ITMI20010604A1 - Procedimento per la preparazione di citalopram puro - Google Patents
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Description
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM PURO"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione del ben noto farmaco antidepressivo citalopram, 1—[3— (dimetilamino)propil]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile, in particolare un procedimento per preparare citalopram puro mediante scambio con cianuro.
Il citalopram è un farmaco antidepressivo ben noto che si trova ora sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) ad azione centrale, che è stato inoltre descritto per mostrare effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A-474.580.
Il citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE 2.657.013 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione brevettuale tra l'altro delinea un procedimento per la preparazione di cìtalopram dal corrispondente 5-bromoderivato mediante reazione con cianuro rameoso in un solvente adatto. Ulteriori processi per la preparazione di citalopram mediante scambio di 5-alogeno oppure 5-CF3- (CF2)n-S02-0-con ciano vengono descritti nei documenti WO 0011926 e WO 0013648.
Altri processi comportano: la conversione di un gruppo 5-amido o 5-estere in un gruppo 5-ciano (WO 9819513) ; conversione di un gruppo 5-amino in un gruppo 5-ciano (WO 9819512); conversione di un gruppo 5-formile in un gruppo 5-ciano (WO 9900548); conversione di un gruppo 5-ossazolinile o 5-tiazolinile in un gruppo 5-ciano (WO 0023431).
E' risultato che è difficile produrre citalopram nella qualità necessaria. I procedimenti dei documenti DE 2.657.013, WO 0011926 e WO 0013648 comprendenti lo scambio di 5-alogeno con ciano come descritto sopra sono stati trovati dare alcune impurità ad alto perso molecolare inclusi prodotti di reazione dimeri in quantità inaccettabili. Queste impurità sono difficile da rimuovere mediante le usuali procedure di lavorazione che portano a procedimenti di purificazione estesi e costosi.
Pertanto è necessario un procedimento per preparazione di citalopram in cui impurità formate durante la preparazione di citalopram mediante reazione di scambio con cianuro, vale a dire di scambio di 5-alogeno o simile con 5-ciano, vengono rimosse allo scopo di ottenere una produzione di citalopram commercialmente attraente .
E' stato ora trovato che queste impurità dì reazione ad alto peso molecolare possono essere rimosse mediante un procedimento di distillazione o pellicola.
Di conseguenza la presente invenzione fornisce un originale procedimento per la preparazione di citalopram della formula
in cui un composto della formula
in cui Z è iodo, bromo, cloro oppure CF3-(CF2) n-S02-0-, n essendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oppure 8, viene sottoposto ad una reazione di scambio in cui il gruppo Z viene scambiato con cianuro mediante reazione con una sorgente di cianuro; il prodotto citalopram grezzo risultante viene facoltativamente sottoposto ad una qualche purificazione iniziale e il citalopram base grezzo viene successivamente sottoposto ad un processo di distillazione a pellicola; e il prodotto citalopram risultante viene ulterioremente purificato facoltativamente, lavorato e/o isolato come base o come un suo sale farmaceuticamente accettabile.
In un ulteriore aspetto l'invenzione riguarda il suddetto processo in cui il composto della formula II è l'S-enantiomero e il prodotto ottenuto è escitalopram.
In ancora un altro aspetto la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente citalopram prodotto mediante il procedimento dell'invenzione.
Mediante il procedimento dell'invenzione, le impurità ad alto peso molecolare formate durante la reazione di scambio con cianuro vengono rimosse dal prodotto citalopram grezzo. Le parti principali di queste impurità ad alto peso molecolare, che vengono formate durante la reazione di cianurazione, sono prodotti di reazione della formula III e IV
In aggiunta ai prodotti di reazione delle formule III e IV, altre impurità dimere o polimere possono essere per esempio formate mediante reazioni tra radicali desciano e desmetil citalopram formatisi durante la reazione di scambio con cianuro.
Inoltre la reazione può essere effettuata in condizioni convenienti.
La reazione di scambio con cianuro può essere effettuata: quando Z è Br, mediante reazione con cianuro rameoso in un solvente adatto come descritto nel documento US 4.136.193;
quando Z è iodo, bromo, cloro oppure CF3 (CF2) n-S02-0-, n essendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oppure 8, mediante reazione con una sorgente di cianuro in presenza di un catalizzatore al palladio e una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+ >come descritto nel documento WO 0013648. Sorgenti di cianuro preferite sono KCN, NaCN o (((R<a>)4N)CN in cui (R<a>)4 ìndica quattro gruppi che possono essere uguali o diversi e vengono scelti da idrogeno e alchile a catena diritta o ramificata. Alternativamente la reazione può essere effettuata con Zn(CN)2 in presenza di un catalizzatore al palladio.
