MXPA01013336A

MXPA01013336A - Proceso para la preparacion de citalopram puro.

Info

Publication number: MXPA01013336A
Application number: MXPA01013336A
Authority: MX
Inventors: Castellin Andrea
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2002-07-09
Also published as: AT4368U1; GR20010100131A; SK284418B6; TR200200018T1; IES20010632A2; CZ293140B6; GB2361697A; ITMI20010604A0; US20030178295A1; HUP0102818A2; ES2170733A1; BR0106271A; EP1181272B1; NO20011272D0; UA71635C2; SK18472001A3; NL1017534C1; AU750006B1; JP2003519121A; HUP0102818A3

Abstract

La presente invencion se relaciona con un proceso para la preparacion y purificacion de citalopram (ver formula) en el cual se somete a un compuesto de la formula II (ver formula) en el cual Z es yodo, bromo, cloro oCF3-(CF2)n-S02-O-, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, a una reaccion de intercambio de cianuro en la cual se intercambia el grupo Z con cianuro mediante la reaccion con una fuente de cianuro; optativamente se somete al producto citalopram crudo asi producido a cierta purificacion inicial y seguidamente se lo somete a un proceso de destilacion en pelicula; luego optativamente se purifica mas profundamente, se procesa y se aisla el producto citalopram producido en forma de base o de sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM PURO La presente invención se relaciona con un proceso para la elaboración del muy conocido fármaco antidepresivo citalopram, 1- [3- (dimetilamino) -propil] -1- (4- fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofu-rancarboni trilo , en particular un proceso para la preparación de citalopram puro por intercambio de cianuro .

Antecedentes de la Invención El Citalopram es un fármaco antidepresivo muy conocido que ha estado ya en el mercado durante algunos años y tiene las siguientes estructuras: Es un inhibidor selectivo de la ;ecaptación de serotonina ( 5-hidroxitriptamina; 5-HT) de acción central que ha sido dada a conocer por sus efectos demostrados en el tratamiento de la demencia y trastornos cerebrovasculares, ref. EP-A 474580. El Citalopram fue descrito por primera vez en la DE 2.657.013, correspondiente a la patente de los Estados Unidos No. 4,136,193. Esta publicación de patente describe un proceso para la preparación del Citalopram a partir del correspondiente derivado 5-bromo mediante la reacción de cianuro cuproso en un solvente adecuado. Otros procesos para la preparación del citalopram por intercambio de 5-halógeno o CF3- (CF2 ) nS02-0- , donde n representa 0-8, con ciano han sido descritos en la WO 0011926 y WO 0013648. Otros procesos consisten en: La conversión de un grupo 5-amido o 5-éster a un grupo 5-ciano (WO 9819513) La conversión de un grupo 5-amino a un grupo 5-ciano (WO 9819512) La conversión de un grupo 5-formilo a un grupo 5-ciano (WO 9900548) La conversión de un grupo 5-oxazolinilo o 5-tiazolinilo a un grupo 5-ciano (WO 0023431) . Se ha comprobado que es difícil fabricar el citalopram con la calidad indispensable. Se ha encontrado que los procesos presentados en DE 2,657,013, WO 0011926 y WO 0013648, que comprenden el intercambio de 5-halógeno con ciano de acuerdo con lo descrito precedentemente, producen algunas impurezas de alto peso molecular que incluyen los productos de la reacción dimérica en cantidades inadmisibles. Estas impurezas son difíciles de eliminar por los procedimientos de procesamiento normales, lo que conlleva a extensos y costosos procesos de purificación. Por consiguiente, es necesario un proceso para la preparación del citalopram en el cual se eliminan las impurezas generadas durante la reacción de intercambio de cianuro, es decir, el intercambio de 5-halógeno o similar con 5-ciano, a fin de obtener una elaboración comercialmente interesante de citalopram. Últimamente se ha encontrado que es posible eliminar estas impurezas de reacción de alto peso molecular por medio de un proceso de destilación en peí icula .

