihydroizobenzofuránovej zlúčeniny na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, t. j. citalopram.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu a medziproduktov použitých pri tomto spôsobe výroby.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
C)
Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín: 5-HT). ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ďalej v EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčenina je účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,013 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. V tomto patente sa opisuje spôsob výroby citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý' môže byť použitý pri výrobe citalopramu.
V opísanom spôsobe výroby reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(AGV-dimetylaminojpropylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
V načrtnutom spôsobe výroby, ktorý načrtáva iba vo všeobecných pojmoch, citalopram môže byť získaný cyklizáciou zlúčeniny
(II) v prítomnosti dehydratačného činidla a nasledujúcej výmeny 5-brómskupiny kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca (II) je získaný z 5-brómftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom a následne s A'.A'-dimctyíaminopropylmagnéziumchloridom.
Nový a prekvapujúci spôsob výroby a medziprodukt na výrobu citalopramu bol opísaný v US patente č. 4,650.884. v ktorom medziprodukt vzorca (111)
(III) jc podrobený cyklizácii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Medziprodukt vzorca (III) bol pripravený z 5-kyanoftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s A/A'-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Spôsoby výroby jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísané v US patente č. 4.943,590. z ktorého je zrejmé, že cyklizáeia medziproduktu vzorca (III) môže byť uskutočnená v zásaditých podmienkach.
Teraz bolo prekvapujúco zistené, žc citalopram môže byť vyrábaný výhodným a bezpečným spôsobom použitím výhodných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, ktorý zahŕňa kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
H I
o (IV) kde R1 je H alebo C|.6 alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfcnylu, b) reakciu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V) kde R1 je určené skôr, s Grignardovým činidlom z 3-lial<)gcti-,V,,V-dimetylpropylaminu.
c) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI) kde R1 jc určené skôr, a
d) konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
H I
F kde R1 je určené skôr, na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, t. j. citalopram, ktorý' je izolovaný ako báza alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Z iného hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca (V).
Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca (VI).
Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca (VII).
Z ešte ďalšieho hľadiska tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku s antidepresívnym účinkom obsahujúceho citalopram vyrobený spôsobom podľa tohto vynálezu.
V opise a v patentových nárokoch C1.6alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-1-propyl.
Grignardove činidlá zo 4-halogén-fluórfenylu, ktoré môžu byť použité v kroku a), sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid. Výhodne je použitý magnéziumbromid. Grignardove činidlá z 3-halogén-AjA'-dimetylpropylamínu, ktoré môžu byť použité, sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid, výhodne magnéziumbromid. Tieto dve reakcie sú výhodne uskutočňované následne bez izolácie medziproduktu.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je uskutočnená kyselinou alebo keď R1 je C^alkylkarbonyl, môže byť uskutočnená cez nestabilný ester s bázou. Cyklizácia kyselinou je uskutočnená anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sírová alebo fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako je napríklad metylsulfónová, p~ -toluénsulfónová alebo trifluóroctová kyselina. Cyklizácia bázou jc uskutočnená cez nestabilný ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester s adíciou bázy, ako je trietylamín, dimetylanilín alebo pyridín. Bázická reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, výhodne s chladením, výhodne pri približne 0 °C a je výhodne uskutočnená jedno-nádobovým spôsobom, t. j. esterifikáciou a súčasnou adíciou bázy.
Keď R1 je H, konverzia R’-NH-skupiny na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená diazotáciou a následne reakciou s CN’. Najvýhodnejšie sa použijú NaN02 a CuCN a/alebo NaCN. Keď R1 je ©alkylkarbonyl, zo začiatku je to podrobené hydrolýze za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R1 je H a potom konverzii ako je opísané skôr. Hydrolýza sa môže uskutočniť v kyslom alebo zásaditom prostredí.
Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť uskutočnený s alebo bez izolácie medziproduktov.