Il catalizzatore al palladio può essere qualsiasi catalizzatore adatto contenente Pd(0) o Pd(II) come Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 e così via. I catalizzatori, le condizioni di reazione, le sorgenti di Cu<+ >e Zn<++ >e così via vengono ulteriormente descritti nel documento Wo 0013648.
Il processo catalizzato con palladio è particolarmente conveniente quando Z è Br.
Quando Z è Cl o Br, con una sorgente di cianuro in presenza di un catalizzatore al nichel come descritto nel documento WO 0011926. Sorgenti di cianuro preferite sono KCN, NaCN o ((R<a>)4N)CN in cui (R<a>)4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o diversi e vengono scelti da idrogeno e alchile a catena diritta o ramificata. La reazione può essere facoltativamente effettuata in presenza di una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+>.
Il catalizzatore al nichel può essere qualsiasi complesso adatto contenente Ni(0) oppure Ni (II) che agisce come catalizzatore, come Ni(PPh3)3, (σ-aril)-Ni(PPh3) 2Cl, e così via e viene preferibilmente preparato sul posto. I catalizzatori al nichel e le condizioni di reazione vengono ulteriormente descritte nel documento WO 0011926.
Il processo catalizzato con nichel è particolarmente conveniente quando Z è Cl.
Il termine alchile si riferisce ad un gruppo alchile ramificato o non ramificato come metile, etile, 1-propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile e 2-metil-lpropile.
L'intermedio della formula II in cui Z è bromo o cloro può essere preparato rispettivamente da bromo e cloro ftalide come descritto nel documento DE 2.657.013 corrispondente al documento US 4.136.193. Il composto in cui Z è iodo oppure Z è CF3 (CF2) n-S02-0- può essere preparato come descritto nel documento WO 0013648. Preferibilmente si usa l'intermedio in cui Z è Br.
Dopo la reazione di scambio con cianuro e prima della distillazione, la miscela di reazione può essere sottoposta ad una qualche purificazione iniziale come lavaggio, estrazione, cristallizzazione. Preferibilmente la miscela di reazione viene lavata con una miscela di un solvente acquoso e un solvente organico, per esempio una miscela di H20/etilendiamina e toluene oppure di una soluzione di EDTA acquosa e toluene allo scopo di rimuovere il sale metallico (originante dalla sorgente di cianuro) e quindi il citalopram grezzo risultante viene isolato come la base che è un olio.
L'olio di citalopram grezzo che viene distillato può essere convenientemente disciolto in un solvente appropriato, per esempio un solvente organico inerte che sia liquido ad una temperatura al di sotto di 93°C e sia un gas alla temperatura dell'evaporatore allo scopo di evitare che la distillazione risulti nella formazione di un prodotto pietroso. Preferibilmente si usa solfolano.
Il processo di distillazione a pellicola può essere qualsiasi processo di distillazione utile in scala industriale. Il termine distillazione a pellicola indica un processo di distillazione in cui l'evaporazione delle sostanze volatili dalla miscela da distillare viene effettuata mediante riscaldamento della miscela come una pellicola. Processi di distillazione convenienti sono la distillazione a percorso breve o la distillazione a strato sottile di pellicola.
La distillazione a strato sottile di pellicola, che può anche essere chiamata distillazione a pellicola raschiata, è un procedimento in cui la miscela da distillare viene applicata ad una superficie in un apparecchio riscaldato come pellicola sottile. Generalmente il materiale viene applicato all parete interna di un evaporatore cilindrico riscaldato mediante un rotore o un raschiatore montato concentricamente nell'apparecchio. Il distillato viene generalmente condensato in un condensatore esterno. La distillazione a percorso breve è un processo di distillazione a strato di pellicola in cui viene posto un condensatore interno con un percorso breve dei vapori dalla superficie di evaporazione al condensatore.
