NO313047B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- NO313047B1 NO313047B1 NO20011272A NO20011272A NO313047B1 NO 313047 B1 NO313047 B1 NO 313047B1 NO 20011272 A NO20011272 A NO 20011272A NO 20011272 A NO20011272 A NO 20011272A NO 313047 B1 NO313047 B1 NO 313047B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- cyanide
- citalopram
- carried out
- distillation
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 44
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 31
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 claims description 3
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000923606 Schistes Species 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 5-thiazolinyl Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemiddelet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-flourfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril, spesielt en fremgangsmåte for å fremstille et renset citalopramprodukt.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydrok-sytryptamin; 5-HT) reopptaks inhibitor, som videre har blitt fremlagt å vise virkninger i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, cf. EP-A-474580.
Citalopram ble først fremlagt i DE 2.657.013, tilsvarende
US 4.136.193. Denne patentpublikasjonen skisserer i.a. en fremgangsmåte for fremstilling av citalopram fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel. Videre fremgangsmåter for fremstillingen av citalopram ved utskiftning av 5-halogen eller CF3-(CF2) n-S02-0-, n er 0-8, med cyano er fremlagt i WO 0011926 og WO 0013648.
Andre fremgangsmåter involverer:
Omdannelse av en 5-amido eller 5-ester gruppe til en 5-cyano gruppe (WO 9819513)
Omdannelse av en 5-amino gruppe til en 5-cyano gruppe (WO 9819512)
Omdannelse av en 5-formyl gruppe til en 5-cyano gruppe (WO 9900548)
Omdannelse av en 5-oksazolinyl eller 5-tiazolinyl til en 5-cyano gruppe (WO 0023431)
Det har vist seg at det er vanskelig å fremstille citalopram i den krevede kvalitet. Fremgangsmåtene ifølge DE 2.657.013, WO 0011926 og WO 0013648 omfattende utskiftning av 5-halogen med cyano som beskrevet over har nå blitt funnet å gi noen høymolekylære forurensninger inkludert dimere reaksjonsprodukter i uakseptable mengder. Disse forurensningene er vanskelige å fjerne ved vanlige oppar-beidelsesprosedyrer, hvilket fører til omfattende og dyre renseprosesser.
Derfor er en fremgangsmåte for fremstilling av citalopram, i hvilken forurensninger dannet i løpet av cyanidutskiftningsreaksjonen, dvs. utskiftningen av 5-halogen eller lignende med 5-cyano, blir fjernet, nødvendig for å oppnå en kommersielt attraktiv fremstilling av citalopram.
Det har nå blitt funnet at disse høymolekylære reaksjons-forurensningene kan fjernes ved en filmdestillasjonsprosess.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av et renset citalopramprodukt som angitt i krav 1 hvor et ubearbeidet citalopramprodukt valgfritt blir utsatt for noe innledende rensing; den ubearbeidede citalopram basen blir deretter utsatt for en filmdestillasjonsprosess for å fjerne høymole-kylære reaksjonsforurensninger, hvorved de høymolekylære reaksjonsforurensninger omfatter dimere former av citalopram med formel III og/eller IV, hvoretter det oppnådde citalopramprodukt eventuelt renses ytterligere og ferdigbearbeides og isoleres som base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ytterligere trekk er angitt i kravene 2-13.
I en videre utførelse, omhandler oppfinnelsen oven nevnte prosess i hvilken forbindelsen med formel II er S-enantio-meren.
I enda en annen utførelse, omhandler foreliggende oppfinnelse en antidepressiv farmasøytisk sammensetning omfattende citalopram fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, blir de høymoleky-lære forurensningene dannet i løpet av cyanidutskiftningsreaksjonen fjernet fra det ubearbeidede citalopram produktet. Hoveddelene av disse høymolekylære forurensningene, som blir dannet iløpet av cyanidreaksjonen, er reaksjonsprodukter med formel III og IV.
I tillegg til reaksjonsproduktene med formel III og IV, kan andre dimere eller polymere forurensninger dannes f.eks. ved reaksjoner mellom descyano- og desmetyl-citalopram radikaler dannet iløpet av cyanidutskiftningsreaksjonen. Videre, kan reaksjonen utføres under passende betin-gelser .