Spôsob podľa vynálezu môže byť použitý na výrobu účinného (S)-enantioméru citalopramu. V tom prípade je zlúčenina všeobecného vzorca (VI) rozdelená na opticky účinné enantioméry spôsobom analogickým ako je opísané v US patente 4,943,590, čím sa získa ©-enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ktorý sa použije v cyklizačnom kroku c). Teda jednotlivé enantioméry medziproduktov všeobecných vzorcov (VI), prípadne (VII) sú zahrnuté vzorcami.
Ostatné reakčné podmienky, rozpúšťadlá atď., sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východiskové materiály všeobecného vzorca (IV), kde R1 je H, sú bežne dostupné alebo môžu byť pripravené známymi spôsobmi (Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne
26, 1959, 35) a zlúčeniny, kde R1 je acyl, môžu byť pripravené z aminozlúčenín (R1 je H) bežnou alkyláciou.
V inom uskutočnení vynálezu R1 je C^alkvlkarbonyl, najmä metyl-, etyl-, propyl- alebo butylkarbonyl.
V ďalšom uskutočnení vynálezu R1 je H.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť použitá ako voľná báza alebo ako jej farmakologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s maleínovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, sukcínovou, oxálovou, bŕs-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakonovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako sú 8-halogénteofylíny, napríklad 8-brómleofylín. Príkladmi anorganických solí sú soli s chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou kyselinou.
Adičné soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.
Farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram môže byť podávaný akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežného sterilného roztoku pre injekciu.
Farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram môže byť pripravený spôsobmi bežnými v danej oblasti techniky. Napríklad, tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s bežným adjuvansom a/alebo rozpúšťadlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvansov alebo rozpúšťadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Iné adjuvansy alebo prídavné farbivá, arómy, konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú zlúčiteľné s aktívnymi zložkami.
Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnych zložiek a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môže byť pridaná každá požadovaná prísada bežne použitá v tejto oblasti techniky, napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty a podobne.
Spôsob podľa vynálezu je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Dimetylamino-1 -(4-amino-2-hydroxymetylfenyl)-1 -(4-fluórfenyl)bután-1 -ol
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (116 g, 0,66 mol) a horčíkových pilín (20 g, 0,8 mol) v suchom THF (500 ml) sa pridá po kvapkách k suspenzii 5-aminoftalidu (30 g, 0,2 mol) v suchom THF (500 ml). Teplota sa udržiava pod 5 °C. Ak je pridanie dokončené, reakčná zmes sa mieša 0,5-hodiny pri teplote miestnosti.
K reakčnej zmesi sa pridá druhý Grignardov roztok, pripravený z 3-dimetyiaminopropylchloridu (25 g. 0.2 mol) a horčíkových pilín (6 g, 0,25 mol) v suchom THF (150 ml). Počas pridávania sa teplota udržuje pod 5 °C. Reakčná zmes sa mieša 0,5-hodiny, potom sa miešanie zastaví a reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa naruší ľadovou vodou (1000 ml) a kyselinou octovou (60 g). THF sa odparí vo vákuu. Vodná fáza sa premyje etylacetátom (2 x 200 ml). K vodnej fáze sa pridá NH4OH, aby sa pH nastavilo na hodnotu 9. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml) a organická fáza sa prefiltruje a premyje vodou (100 ml). Odparením rozpúšťadiel vo vákuu vznikne v nadpise uvedená zlúčenina (38,8 g, 58 %) ako olej.
'H NMR (CDClj, 500 MHz): 1,45 - 1,55 (IH, m), 1,65 - 1,75 (IH, m), 2,2 (6H, s), 2,27 (IH, m), 2,33 (2H, m), 2,43 (IH, m), 3,6 - 3,7 (2H, NH,), 3,97 (IH, d, J = 12,5 Hz), 4,25 (1 H, J - 12,5 Hz), 6,58 (IH, d, J = 8 Hz), 6,62 (IH, s), 6,62 (IH, s), 6,95 (2H, T, J = 8,5 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, dt, J= 1,2 Hz, J = 8,5 Hz).