In conformità del procedimento dell'invenzione, il processo di distillazione a pellicola può essere effettuato nelle seguenti condizioni: temperatura di alimentazione superiore a 93°C, preferibilmente circa 100°C; temperatura del distillato condensato superiore a 93°C preferibilmente circa 100 °C; temperatura di distillazione di 200-330°C a una pressione di 0,1-2,0 mm Hg. La temperatura esatta dipende dalla pressione e può essere determinata da una persona esperta nella tecnica. Il citalopram base grezzo alimentato all'evaporatore può essere disciolto in un solvente appropriato, vale a dire un solvente organico inerte che sia fluido al di sotto di 93°C e sia un gas alla temperatura dell'evaporatore.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell'invenzione, si usa un processo di distillazione a strato sottile di pellicola. La distillazione a strato sottile di pellicola viene effettuata in un evaporatore a strato sottile di pellicola che è un apparecchio cilindrico con una doppia parete che prevede la circolazione di un mezzo di trasferimento di calore e con rotori o raschiatori disposti su un asse concentricamente nel cilindro. Esso ha un'uscita rispettivamente per il residuo e per il distillato. Quest'ultima uscita avviene attraverso un condensatore. La distillazione a strato sottile di pellicola secondo l'invenzione può essere effettuata convenientemente nelle seguenti condizioni: la temperatura di alimentazione è superiore a 93°C, preferibilmente circa 100°C; la temperatura del distillato condensato è superiore a 93°C, preferibilmente circa 120°C; la temperatura di distillazione e più specificamente la temperatura del raschiatore o rotore è 200-330°C e la pressione è 0,1-2,0 mm Hg, preferibilmente 240-270°C ad una pressione di 0,6-0,8 mm Hg; la velocità del rotore o raschiatore è 500-2000 giri al minuto a seconda della dimensione del rotore e di conseguenza dell'apparecchio. I rotori più piccoli hanno la velocità più elevata. Una velocità conveniente di rotore è 1700-1800 giri al minuto in un apparecchio più piccolo oppure 700 giri al minuto in un evaporatore a strato sottile di pellicola su scala industriale; il citalopram base grezzo alimentato all'evaporatore può essere disciolto in un solvente appropriato, per esempio un solvente organico inerte che sia liquido al di sotto di 93°C e sia un gas alla temperatura dell'evaporatore. Preferibilmente si usa solfolano.
Ulteriore purificazione del prodotto citalopram ottenuto mediante la distillazione può essere effettuata se necessario mediante il lavaggio con acido/base, cristallizzazione e ricristallizzazione del citalopram base (vedere il brevetto olandese N°1016435) e/o cristallizzazione e ricristallizzazione di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram.
Il sale farmaceuticamente accettabile di citalopram quale l'idrobromuro o l'idrocloruro possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. Così la base cristallina può essere fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale per concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua come etiletere, etilacetato o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente. L'idrobromuro o 1'idrocloruro di citalopram ottenuto mediante il metodo dell'invenzione ha una purezza molto elevata, preferibilmente puro a più del 99,7%, più preferibilmente una purezza più del 99,8%. Altri sali di citalopram, per esempio 1'ossalato, possono anche essere ottenuti in una forma molto pura mediante questo processo.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere somministrate in qualsiasi modo adatto ed in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sottoforma di compresse, capsule, polveri o sciroppi, oppure parenteralmente sottoforma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l'ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una macchina comprimitrice convenzionale. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Si può usare qualsiasi altro adiuvante od additivo, coloranti, aromi, conservanti e così via purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l'ingrediente attivo e possibili additivi in una parte del solvente per iniezioni, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzando la soluzione e riempendo in opportune ampolle o fiale. Qualsiasi additivo adatto convenzionalmente usato nella tecnica può essere aggiunto come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così via.
Infine è stato trovato che la base può essere formulata in formulazioni solide molto buone e stabili con buone proprietà di rilascio (vedere il brevetto olandese N°1016435).
L'invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di citalopram base grezzo (5-ciano-l-(3-dimetilaminopropil)-1- (4-fluorofenil)ftalano)
Cu(I)CN (197 g, 2,2 moli) viene aggiunto ad una soluzione di 5-bromo-l- (4-fluorofenil)-1-(3-metilaminopropil)ftalano (720 9r 1,9 moli) in solfolano (250 ml). Dopo che la miscela di reazione è stata riscaldata a 150°C per un periodo di 5 ore, si aggiunge solfolano (500 ml). La miscela di reazione viene raffreddata a 80°C quando si aggiunge etilendiamina (acquosa a 50% peso/volume). Si aggiunge toluene (2 litri) e le fasi vengono separate. La fase organica viene ulteriormente lavata con EDTA (acquosa 500 ml 5% peso/volume) ed acqua (2 x 500 ml). I materiali volatili dalla fase organica vengono rimossi sottovuoto. 500 g di citalopram base grezzo vengono isolati come un olio. Purezza approssimativa 85% mediante HPLC (area di picco).