Síntesis de la Invención En consecuencia, la presente invención presenta un novedoso proceso para la preparación del citalopram de la fórmula en el cual se somete a un compuesto de la fórmula II en el cual Z es yodo, bromo, cloro o CF3-(CF2) n-S02-0-, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, a una reacción de intercambio de cianuro en la que se intercambia el grupo Z con cianuro mediante la reacción con una fuente de cianuro; -optativamente se somete al producto citalopram crudo asi producido a cierta purificación inicial y seguidamente se le somete a un proceso de destilación en pelicula; luego se purifica más profundamente, se procesa y se aisla el producto citalopram producido en forma de base o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención se relaciona con el mencionado proceso en el cual el compuesto de la Fórmula II es el enantiómero S. En otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram elaborado por el proceso de la presente invención. Mediante el proceso de la presente invención, se eliminan las impurezas de alto peso molecular formadas durante la reacción de intercambio con cianuro del producto citalopram crudo. Las partes más importantes de estas impurezas de alto peso molecular, que se generan durante la reacción de cianuración, son productos de la reacción de las fórmulas III y IV m Además de los productos de reacción de las fórmulas III y IV, se pueden formar otras impurezas diméricas o poliméricas mediante las reacciones entre radicales desciano y desmetil-ci talopram formados durante la reacción de intercambio con cianuro. Más aún, la reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones convenientes. La reacción de intercambio de cianuro se puede llevar a cabo: • Cuando Z es Br, mediante la reacción con cianuro cuproso en un solvente adecuado de acuerdo con lo descrito en la US 4,136,193, • Cuando Z es yodo, bromo, cloro o CF3- (CF2) nS02-0-, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, mediante la reacción con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de paladio y una cantidad catalítica de Cu* o Zn2+ de acuerdo con lo descrito en la WO0013648. Las fuentes de cianuro preferidas son KCN, NaCN o ((Ra)4N)CN, donde (Ra)4 indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados entre hidrógeno y alquilo de cadena recta o ramificada. Por otro lado, la reacción se puede llevar a cabo con Zn (CN) 2 en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio puede ser cualquier catalizador adecuado que contenga Pd(0) o Pd(II), como ser Pd(PPh3) , Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, etc. Los catalizadores, las condiciones de reacción, las fuentes de Cu* y Zn**, etc., han sido descritos también en la WO0013648. El proceso catalizado por paladio es conveniente especialmente cuando Z es Br. • Cuando Z es Cl o Br, con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de níquel, como se describe en la WO0011926. Las fuentes de cianuro preferidas son KCN, NaCN o ( (Ra) N) EN, donde (Ra)4 indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados entre hidrógeno y alquilo de cadena recta o ramificada. Optativamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una cantidad catalítica de Cu* o Zn2* . El catalizador de niquel puede ser cualquier complejo con contenido de i(0) o Ni(II) que resulte adecuado y actúa como catalizador, por ejemplo Ni(PPh3)3, (s-aril) -Ni (PPh3) 2C1, etc. y preferentemente se le prepara i n s i t u . Los catalizadores de niquel y las condiciones de reacción han sido descritos más detalladamente en la WO0011926. El proceso catalizado por niquel es conveniente especialmente cuando Z es Cl. El término alquilo se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado, por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-but i lo-2 -me t i lo-2 -propi lo , y 2 -me ti lo- 1 -propi lo . El intermediario de la fórmula II en el cual Z es bromo o cloro se puede preparar a partir de bromo y cloro ftal ida , respectivamente, de acuerdo con lo descrito en DE 2,657,013, que corresponde a la patente de los Estados Unidos No. 4,136,193. El compuesto en el cual Z es yodo o Z es CF3- (CF2 ) nS02-O-, se puede preparar de acuerdo con lo descrito en la WO0013648. De preferencia, se utiliza el intermediario en el cual Z es Br. Después de la reacción de intercambio de cianuro y con anterioridad a la destilación, se puede someter a la mezcla de reacción a cierta purificación inicial, como ser lavado, extracción, cristalización. De preferencia, se lava la mezcla de reacción con una mezcla constituida por un solvente acuoso y un solvente orgánico, por ejemplo una mezcla de H20/e tilendianina y tolueno o de una solución acuosa de EDTA y tolueno, a fin de eliminar la sal metálica (que se origina en la fuente de cianuro) y luego se aisla el citalopram crudo resultante como la base en forma de aceite. Se puede disolver convenientemente el aceite de citalopram crudo que se destila en un solvente apropiado, es decir un solvente orgánico inerte, que es liquido a menos de 93°C y es un gas a la temperatura del evaporador, a fin de evitar que la destilación dé lugar a la formación de un producto pedregoso. De preferencia se utiliza sulfolano. El proceso de destilación en pelicula puede consistir en cualquier proceso útil a escala industrial. El término "destilación en pelicula designa a un proceso de destilación en el cual se realiza la evaporación de las sustancias volátiles de la mezcla a destilar calentando a la mezcla en forma de pelicula. Los procesos de destilación ventajosos son de destilación de trayecto corto o de capa en pelicula delgada. La destilación de capa en pelicula delgada, que también se puede denominar destilación en pelicula barrida, es un proceso en el cual la mezcla a destilar es aplicada a una superficie en un aparato calentado en forma de delgada pelicula. Habitualmente, el material es aplicado a la pared interna de un evaporador cilindrico calentando por medio de un rotor o barredor (escobilla) montando concéntricamente en el aparato. Habitualmente se condensa el destilado en un condensador externo. La destilación de trayecto corto es un proceso de destilación en capa de pelicula delgada en el cual se coloca un condensador interno con un trayecto corto de los vapores desde la superficie de evaporación hasta el condensador. De acuerdo con el proceso de la presente invención, el proceso de destilación en pelicula se puede realizar en las siguientes conclusiones: Temperatura de alimentación superior a 93°C preferentemente de aproximadamente 100°C. Temperatura del destilado condensado superior a 93°C, preferentemente de aproximadame te 100°C. Temperatura de destilación de 200-330°C a una presión de 0.1-2.0 mm de Hg . La temperatura exacta depende de la presión y puede ser determinada por una persona capacitada en la técnica. La base cruda de citalopram alimentada al evaporador puede estar disuelta en un solvente apropiado, es decir un solvente orgánico inerte, que es fluido a menos de 93°C y es gaseoso a la temperatura del evaporador. En una realización especialmente preferida de la invención, se utiliza un proceso de destilación en capa de pelicula delgada. La destilación en capa de pelicula delgada se lleva a cabo en un evaporador de capa de pelicula delgada que es un aparato cilindrico con una pared doble que da lugar a la circulación de un medio de transferencia técnica y con rotores o barredores colocados sobre un eje en el cilindrico en forma concéntrica. Tiene bocas de salida para el remanente y para el destilado, respectivamente. Esta última salida se efectúa a través de un condensador. La destilación en capa de pelicula delgada de acuerdo con la presente invención se puede realizar convenientemente en las siguientes condiciones: • La temperatura de alimentación es superior a 93°C, preferentemente de aproximadamente 100°C. • La temperatura del destilado condensado es superior a 93°C, preferentemente de aproximadamente 120°C.