5-Amino-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1.3-dihydroizobenzofurán
Surový 4-dimetylamino-l-(4-amino-2-hydroxymetylfenyl)-l-(4-fluórfenyl)-biitán-l-ol sa rozpustí v H3PO4 (60 %, 140 g) a zohrieva sa na 80 °C počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes naleje na ľadovú vodu (1000 ml). Pridá sa NH4OH, aby sa pH nastavilo na hodnotu 9. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické lazy sa prefiltrujú, premyjú vodou (100 ml) a sušia (MgSO4, 10 g). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. V nadpise uvedená zlúčenina sa získa ako olej.
'H NMR (CDClj, 250 MHz): 1,3 - 1,5 (2H, m), 2,05 - 2,3 (10H, s~m), 3,6 - 3,7 (2H, NH,), 5,0 (IH, s), 6,45 (IH. d, J= 1,8 Hz), 6,55 (1 H, dd, J = 8 Hz, J = 1,8 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,05 (IH, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz).
-(3-Dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
5-Amino-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa rozpusti vo vode (100 ml) a H2SO4 (8 ml). NaNO, (4,1 g, 0,06 mol) sa rozpustí vo vode (20 ml) a po kvapkách sa pridá k reakčnej zmesi pri teplote pod 5 °C. Diazotovaný roztok sa mieša 0,5-hodiny pri teplote 0 až 5 °C. pH sa nastaví na hodnotu 6.5 pridaním nasýteného roztoku Na2CO3. Tento roztok sa pridá k zmesi vody (100 ml) a toluénu (120 ml) obsahujúcej CuCN (6 g, 0,067 mol) a NaCN (10 g, 0,2 mol) pri teplote 50 až 60 °C. Miešanie pokračuje 0,5-hodiny. Fázy sa oddelia a vodná fáza je potom extrahuje toluénom (100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú NaCN (1 % vodný roztok, 2 x 50 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát : n-heptán : trietylamín. 8,5 : 10 : 5) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (6 g. 32 %) ako olej.
'H NMR (CDClj, 250 MHz): 1,35 (IH, m), 1,45 (IH, m), 2,1 (6H, s), 2,15 - 2,25 (4H, m), 5,12 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,18(1 H, d, J= 12,5 Hz), 7,00 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,4 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,45 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,5 (IH, s), 7,58 (IH, d, J-7,5 Hz).
Roztok 4-fluórfenylmagníziumbromidu. pripravený zo 4-lluórbrómbenzénu (11,6 g, 0,67 mol) a horčíkových pilín (2 g, 0,08 mol) v suchom ΓΗΕ (50 ml) sa pridá po kvapkách k suspenzii 5-acetylaminoftalidu (5 g, 0,03 mol) v suchom THF (50 ml). Teplota sa udržuje pod 5 °C. Ak je pridanie dokončené, reakčná zmes sa mieša 0,5-hodiny pri teplote miestnosti.
K reakčnej zmesi sa pridá druhý Grignardov roztok, pripravený z 3-dimet_vlaminopropylchloridu (3.7 g, 0,03 mol) a horčíkových pilín (0,87 g, 0,036 mol) v suchom THF (15 ml). Počas pridávania sa teplota udržuje pod 5 ’C. Reakčná zmes sa mieša 0,5-hodiny, potom sa miešanie zastaví a reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa naruší ľadovou vodou (100 ml) a kyselinou octovou (6 g). THF sa odparí vo vákuu. Vodná fáza sa premyje etylacetátom (2 x 50 ml). K vodnej fáze sa pridá NH4OH, aby sa pH nastavilo na hodnotu 9. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a organická fáza sa prefiltruje a premyje vodou (50 ml). Odparením rozpúšťadiel vo vákuu vznikne v nadpise uvedená zlúčenina (6.6 g. 63 %) ako olej.
'H NMR (DMSO-d(), 500 MHz): 1,15 - 1,22 (1 H, m), 1,40- 1,50 (IH, m), 2,02 (9H, s+s), 2,05 (IH, m), 2,13 (2H, m), 2,20 (IH, m), 3,95 (IH, d, J = 12,5 Hz), 4,48 (IH, d, J = = 12,5 Hz), 7,05 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 8,5 Hz, J = 1,2 Hz), 7,47 (IH, d, J = 8 Hz), 7,58 (IH, s), 7,64 (IH, d, J = 8,5 Hz).