I en videre utførelse blir det ubearbeidede citalopramprodukt fremstilt ved å utsette en forbindelse med formel
(II)
hvori Z er jod, brom, klor eller CF3-(CF2) n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, for en cyanidutskiftningsre-aksjon i hvilken gruppen Z blir skiftet ut med cyanid ved reaksjon med en cyanidkilde;
Cyanidutskiftningsreaksjonen kan gjennomføres:
• Når Z er Br, ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel som beskrevet i US 4,136,193,
Når Z er jod, brom, klor eller CF3-(CF2)n-S02-0- n er 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 ved reaksjon med en cyanidkilde i nærvær av en palladium katalysator og en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+> som beskrevet i WO0013648. Foretrukne cyanidkilder er KCN, NaCN, eller ((R<a>)4N)CN hvor (R<a>)4 indikerer fire grupper som kan være de samme eller forskjellig og er valgt fra hydrogen og rettkjedet eller forgrenet alkyl. Alternativt kan reaksjonen utføres med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator.
Palladiumkatalysatoren kan være enhver passende Pd(0) eller Pd(II) inneholdende katalysator, slik som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, etc. Katalysatoren, reaksjonsbetingelsene, Cu<*> og Zn<++> kilder etc. er ytterligere beskrevet i WO0013648.
Den palladiumkatalyserte prosessen er spesielt passende når Z er Br.
Når Z er Cl eller Br, med en cyanidkilde i nærvær av en nikkelkatalysator, som beskrevet i WO0011926. Foretrukne cyanidkilder er KCN, NaCN, eller ((R<a>)4N)CN hvor (R<a>)4 indikerer fire grupper som kan være de samme eller forskjellige og er valgt fra hydrogen og rettkjedet eller forgrenet alkyl. Reaksjonen kan valgfritt utføres i nærvær av en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
Nikkelkatalysatoren kan være ethvert passende Ni(0) eller Ni(II) inneholdende kompleks som virker som en katalysator, slik som Ni(PPh3)3, (a-aryl)-Ni (PPh3) 2C1, etc. og den blir foretrukket fremstilt in situ. Nikkel-katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er videre beskrevet i WO0011926.
Nikkelkatalysatoren er spesielt passende når Z er Cl.
Betegnelsen alkyl refererer til en forgrenet eller ufor-grenet alkylgruppe, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, og 2-metyl-1-propyl.
Mellomproduktet med formel II hvori Z er brom eller klor kan fremstilles fra henholdsvis brom- og klorftalid, som beskrevet i DE 2.657.013, tilsvarende US 4.136.193. Forbindelsen hvori Z er jod eller Z er CF3-(CF2)n-S02-0- kan fremstilles som beskrevet i WO0013648. Foretrukket blir mellomproduktet hvori Z er Br anvendt.
Etter cyanidutskiftningen og før destillasjon, kan reak-sjonsblåndingen utsettes for noe innledende rensing, slik som vasking, ekstraksjon, krystallisering. Foretrukket blir reaksjonsblandingen vasket med en blanding av et van-dig løsningsmiddel og et organisk løsningsmiddel, f.eks. en blanding av H20/etylendiamin og toluen eller av en van-dig EDTA-oppløsning og toluen, for å fjerne metallsalt (som skriver seg fra cyanidkilden) og deretter blir det resulterende ubearbeidede citalopram isolert som basen som er en olje.
Den ubearbeidede citalopram oljen som blir destillert kan passende bli oppløst i et passende løsningsmiddel, dvs, et inert organisk løsningsmiddel, som er flytende ved under 93°C og er en gass ved fordamper temperaturen, for å unngå at destillasjonen resulterer i dannelsen av et stenaktig produkt. Foretrukket blir sulfolan anvendt.
Filmdestillasjonsprosessen kan være enhver destillasjonsprosess anvendbar på industriell skala. Betegnelsen "film-destillasjon" betegner en destillasjonsprosess i hvilken fordampningen av flyktige substanser fra blandingen som skal destilleres gjennomføres ved å varme opp blandingen som en film. Passende destillasjonsprosesser er "short path" eller tynn filmsjikt destillasjon.