• La temperatura de destilación, más específicamente la temperatura del rotor o barredor es de 200-330°C y la presión es de 0.1-2.0 mm de Hg preferentemente de 240-270°C a una presión de 0.6-0.8 mm de Hg . • La velocidad del rotor o barredor es de 500-2000 rpm (revoluciones por minuto) dependiendo del tamaño del rotor y, en consecuencia, del aparato. A rotores más pequeños, mayor velocidad. Una velocidad de rotor conveniente es de 1700-1800 rpm en un aparato más pequeño o de 700 rpm en un evaporador de capa en pelicula fina (delgada) a escala industrial. • La base cruda de citalopram alimentada al evaporador puede éster disuelta en un solvente apropiado, es decir, un solvente orgánico inerte, que es fluido a menos de 93°C y es gaseoso a la temperatura del evaporador. Preferentemente se utiliza sulfolano. En caso de ser necesario se puede obtener una mayor purificación del producto citalopram obtenido por destilación mediante lavado con ácido base, cristalización y recristalización de la base citalopram (ver patente holandesa No. 1016435) y/o cristalización y recristalización de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram. Se puede preparar la sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, como bromhidrato o clorhidrato, por métodos conocidos en la técnica. Asi, se puede hacer reaccionar la base con la cantidad calculada de ácido en un solvente miscible en agua tal como acetona o etanol, con el posterior aislamiento de la sal por concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido en un solvente inmiscible en agua tal como éter etilico, acetato de etilo o diclorometano, separándose la sal en forma espontánea. El bromhidrato o clorhidrato de citalopram obtenido utilizando el método de la presente invención tiene una pureza muy elevada, preferentemente más de 99.7% de pureza, más preferentemente más de 99.8% de pureza. También se pueden obtener otras sales de citalopram, por ejemplo el oxalato, mediante este proceso en una forma muy pura. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier via adecuada y en cualquier forma conveniente, por ejemplo por via oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes, o por via parenteral en forma de las habituales soluciones estériles para inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes corrientes y luego comprimiendo la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes se cuentan: el almidón de maiz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y demás. Se puede emplear cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones inyectables se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado esterilizando la solución y envasándola en ampollas o frascos adecuados para tal fin. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado de uso convencional en la técnica, por ejemplo agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. Por último, se ha encontrado que con la base se pueden formular preparaciones sólidas muy satisfactorias y estables con buenas propiedades de liberación (ref. patente holandesa No.1016435) . Se procede a ilustrar adicionalmente la invención por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación de la base cruda de citalopram (5-ciano-l- (3-dimetilaminopropil ) -1- (4-fluorofenil ) ftalano) Se agrega Cu(I)CN (197 g, 2.2 moles) a una solución de 5-bromo- 1- ( 4 - fluoro fenil )- 1 -( 3 -me t ilamino ) propil ) ftalano (720 g, 1.9 moles) en sulfolano (250 mL ) . Una vez calentada la mezcla de reacción a 150°C durante un periodo de 5 horas, se agrega sulfolano (500 L ) . La mezcla de reacción es enfriada a 80°C, tras lo cual se agrega etilendiamina (ac. 50% p/v) . Se agrega tolueno (2L) y se separan las fases. Se lava adicionalmente la fase orgánica con EDTA (ac., 500 mL, 5% p/v) y agua (2 x 500 mL) . Se eliminan al vacio los materiales volátiles de la fase orgánica. Se aislan 540 g de la base cruda de citalopram en forma de aceite. Pureza aprox. 85% por HPLC (área de pico) .