Claims (18)

1. Spôsob výroby citalopramu, vyznačuj úci sa t ý m , že zahrnuje kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
H I o
kde R1 je H alebo C].6 alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfcnylu.
b) reakciu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V) kde R1 je určené skôr.
s Grignardovým činidlom z J-halogén-YV-dimctylpropylamínu,
c) cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
Príklad 2
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že R1 je H.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že R1 je C| .ealkylkarbonyl.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že C _f,alkyl je metyl, etyl, propyl alebo butyl.
4-Dimetylamino-l-(4-acetylamino-2-hydroxymetylfenyl)-1 -(4-fluórfenyľ)bután-l-ol (V) kde R1 je určené skôr, a
d) konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) kde R1 znamená H alebo CU6alkylkarbonyl.
5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že použitými Grignardovými činidlami sú magnéziumhalogenidy, výhodne chlorid, bromid alebo jodid.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že Grignardovo činidlo použité v kroku a) je magnéziumbromid.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že Grignardovo činidlo použité v kroku b) je magnéziumchlorid.
8. Spôsob podľa nárokov laž 7, vyznačujúci sa t ý m , že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je uskutočnená kyselinovou cyklizáciou pomocou anorganickej kyseliny, ako je kyselina sírová alebo fosforečná, alebo pomocou organickej kyseliny, ako je napríklad metylsulfónová kyselina, p-toluén-sulfónová kyselina alebo trifluóroctová kyselina.
9. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je uskutočnená bázickou cyklizáciou cez nestabilný ester výhodne súčasnou esterifikáciou a adíciou bázy.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý in , že nestabilným esterom je metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester a bázou je trietylamín, dimetylanilín alebo pyridín.
11 Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že konverzia skupiny R'-NH- na kyanoskupinu je uskutočnená diazotáciou a následne reakciou s CN'.
12. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že konverzia skupiny R’-NH- na kyanoskupinu je uskutočnená hydrolýzou C|.(,alkyll<arhonylaminoskupiny, R'-NH-, na zodpovedajúcu aminoskupinu, kde R1 je H, po čom nasleduje diazotácia a reakcia s CN'.
13. Spôsob podľa nároku 1 až 12, vyznačujúci sa t ý m , že pred použitím na cyklizáciu v kroku c), zlúčenina všeobecného vzorca (VI) je rozdelená na opticky účinné enantioméry obsahujúce (Sj-enantiomér.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že na prípravu (S)-enentioméru cytalopramu sa použije (Sj-enantiomér zlúčeniny vzorca (VI).
15. Medziprodukt všeobecného vzorca (V) na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 (VI) kde R1 znamená H alebo C^alkylkarbonyl.
16. Medziprodukt všeobecného vzorca (VI) na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 kde R1 je určené skôr, na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, t. j. citalopram, ktorý je izolovaný ako báza alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