Tynn filmsjikt destillasjon, som også kan kalles "visket film" (wiped film) destillasjon er en prosess i hvilken blandingen som skal destilleres påføres til en overflate i en oppvarmet apparatur som en tynn film. Vanligvis blir materialet påført til den indre veggen til en oppvarmet sylindrisk fordamper med en rotor eller "visker" (wiper) konsentrisk montert i apparaturen. Destillatet blir vanligvis kondensert på en ekstern kjøler. "Short path" destillasjon er en filmsjikt destillasjonsprosess i hvilken en intern kjøler er plassert med en kort vei for dampene fra fordamperoverflaten til kjøleren.
Ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan filmdestillasjonsprosessen gjennomføres under de følgende betingel-ser: Tilførselstemperatur høyere enn 93°C, foretrukket omkring 100°C.
Temperatur av kondensert destillat høyere enn 93°C, foretrukket omkring 100°C.
Destillasjonstemperatur på 200-330°C ved et trykk på 0,13-2,6 mbar (0,1-2,0 mmHg). Den eksakte temperaturen avhenger av trykket og kan bestemmes av fagmannen.
Den ubearbeidede citalopram basen tilført til fordamperen kan løses opp i et passende løsningsmiddel, dvs. et inert organisk løsningsmiddel, som er flytende ved under 93°C og er en gass ved fordampertemperaturen.
I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen, blir en tynn filmsjikt destillasjonsprosess anvendt. Tynn filmsjikt destillasjonen blir gjennomført i en tynn filmsjikt fordamper som er en sylindrisk apparatur med en dobbel vegg som tilveiebringer sirkulering av et varmeoverfør-ingsmedium og med rotorer eller viskere plassert på en akse konsentrisk i sylinderen. Det senere utløp er gjennom en kjøler. Tynn filmsjikt destillasjon ifølge oppfinnelsen, kan passende gjennomføres under de følgende betingel-ser: Tilførselstemperaturen er høyere enn 93°C, foretrukket
omkring 100°C.
Temperaturen av kondensert destillat er høyere enn 93°C,
foretrukket omkring 120°C.
Destillasjonstemperaturen, mer spesifikt visker eller rotor temperaturen er 200-330°C og trykket er 0,13-2,6 mbar (0,1-2,0 mmHg), foretrukket 240-270°C ved et trykk
på 1,93-1,064 mbar (0,6-0,8 mmHg)
Rotor eller viskerhastigheten er 500-2 000 rpm (runder per minutt) avhengig av rotor- og følgelig apparatur-størrelsen. Jo mindre rotorer jo høyere hastighet. En passende rotorhastighet er 1700-1800 rpm i en mindre apparatur og 700 rpm i en industriell skala tynn filmsjikt fordamper.
Den ubearbeidede citaloprambasen tilført fordamperen kan løses opp i et passende løsningsmiddel, dvs. et inert organisk løsningsmiddel, som er flytende ved under 93°C og er en gass ved fordampertemperaturen. Foretrukket blir sulfolan anvendt.
Videre rensning av citalopramproduktet oppnådd ved destillasjonen kan hvis nødvendig gjennomføres ved syre/base vasking, krystallisering og omkrystallisering av citalopram basen (cf. nederlandsk patent No 1016435) og/eller krystallisering og omkrystallisering av et farmasøytisk akseptabelt salt av citalopram.
Det farmasøytisk akseptable salt av citalopram, slik som hydrobromidet eller hydrokloridet kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget. Slik, kan basen reageres med enten den beregnede syremengde i et vann-blandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etter-følgende isolering av saltet ved konsentrering og kjøling, eller med et overskudd av syren i et vann-ublandbart løs-ningsmiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklorme-tan, og saltet separerer spontant. Hydrobromidet eller hydrokloridet av citalopram oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en svært høy renhet, foretrukket mer enn 99,7% rent, mest foretrukket mer enn 99,8% renhet. Andre salter av citalopram, f.eks. oksalatet, kan også oppnås i en svært ren form ved denne prosessen.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulver eller sirup eller parenteralt i form av vanlige sterile injeksjonsløsninger.
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder innen faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediensen med ordinære hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer og fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, pot-etstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Ethvert annet hjelpestoff eller additiv, fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive in-gredienser .
Injeksjonsoppløsninger kan fremstilles ved å løse opp den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av injek-sjonsløsningsmidlet, foretrukket sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volum, sterilisere oppløsningen og fylle den i passende ampuller eller vialer. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt innen faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.