Esempio 2
Purificazione di citalopram grezzo mediante distillazione a pellicola sottile
Citalopram base grezzo (5-ciano-l-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)ftalano) (20 kg) purezza approssimativa 89% mediante HPLC (area di picco) e solfolano (4 litri) vengono riscaldati a circa 100°C. La miscela calda viene alimentata ad un apparecchio di distillazione a pellicola sottile (distillazione a pellicola raschiata) in cui la temperatura del raschiatore è 245°C risultando in una pressione di circa 0,7 mm Hg. La temperatura del distillato condensato viene mantenuta a 120°C per impedire la cristallizzazione della base libera. Il distillato contiene citalopram grezzo (purezza approssimativa 96% mediante HPLC (area di picco) e solfolano.
Esempio 3
Ulteriore purificazione del distillato (citalopram base grezzo) come sopra mediante cristallizzazione della base libera di citalopram
Il distillato (4 kg) come sopra viene sciolto in MeOH (12 litri) a temperatura ambiente. Si aggiunge acqua finché rimane un colore lattiginoso della miscela. Questa miscela viene inseminata con cristalli di citalopram base libera. I cristalli vengono isolati per filtrazione dopo che la temperatura è stata abbassata a 10°C per due ore. Si ripete la cristallizzazione da MeOH/acqua come sopra. Due ulteriori ricristallizzazioni da n-eptano danno citalopram (2,3 kg) base libera in una purezza di circa 99,5% (HPLC: area di picco).
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di un prodotto citalopram purificato caratterizzato dal fatto che il prodotto citalopram grezzo viene facoltativamente sottoposto ad una qualche purificazione iniziale e il citalopram base grezzo viene successivamente sottoposto ad un processo di distillazione a pellicola; il prodotto citalopram risultante viene quindi facoltativamente purificato ulteriormente e lavorato ed isolato come base od un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che le impurità ad alto peso molecolare che vengono rimosse comprendono forme dimere di citalopram aventi le formule: e/o
- 3. Metodo secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui il prodotto citalopram grezzo viene preparato sottoponendo un composto della formula IIin cui Z è iodo, bromo, cloro oppure CF3-(CF2 ) n-S02-0-, n essendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oppure 8, ad una reazione di scambio con cianuro in cui il gruppo Z viene scambiato con cianuro mediante reazione con una sorgente di cianuro.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il procedimento di distillazione a pellicola è una distillazione a percorso breve o a strato sottile di pellicola, preferibilmente distillazione a strato sottile di pellicola.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il citalopram base grezzo viene disciolto in un solvente appropriato, preferibilmente solfolano, prima di essere sottoposto alla distillazione a pellicola.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la temperatura di distillazione è 200-330°C e la pressione è 0,1-2,0 mm Hg.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che la temperatura di distillazione è 240-270°C e la pressione è 0,6-0,8 mm Hg.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che Z è Br e la reazione di scambio con cianuro viene effettuata mediante reazione con cianuro rameoso in un solvente adatto.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che Z è iodo, bromo, cloro oppure CF3-(CF2)n-S02-C)-, n essendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oppure 8 e dal fatto che la reazione di scambio con cianuro viene effettuata mediante reazione con una sorgente di cianuro in presenza di un catalizzatore al palladio e una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+>.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che Z è iodo, bromo, cloro oppure CF3-(CF2) n-S02-0-, n essendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oppure 8, ed dal fatto che la reazione di scambio con cianuro viene effettuata con Zn(CN)2 in presenza di un catalizzatore al palladio.
- 11. Procedimento della rivendicazione 10 caratterizzato dal fatto che Z è Br.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che Z è CI oppure Br e che la reazione di scambio con cianuro viene effettuata con una sorgente di cianuro in presenza di un catalizzatore al nichel, preferibilmente in presenza di una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+>.
- 13. Procedimento della rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che Z è Cl.
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