17. Medziprodukt podľa nároku 16, ktorým je (S)-enantiomér.
18. Medziprodukt všeobecného vzorca (VII) na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1
SK682-2000A 1997-11-11 1997-11-11 Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty SK283907B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN97182416A CN1286687A (zh) 1997-11-11 1997-11-11 制备西酞普兰的方法
PCT/DK1997/000513 WO1998019512A2 (en) 1997-11-11 1997-11-11 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6822000A3 SK6822000A3 (en) 2000-10-09
SK283907B6 true SK283907B6 (sk) 2004-04-06

Family

ID=37709785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK682-2000A SK283907B6 (sk) 1997-11-11 1997-11-11 Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6258842B1 (sk)
EP (1) EP1042310B1 (sk)
JP (1) JP3813820B2 (sk)
CN (1) CN1286687A (sk)
AT (1) ATE221522T1 (sk)
AU (1) AU738359B2 (sk)
BR (1) BR9714925A (sk)
CA (1) CA2291072C (sk)
CZ (1) CZ292911B6 (sk)
DE (2) DE1042310T1 (sk)
DK (1) DK1042310T3 (sk)
EA (1) EA002770B1 (sk)
ES (1) ES2149734T3 (sk)
HU (1) HUP0002953A3 (sk)
IS (1) IS2009B (sk)
SK (1) SK283907B6 (sk)
TR (1) TR200001341T2 (sk)
UA (1) UA62984C2 (sk)
WO (1) WO1998019512A2 (sk)
ZA (1) ZA9810058B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EP1123284B1 (en) * 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
BR9916955A (pt) 1998-12-23 2001-09-11 Lundbeck & Co As H Método para preparação de 5-cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
SI1173431T2 (sl) 1999-04-14 2009-12-31 Lundbeck & Co As H Postopek za pripravo citaloprama
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
CA2291133C (en) 1999-10-25 2003-06-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
DK1246812T3 (da) 1999-12-28 2004-07-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
WO2001049672A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2397270C (en) 2000-01-14 2007-08-21 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
WO2001068631A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IL151566A0 (en) 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
EA005094B1 (ru) 2000-03-14 2004-10-28 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PL360115A1 (en) * 2000-03-16 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US6879110B2 (en) * 2000-07-27 2005-04-12 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of driving display device
FI20011621A (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
AU3920101A (en) 2000-12-22 2001-07-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
MXPA01013336A (es) * 2000-12-28 2002-07-09 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion de citalopram puro.
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
UA79930C2 (en) 2001-07-31 2007-08-10 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
HU0200980D0 (sk) 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AR040970A1 (es) 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
DE60300502T2 (de) * 2003-10-28 2006-02-23 Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino Verfahren zur Herstellung von Citalopram
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
ES2285972T1 (es) 2004-08-23 2007-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros.
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
CN100391952C (zh) * 2005-07-12 2008-06-04 广东西陇化工有限公司 西酞普兰盐的制备方法
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
CN105801329B (zh) * 2016-04-29 2017-11-28 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801328B (zh) * 2016-04-29 2017-12-08 浙江瑞灿科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801333B (zh) * 2016-04-29 2017-12-22 江苏佳麦化工有限公司 一种晕苯的制备方法
CN106748627A (zh) * 2016-11-14 2017-05-31 苏州市罗森助剂有限公司 一种一锅法制备3,5‑二甲基溴苯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998019512A3 (en) 1998-08-13
CZ292911B6 (cs) 2004-01-14
ES2149734T3 (es) 2003-02-16
IS5461A (is) 2000-04-18
EP1042310A2 (en) 2000-10-11
BR9714925A (pt) 2003-07-22
ES2149734T1 (es) 2000-11-16
CZ20001736A3 (cs) 2000-10-11
JP3813820B2 (ja) 2006-08-23
JP2002530295A (ja) 2002-09-17
DE69714480D1 (de) 2002-09-05
IS2009B (is) 2005-05-13
ZA9810058B (en) 1999-05-05
AU738359B2 (en) 2001-09-13
CA2291072A1 (en) 1998-05-14
HUP0002953A2 (hu) 2001-04-28
CN1286687A (zh) 2001-03-07
CA2291072C (en) 2002-08-20
UA62984C2 (en) 2004-01-15
EP1042310B1 (en) 2002-07-31
HUP0002953A3 (en) 2002-12-28
EA002770B1 (ru) 2002-08-29
DK1042310T3 (da) 2002-12-02
US6258842B1 (en) 2001-07-10
DE1042310T1 (de) 2001-04-19
WO1998019512A2 (en) 1998-05-14
SK6822000A3 (en) 2000-10-09
TR200001341T2 (tr) 2000-11-21
DE69714480T2 (de) 2003-03-06
AU5116898A (en) 1998-05-29
EA200000511A1 (ru) 2000-10-30
ATE221522T1 (de) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283907B6 (sk) Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
AU737610B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU738526B2 (en) Method for the preparation of citalopram
US6407267B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US20020077353A1 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1296970B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
KR100511532B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
NZ504069A (en) Preparing 4-dimethylamino-1-(4-amino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol or 4-dimethylamino-1-(4-acetylamino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.