Til slutt, har det blitt funnet at basen kan formuleres til svært gode og stabile faste formuleringer ved gode frigivelsesegenskaper (cd. nederlandsk patent Nr. 1016435).
Oppfinnelsen blir videre illustrert ved de følgende eksempler .
Eksempel 1
Fremstilling av ubearbeidet citaloprambase (5-cyano-l-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)ftalan)
Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) blir tilsatt til en oppløsning av 5-brom-1- (4-f luorf enyl) -1- (3-metylaminopropyl) ftalan (720 g, 1,9 mol) i sulfolan (250 ml). Etter at reaksjonsblandingen har blitt varmet til 150°C over en periode på 5 timer, blir sulfolan (500 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen blir kjølt til 80°C hvor etylendiamin (aq. 50% w/v) blir tilsatt. Toluen (2 1) blir tilsatt og fasene blir separert. Den organiske fasen blir videre vasket med EDTA (aq. 500 ml, 5%w/v) og vann (2x500 ml) . De flyktige mate-rialene fra den organiske fasen blir fjernet in vacuo.
540 g ubearbeidet citalopram base blir isolert som en olje. Renhet omkring 85% ved HPLC (topp-areal)
Eksempel 2
Rensing av ubearbeidet citalopram ved tynn film destillasjon
Ubearbeidet citalopram base (5-cyano-l-(3-dimetylaminopro-pyl)-1-(4-fluorfenyl)ftalan) (20 kg), renhet omkring 89% ved HPLC (topp-areal) og sulfolan (4 1) blir varmet til omkring 100°C. Den varme blandingen blir tilført til en tynn film destillasjonsapparatur (visket film destillasjon) hvor viskertemperaturen er 245°C resulterende i et trykk på omkring 0,7 mmHg. Temperaturen til det konden-serte destillat blir holdt ved 12 0°C for å forhindre krystallisering av den frie base.
Destillatet inneholder ubearbeidet citalopram (renhet omkring 96% ved HPLC (topp-areal) og sulfolan.
Eksempel 3
Videre rensing av destillatet (ubearbeidet citalopram base) som over ved krystallisering av den frie base av citalopram
Destillat (4 kg) som over blir oppløst i MeOH (12 1) ved omgivelsestemperatur. Vann blir tilsatt inntil en "melke-aktig" farge på blandingen forblir. Blandingen blir "sådd" med krystaller av citalopram fri base. Krystallene blir isolert ved filtrering etter at temperaturen har blitt senket til 10°C i 2 timer. Krystalliseringen fra MeOH/vann som over blir repetert.
To ytterligere omkrystalliseringer fra n-heptan gir citalopram (2,3 kg) fri base i en renhet på omkring 99,5%
(HPLC topp-areal).
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et renset citalopramprodukt
karakterisert ved at et ubearbeidet citalopramprodukt valgfritt blir utsatt for noe innledende rensing; den ubearbeidede citalopram basen blir deretter utsatt for en filmdestillasjonsprosess for å fjerne høymo-lekylære reaksjonsforurensninger, hvorved de høymolekylære reaksjonsforurensninger omfatter dimere former av citalopram med formel III og/eller IV,
hvoretter det oppnådde citalopramprodukt eventuelt renses ytterligere og ferdigbearbeides og isoleres som base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at de fjernede høymo-lekylære reaksjonsforurensingene ytterligere omfatter andre dimere og polymere forurensninger, som er dannet gjennom reaksjoner mellom descyan- og desmetylcitalopram-radikaler.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 2 hvori det ube-rabeidede citalopramprodukt blir fremstilt ved å utsette en forbindelse med formel II
hvori Z er jod, brom, klor eller CF3- (CF2)n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, for en cyanidutskiftningsre-aksjon i hvilken gruppen Z blir skiftet ut med cyanid ved reaksjon med en cyanidkilde.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at filmdestillasjonsprosessen er "short path" eller tynn film destillasjon, foretrukket tynn film destillasjon.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at den ubearbeidede citalopram basen blir oppløst i et passende løsningsmid-del, foretrukket sulfolan, før det blir utsatt for filmde-stillasjon.