Ejemplo 2 Purificación del citalopram crudo por destilación en pelicula delgada Se calienta la base cruda de citalopram (5-ciano-1- ( 3-dimet i lami nopropil ) -1- ( 4-f luorofenil) ftalano ) (20 kg, pureza aprox. 89% por HPLC (área de pico) y sulfolano (4L) a aproximadamente 100°C. Se alimenta la mezcla caliente a un aparato de destilación en pelicula delgada (destilación en pelicula barrida) donde la temperatura del barredor es de 245°C para producir una presión de aproximadamente 0.7 mm de Hg. La temperatura del destilado condensado se mantiene a 120°C para impedir la cristalización de la base libre . El destilado contiene citalopram crudo (pureza aprox. 96% por HPLC (área de pico) ) y sul folano .

Ejemplo 3 Posterior purificación del destilado (base de citalopram crudo) anterior por cristalización de la base libre de citalopram Se disuelve el destilado precedente (4 kg) en MeOH (12L) a temperatura ambiente. Se agrega agua hasta que la mezcla quede de color "lechoso". Esta mezcla es sembrada con cristales de la base libre de citalopram. Los cristales son aislados por filtración después de bajar la temperatura a 10°C por espacio de 2 horas. Se repite la cristalización de MeOH/agua. Dos recristalizaciones más de n-heptano dan la base libre de Citalopram (2.3 kg) con una pureza de aproximadamente 99.5% (HPLC: área de pico)

Claims

REIVINDICACIONES 1. Proceso para la preparación del citalopram de la fórmula en el cual se somete a un compuesto de la fórmula II en el cual Z es yodo, bromo, cloro o CF3- (CF2) n-S02-0-, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, a una reacción de intercambio de cianuro en la que se intercambia el grupo Z con cianuro mediante la reacción con una fuente de cianuro; optativamente se somete al producto citalopram crudo asi producido a cierta purificación inicial y seguidamente se lo somete a un proceso de destilación en pelicula; luego, optativamente se purifica más profundamente, se procesa y se aisla el producto citalopram producido en forma de base o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el proceso de destilación en pelicula es una destilación de trayecto corto o de capa en pelicula delgada, preferentemente destilación de capa en pelicula delgada . 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que se caracteriza por el hecho de que se disuelve la base de citalopram cruda en un solvente apropiado, preferentemente sulfolano, antes de someter a destilación en pelicula. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 que se caracteriza porque la temperatura de destilación es de 200 a 300°C y la presión es de 0.1-2.0 mmHg. 5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, que se caracteriza por el hecho de que la temperatura de destilación es de 240-270°C y la presión es de 0.6-0.8 mm de Hg. 6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza por el hecho de que Z es Br y la reacción con cianuro se lleva a cabo mediante la reacción con cianuro cuproso en un solvente adecuado. 7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza por el hecho de que Z es yodo, bromo, cloro o CF3- ( CF2 ) n-S02-0- , donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y por que la reacción de intercambio de cianuro se lleva a cabo mediante la reacción con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de paladio y una cantidad catalítica de Cu* o Zn2* . 8. Proceso de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza por el hecho de que Z es, yodo, bromo, cloro o CF3- (CF2 ) n-S02- 0- , donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y por que la reacción de intercambio de cianuro se lleva a cabo con Zn(CN)2 en presencia de un catalizador de pal adió . 9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza por el hecho de que Z es Br. 10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza por el hecho de que Z es Cl o Br y que la reacción de intercambio
2.1 de cianuro se lleva a cabo con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de niquel, preferentemente en presencia de una cantidad catalítica de Cu* o Zn2* . 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, que se caracteriza por el hecho de que Z es Cl . RESUMEN La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación y purificación de citalopram en el cual se somete a un compuesto de la fórmula II en el cual Z es yodo, bromo, cloro o CF3-(CF2) n-S02-0-, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, a una reacción de intercambio de cianuro en la cual se intercambia el grupo Z con cianuro mediante la reacción con una fuente de cianuro; optativamente se somete al producto citalopram crudo asi producido a cierta purificación inicial y seguidamente se lo somete a un proceso de destilación en pelicula; luego optativamente se purifica más profundamente, se procesa y se aisla el producto citalopram producido en forma de base o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.