6. Fremgangsmåten ifølge krav 1 karakterisert ved at destillasjonstemperaturen er 200-330°C og at trykket er 0,13-2,6 mbar (0,1-2,0 mmHg).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 karakterisert ved at destillasjonstemperaturen er 240-270°C og trykket er 1,93-1,064 mbar (0,6-0,8 mmHg).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 3 karakterisert ved at Z er Br og cyanidutskif tningsreaksj onen utføres ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 3 karakterisert ved at Zer jod, brom, klor eller CF3-(CF2) n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og at cyanidutskif tningsreaksj onen blir utført ved reaksjon med en cyanidkilde i nærvær av en palladiumkatalysator og en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 3 karakterisert ved at Zer jod, brom, klor eller CF3-(CF2)n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og at cyanidutskiftningsreaksjonen blir utført med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 karakterisert ved at Z er Br.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 3 karakterisert ved at ZerCl eller Br og at cyanidutskif tningsreaksj onen blir utført med en cyanidkilde i nærvær av en nikkelkatalysator, foretrukket i nærvær av en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12 karakterisert ved at ZerCl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001943 | 2000-12-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011272D0 NO20011272D0 (no) | 2001-03-13 |
| NO20011272L NO20011272L (no) | 2002-07-01 |
| NO313047B1 true NO313047B1 (no) | 2002-08-05 |
Family
ID=8159933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011272A NO313047B1 (no) | 2000-12-28 | 2001-03-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6855834B2 (no) |
| EP (1) | EP1181272B1 (no) |
| JP (1) | JP2003519121A (no) |
| KR (1) | KR100430746B1 (no) |
| CN (1) | CN1366526A (no) |
| AR (1) | AR029898A1 (no) |
| AT (2) | ATE222899T1 (no) |
| AU (3) | AU3920201A (no) |
| BE (2) | BE1013417A6 (no) |
| BG (1) | BG106219A (no) |
| BR (1) | BR0106271A (no) |
| CA (1) | CA2359810C (no) |
| CH (1) | CH691536A5 (no) |
| CZ (1) | CZ293140B6 (no) |
| DE (1) | DE60100016T2 (no) |
| DK (1) | DK1181272T3 (no) |
| EA (1) | EA003459B1 (no) |
| ES (2) | ES2181663T3 (no) |
| FI (2) | FI108640B (no) |
| FR (1) | FR2818977B1 (no) |
| GB (2) | GB2356199B (no) |
| GR (1) | GR20010100131A (no) |
| HK (1) | HK1049332A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020005A2 (no) |
| HU (2) | HU0101028D0 (no) |
| IE (2) | IES20010253A2 (no) |
| IL (1) | IL147162A0 (no) |
| IS (1) | IS5884A (no) |
| IT (1) | ITMI20010604A1 (no) |
| MX (1) | MXPA01013336A (no) |
| NL (1) | NL1017534C1 (no) |
| NO (1) | NO313047B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516299A (no) |
| PL (1) | PL353369A1 (no) |
| PT (1) | PT1181272E (no) |
| SE (1) | SE0103044L (no) |
| SK (1) | SK284418B6 (no) |
| TR (1) | TR200200018T1 (no) |
| UA (1) | UA71635C2 (no) |
| WO (1) | WO2001047877A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200110133B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001068632A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1181713B1 (en) | 2000-12-22 | 2004-09-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
| WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL135959C (no) | 1964-12-23 | |||
| GB1143702A (no) * | 1965-03-18 | |||
| DE1619713A1 (de) * | 1967-03-29 | 1970-12-17 | Leybold Heraeus Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Vakuum- und Kurzwegdestillation |
| DE2135085C3 (de) | 1971-07-14 | 1981-12-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Wiedergewinnung von Caprolactam aus einem Gemisch, das Caprolactam und dessen Oligomere enthält |
| DE2442426C2 (de) * | 1974-09-05 | 1983-04-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanatodiketene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IT8020902A0 (it) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Snia Viscosa | Procedimento ed apparecchiatura per la separazione continua per via termica di miscele liquide dicomposti termolabili. |
| JPS6082101A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 高沸点重合性化合物の薄膜蒸留による精製方法 |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| FR2656305B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-04-10 | Norsolor Sa | Procede de purification du (meth)acrylate de glycidyle. |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| US5582692A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-10 | Artisan Industries, Inc. | Method for the purification of vitamin E |
| US6136991A (en) * | 1996-05-21 | 2000-10-24 | Exxon Chemical Patents Inc. | Glycidyl ester adducts having increased glass transition temperatures |
| ATE252568T1 (de) | 1996-05-21 | 2003-11-15 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Reinigung von glycidylestern durch dünnschichtverdampfung |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| PT1015416E (pt) * | 1997-07-08 | 2002-03-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a producao de citalopram |
| DE19734673A1 (de) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von metallfreien Guerbetalkoholen |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| AU738359B2 (en) | 1997-11-11 | 2001-09-13 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EP0965593B2 (en) * | 1998-06-19 | 2008-12-03 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Distillation of (meth)acryloxybearing alkoxysilane |
| HU228576B1 (en) * | 1998-10-20 | 2013-04-29 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| EP1181713B1 (en) | 2000-12-22 | 2004-09-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 PT PT01913727T patent/PT1181272E/pt unknown
- 2001-03-07 BR BR0106271-9A patent/BR0106271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA01013336A patent/MXPA01013336A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016757A patent/KR100430746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AT AT01913727T patent/ATE222899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/00018T patent/TR200200018T1/xx unknown
- 2001-03-07 EA EA200200016A patent/EA003459B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 JP JP2001549350A patent/JP2003519121A/ja active Pending
- 2001-03-07 AU AU39202/01A patent/AU3920201A/en active Pending
- 2001-03-07 AU AU2001100399A patent/AU2001100399B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EP EP01913727A patent/EP1181272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PL PL01353369A patent/PL353369A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 IL IL14716201A patent/IL147162A0/xx unknown
- 2001-03-07 CA CA002359810A patent/CA2359810C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 DK DK01913727T patent/DK1181272T3/da active
- 2001-03-07 ES ES01913727T patent/ES2181663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 DE DE60100016T patent/DE60100016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 CN CN01801127A patent/CN1366526A/zh active Pending
- 2001-03-07 SK SK1847-2001A patent/SK284418B6/sk unknown
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000148 patent/WO2001047877A2/en active Application Filing
- 2001-03-08 NL NL1017534A patent/NL1017534C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 HU HU0101028A patent/HU0101028D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5884A patent/IS5884A/is unknown
- 2001-03-12 CZ CZ2001891A patent/CZ293140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 GB GB0105981A patent/GB2356199B/en not_active Revoked
- 2001-03-13 FI FI20010501A patent/FI108640B/fi active
- 2001-03-13 NO NO20011272A patent/NO313047B1/no unknown
- 2001-03-15 IE IE20010253A patent/IES20010253A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101210A patent/AR029898A1/es unknown
- 2001-03-16 GR GR20010100131A patent/GR20010100131A/el unknown
- 2001-03-21 AT AT0020901U patent/AT4368U1/de unknown
- 2001-03-22 IT IT2001MI000604A patent/ITMI20010604A1/it unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0189A patent/BE1013417A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00546/01A patent/CH691536A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 FR FR0104025A patent/FR2818977B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 UA UA2002021553A patent/UA71635C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102818A patent/HUP0102818A3/hu unknown
- 2001-07-05 IE IE20010632A patent/IES20010632A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 BE BE2001/0466A patent/BE1013316A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 GB GB0117095A patent/GB2361697A/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 FI FI20011578A patent/FI20011578A0/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES200101763A patent/ES2170733B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2001-08-27 AU AU65478/01A patent/AU750006B1/en not_active Ceased
- 2001-09-14 SE SE0103044A patent/SE0103044L/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 ZA ZA200110133A patent/ZA200110133B/en unknown
- 2001-12-13 BG BG106219A patent/BG106219A/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516299A patent/NZ516299A/xx unknown
- 2001-12-20 US US10/035,005 patent/US6855834B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020005A patent/HRP20020005A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-10 US US10/361,800 patent/US20030178295A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 HK HK03101406.3A patent/HK1049332A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313047B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram | |
| AU2001100405A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| NO312031B1 (no) | Krystallin base av citalopram | |
| NO328542B1 (no) | Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| DE10112828C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Citalopram | |
| AT4682U1 (de) | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram | |
| CH691999A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |