NL1018410C1 - Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. - Google Patents

Description

5

Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram.

Beschrijving

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van het bekende antidepressivum 10 citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, in het bijzonder op een werkwijze voor de bereiding van zuiver citalopram door cyanide-uitwisseling.

15 Achtergrond van de uitvinding

Citalopram is een welbekend antidepressivum dat nu enkele jaren inde handel verkrijgbaar is en dat de volgende structuur (I) heeft: 1 1018410

F

Het is een selectieve, centraal werkende heropname-remmer van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), waarvoor bovendien is beschreven dat het effecten vertoont bij de 25 behandeling van dementie en cerebrovasculaire aandoeningen, vgl. EP-A-0.474.580.

Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2.657.013, dat overeenkomt met US 4.136.193. In deze octrooipublicatie wordt o.a. een werkwijze voor de bereiding 30 van citalopram uit het overeenkomstige 5-broomderivaat door reactie met koper(I)cyanide in een geschikt oplosmiddel 2 geschetst. Verdere werkwijzen voor de bereiding van citalopram door uitwisseling van een 5-halogeen , of CF3- (CF2) n-S02-0-, waarin n is 0-8, met een cyaanrest worden in WO 0011926 en WO 0013648 beschreven.

5 Andere werkwijzen omvatten: de omzetting van een 5-amido- of 5-estergroep in een 5-cyaangroep (WO 9819513), de omzetting van een 5-aminogroep in een 5-cyaangroep (WO 9819512), 10 de omzetting van een 5-formylgroep in een 5-cyaangroep (WO 9900548), en de omzetting van een 5-oxazolinyl- of 5-thiazolinylgroep in een 5-cyaangroep (WO 0023431).

Gebleken is dat het moeilijk is citalopram met de 15 vereiste kwaliteit te bereiden. Voor de werkwijzen volgens DE 2.657.013, WO 0011926 en WO 0013648, die de hiervoor beschreven uitwisseling van een 5-halogeenrest met een cyaanrest omvatten, is thans gevonden dat daarbij enige verontreinigingen met hoog molecuulgewicht met inbegrip van 20 dimere reactieproducten in onaanvaardbare hoeveelheden worden gevormd. Deze verontreinigingen zijn moeilijk te verwijderen met de gebruikelijke opwerkingsprocedures, hetgeen tot uitgebreide en dure zuiveringsprocessen leidt.

Zodoende is er behoefte aan een werkwijze voor de 25 bereiding van citalopram, waarbij verontreinigingen die zijn gevormd tijdens de cyanide-uitwisselingsreactie, d.w.z. de uitwisseling van een 5-halogeenrest en dergelijke met een 5-cyaanrest, worden verwijderd om een commercieel aantrekkelijke bereiding van citalopram te verkrijgen.

30 Thans is gevonden dat deze reactieverontreinigingen met hoog molecuulgewicht door middel van een filmdestilla-tiewerkwijze kunnen worden verwijderd.

Samenvatting van de uitvinding 35 Dienovereenkomstig voorziet de onderhavige uitvinding in een nieuwe werkwijze voor de bereiding van een gezuiverd citalopram product, gekenmerkt doordat een ruw citalopram 1018410 3 product optioneel aan een eerste zuivering wordt onderworpen; de ruwe citalopram base vervolgens ter verwijdering van hoogmoleculaire reactieverontreinigingen aan een film-destillatiewerkwijze wordt onderworpen; het resulterende 5 citalopram product optioneel daarna verder wordt gezuiverd, opgewerkt en geïsoleerd als de base of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Bij voorkeur omvatten de hoogmoleculaire reactieverontreinigingen die verwijderd worden, dimere vormen van 10 citalopram met formules III en/of IV: ?H’ °ppj rjl rj] on)

FF

i ΟΓ jnf jT)° i

F F

15

Bij voorkeur wordt het ruwe citalopram product bereid door een verbinding met de formule II: txu

Cj (n)

F

20 1018410 4 waarin Z een jood-, broom-, chlooratoom of CF3- (CF2) n-S02-0-is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, te onderwerpen aan een cyanide-uitwisselingsreactie waarbij de groep Z wordt uitgewisseld tegen een cyaniderest door reactie met 5 een cyanide-bron.

In een verder aspect heeft de uitvinding betrekking op de bovenstaande werkwijze waarbij de verbinding met de formule II de S-enantiomeer is.

In weer een ander aspect heeft de onderhavige uitvin-10 ding betrekking op een farmaceutische samenstelling als antidepressivum die volgens de werkwijze van de uitvinding bereid citalopram omvat.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding worden de tijdens de cyanide-uitwisselingsreactie gevormde hoog-15 moleculaire verontreinigingen uit het ruwe citalopram-product verwijderd. Het merendeel van deze hoog-moleculaire verontreinigingen, die tijdens de cyaneringsreactie worden gevormd, zijn reactieproducten met de formules III en IV: ?H3 rjj rj| (in)

20 FF

i °CCjriX> i /Hn/x/T^5^ ^^n/\/n\

F F

Behalve de reactieproducten met de formules III en IV 25 kunnen b.v. andere dimere of polymere verontreinigingen worden gevormd door reacties tussen tijdens de cyanide- 1018410 5 uitwisselingsreactie gevormde decyaan- en demethyl-citalopramresten. Bovendien kan de reactie onder geschikte omstandigheden worden uitgevoerd.

De cyanide-uitwisselingsreactie kan' uitgevoerd wor- 5 den: wanneer Z is Br, door reactie met kóper (I) cyanide in een geschikt oplosmiddel zoals in US 4.136.193 is beschreven, en wanneer Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest 10 CF3- (CF2)n-SC>2-0- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, door reactie met een cyanide-bron in aanwezigheid van een palladiumkatalysator en een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+, zoals is beschreven in WO 0013648. Cyanide-bronnen die de voorkeur genieten, 15 zijn KCN, NaCN of ((Ra)4N)CN, waarin (Ra)4 duidt op vier groepen, die al dan niet hetzelfde kunnen zijn, en die worden gekozen uit waterstof en alkyl met een rechte of vertakte keten. Als alternatief, kan de reactie worden uitgevoerd met Zn(CN)2 in aanwezigheid 20 van een palladiumkatalysator.

De palladiumkatalysator kan een geschikte Pd(0)- of ’ Pd(II)-houdende katalysator zijn, zoals Pd(PPh3)4,

Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, enz. De katalysatoren, reac-tieomstandigheden, Cu+- en Zn++-bronnen, enz. worden 25 verder in WO 0013648 beschreven.

De werkwijze met een palladiumkatalysator is bijzonder geschikt wanneer Z is Br.

Wanneer Z is Cl of Br, met een cyanide-bron in aanwezigheid van een nikkelkatalysator, zoals is beschre-30 ven in WO 0011926. Cyanide-bronnen die de voorkeur genieten, zijn KCN, NaCN of ((Ra)4N)CN, waarin (Ra)4 duidt op vier groepen, die al dan niet hetzelfde kunnen zijn, en die worden gekozen uit waterstof en alkyl met een rechte of vertakte keten. De reactie 35 kan optioneel worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.

De nikkelkatalysator kan een geschikt Ni(0)- of 1018410 6

Ni (II)-houdend complex zijn, dat als katalysator fungeert, zoals Ni(PPh3)3, (σ-aryl) -Ni (PPh3) 2C1, enz., waarbij het bij voorkeur in situ wordt bereid. De nikkelkatalysatoren en reactieomstandigheden worden 5 verder in WO 0011926 beschreven.

De werkwijze met een nikkelkatalysator is bijzonder geschikt wanneer Z is Cl.

De uitdrukking "alkyl" verwijst naar een vertakte of niet-vertakte alkylgroep, zoals een methyl-, ethyl-, 10 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl-, 2-butyl-, 2-methyl-2-propyl-en 2-methyl-l-propylgroep.

Het tussenproduct met· de formule II waarin Z is broom of chloor kan uit respectievelijk het broom- en chloorfta-lide worden bereid, zoals is beschreven in DE 2.657.013, dat 15 overeenkomt met ÜS 4,136.193. De verbinding waarin Z is jood of Z is CF3- (CF2) n-S02-0-, kan worden bereid zoals in WO 0013648 is beschreven. Bij voorkeur wordt het tussenproduct waarin Z is Br gebruikt.

Na de cyanide-uitwisselingsreactie en vóór de destil-20 latie kan het reactiemengsel worden onderworpen aan een eerste zuivering, zoals wassen, extraheren en kristalliseren. Bij voorkeur wordt het reactiemengsel gewassen met een mengsel van .een waterig oplosmiddel en een organisch oplos- . middel, b.v. een mengsel van H20/ethyleendiamine en tolueen 25 of van een waterige EDTA-oplossing en tolueen, om metaal- zouten (die van de cyanide-bron afkomstig zijn) te verwij deren, waarna het resulterende ruwe citalopram wordt geïsoleerd als de base, die een olie is.

Het ruwe citalopram als olie, dat wordt gedestil-30 leerd, kan op geschikte wijze worden opgelost in een ge schikt oplosmiddel, b.v. een inert organisch oplosmiddel, dat lager dan 93°C vloeibaar is en bij een temperatuur in de verdamper een gas is, om te voorkomen dat de destillatie in de vorming van een steenhard product resulteert. Bij 35 voorkeur wordt sulfolaan gebruikt.

De filmdestillatiewerkwijze kan een op industriële schaal toepasbare destillatiewerkwijze zijn. De uitdrukking J 01 841 o .

7 "filmdestillatie" duidt op een destillatiewerkwijze waarbij de verdamping van de vluchtige stoffen uit het te destilleren mengsel wordt uitgevoerd door verwarmen van het mengsel als een film. Geschikte destillatiewerkwijzen zijn een 5 destillatie met kort pad of een destillatie met een dunne filmlaag.

Een destillatie met een dunne filmlaag, die eveneens een afgekwetste filmdestillatie genoemd kan worden, is een werkwijze waarbij het te destilleren mengsel als een dunne 10 filmlaag op een oppervlak in de verwarmde apparatuur wordt opgebracht. Gewoonlijk wordt het materiaal op de binnenwand van een verwarmde cilindrische verdamper door een concentrisch in de apparatuur bevestigde rotor of wisser opgebracht. Het destillaat wordt gewoonlijk in een uitwendige 15 koeler gecondenseerd. Destillatie met kort pad is een filmlaagdestillatiewerkwijze waarbij een interne koeler wordt aangebracht met een kort pad voor de dampen van het verdampingsoppervlak naar de koeler.

Volgens de werkwijze van de uitvinding kan de film-20 destillatiewerkwijze bij de volgende omstandigheden worden uitgevoerd:

Toevoertemperatuur hoger dan 93°C, bij voorkeur ca. 100°C. Temperatuur van het gecondenseerde destillaat hoger dan 93°C, bij voorkeur ca. 100°C.

25 Destillatietemperatuur 200 - 330°C bij een druk van 0,1 - 2,0 mm Hg. De exacte temperatuur hangt van de druk af en kan door een deskundige worden bepaald.

Het aan de verdamper toegevoerde ruwe citalopram als base kan worden opgelost in een geschikt oplosmiddel, b.v. een 30 inert organisch oplosmiddel, dat lager dan 93°C vloeibaar is en bij de verdampingstemperatuur een gas is.

In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een werkwijze voor destillatie met een dunne filmlaag toegepast. De destillatie met dunne filmlaag 35 wordt uitgevoerd in een dunne-filmlaag-verdamper, hetgeen een cilindrisch apparaat met een dubbele wand is, die 1018410 ' 8 voorziet in circulatie van een warmteoverdrachtsmedium en waarin rotoren of wissers op een as concentrisch in , de cilinder zijn geplaatst. De apparatuur heeft respectievelijk een uitgang voor destillatieresten en het destillaat. De 5 laatste uitgang loopt door een koeler. Een destillatie met dunne filmlaag volgens de uitvinding kan op geschikte wijze onder de volgende omstandigheden worden uitgevoerd:

De toevoertemperatuur is hoger dan 93°C, bij voorkeur ca. 100°C.

10 · De temperatuur van het gecondenseerde destillaat is hoger dan 93°C, bij voorkeur ca. 100°C.

De destillatietemperatuur, meer in het bijzonder de wisser- of rotortemperatuur, is 200 - 330°C bij een druk van 0,1 - 2,0 mm Hg en bij voorkeur 240 - 270°C 15 bij een druk van 0,6 - 0,8 mm Hg.

De rotor- of wissersnelheid bedraagt 500 - 2000 tpm (toeren per minuut) afhankelijk van de afmetingen van de rotor en dientengevolge van de apparatuur. Hoe kleiner de rotor, des te hoger de snelheid. Èen 20 geschikte rotorsnelheid is 1700 - 1800 tpm in een kleiner apparaat of 700 tpm in een dunne-filmlaag-verdamper op industriële schaal.

Het aan de verdamper toegevoerde ruwe citalopram als base kan worden opgelost in een geschikt oplosmiddel, 25 b.v. een inert organisch oplosmiddel, dat lager dan 93°C vloeibaar is en bij de verdampingstemperatuur een gas is. Bij voorkeur wordt sulfolaan gebruikt.

Verdere zuivering van het bij de destillatie verkregen citalopram-product kan zonodig worden uitgevoerd door 30 wassen met zuur/base, kristalliseren en herkristalliseren van de base citalopram (vgl. het Nederlandse octrooi no. 1016435) en/of kristalliseren en herkristalliseren van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram.

Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram, 35 zoals het hydrobromide of hydrochloride, kan volgens in de 101 841 O-i 9 techniek bekende werkwijzen worden bereid. Zo kan de base tot reactie worden gebracht met ofwel de berekende hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, met daaropvolgende isolatie van het zout 5 door concentreren en koelen, ofwel met een overmaat zuur in een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals ether, ethylacetaat of dichloormethaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt. Het bij de werkwijze volgens de uitvinding verkregen hydrobromide of hydrochloride van citalopram 10 heeft een zeer hoge zuiverheid, bij voorkeur meer dan 99,7% zuiver en het liefst een zuiverheid hoger dan 99,8%. Eveneens kunnen bij de onderhavige werkwijze andere zouten van citalopram, b.v. het oxalaat, in zeer zuivere vorm worden verkregen.

15 Farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend op een geschikte wijze en in een geschikte vorm, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van de gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie.

20 Farmaceutische formuleringen volgens de uitvinding kunnen volgens de klassieke werkwijzen in de techniek worden bereid. Tabletten bijvoorbeeld kunnen worden bereid door mengen van het werkzame bestanddeel met de gewone toevoegsels en/of verdunningsmiddelen en vervolgens persen 25 van het mengsel in een klassieke tabletteermachine. Voorbeelden van toevoegsels of verdunningsmiddelen omvatten: maïs-zetmeel, aardappelzetmeel, talk, magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen en dergelijke. Elk ander toevoegsel of elke andere toevoeging, kleurstoffen, geurstoffen, 30 conserveermiddelen, enz. kan worden gebruikt, mits deze verenigbaar zijn met de werkzame bestanddelen.

Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door oplossen van het werkzame bestanddeel en de mogelijke toevoegsels in een gedeelte van het oplosmiddel voor injectie, 35 bij voorkeur steriel water, instellen van de oplossing op het gewenste volume, steriliseren van de oplossing en afvullen in geschikte ampullen of flesjes. Elk geschikt 1018410 ' 10 toevoegsel dat gewoonlijk in de techniek wordt gebruikt, kan .worden toegevoegd, zoals toniseermiddelen, conserveermiddelen, antioxidatiemiddelen, enz.

Tenslotte is gevonden dat de base geformuleerd kan 5 worden in zeer goede en stabiele vaste formuleringen met goede afgifte-eigenschappen (vgl. het Nederlandse octrooi no. 1016435).

De uitvinding wordt verder door de volgende voorbeelden geïllustreerd.

10

Voorbeeld 1

Bereiding van ruw Citalopram als base (5-cyaan-l-(3-dime-thylamino)propyl)-1-(4-fluorfenyl)ftalaan) 15 Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wordt toegevoegd aan een oplossing van 5-broom-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-dimethylami-no)propyl)ftalaan (720 g, 1,9 mol) in sulfolaan (250 ml). Nadat het reactiemengsel 5 uur bij 150°C is verwarmd, wordt sulfolaan 9500 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt tot 20 80°C afgekoeld, waarna ethyleendiamine (50 gew.%/vol in water) wordt toegevoegd. Er wordt tolueen (2 1) toegevoegd, waarna de fasen gescheiden worden. De organisch fase wordt verder gewassen met EDTA (500 ml 5 gew.%/vol in water) en met water (2x500 ml) . De vluchtige stoffen in de organische 25 fase worden bij verminderde druk verwijderd. Er wordt 540 g ruw Citalopram-base als olie geïsoleerd. Met HPLC blijkt de zuiverheid ca. 85% (piekoppervlakte).

Voorbeeld 2 30 Zuivering van ruw citalopram met dunne-filmdestillatie

Ruwe citalopram-base (5-cyaan-l-(3-dimethylamino)-propyl)-1-(4-fluorfenyl)ftalaan) (20 kg, zuiverheid ca. 89% met HPLC (piekoppervlakte) en sulfolaan (4 1) wordt tot ca. 100°C verwarmd. Het hete mengsel wordt toegevoerd aan een 35 apparaat voor dunne-filmdestillatie (afgekwetste filmdestil-latie) waarbij de wissertemperatuur 245°C is, hetgeen in een 1018410 < 11 druk van ca. 0,7 mm Hg resulteert. De temperatuur van het gecondenseerde destillaat wordt bij 120°C gehouden . om uitkristalliseren van de vrije base te voorkomen. Het destillaat bevat ruw citalopram (zuiverheid ca. 96% met HPLC 5 (piekoppervlakte) en sulfolaan.

Voorbeeld 3

Verdere zuivering van het bovenstaande destillaat (ruwe citalopram-base) door kristalliseren van de vrije base van 10 citalopram

Het bovenstaande destillaat (4 kg) wordt opgelost in MeOH (12 1) bij omgevingstemperatuur. Er wordt water toegevoegd totdat een "melkachtige" kleur van het mengsel aanhoudt. Aan dit mengsel worden entkristallen van de vrije 15 base van citalopram töegevoegd. De kristallen worden af gefiltreerd nadat de temperatuur 2 uur tot 10°C is verlaagd. De kristallisatie uit MeOH/water zoals hierboven wordt herhaald. Na twee verdere herkristallisaties uit n-heptaan wordt Citalopram als de vrije base (2,3 kg) in een zuiver-20 heid van ca. 99,5% (HPLC: piekoppervlakte) verkregen.

1018410 *

Claims (13)

1. Werkwijze voor de bereiding van een gezuiverd ci.talopram product, met het kenmerk, dat een ruw citalopram 5 product optioneel aan een eerste zuivering wordt onderworpen; de ruwe citalopram base vervolgens ter verwijdering van hoogmoleculaire reactieverontreinigingen aan een film-destillatiewerkwijze wordt onderworpen; het resulterende citalopram product optioneel daarna verder wordt gezuiverd, 10 opgewerkt en geïsoleerd als de base of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. F F

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hoogmoleculaire reactieverontreinigingen die verwijderd 15 worden, dimere vormen van citalopram omvatten met formules III en/of IV: · XJQo °pTJ rjj rjj (hi) F F i °CLJlX> i

3. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-2, met het kenmerk, dat het ruwe citalopram product wordt bereid door een verbinding met de formule II: 25 101841 CN ZXX> I Α (π) F waarin Z een jood-, broom-, chlooratoom of CF3- (CF2) n-SC>2-0-is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, aan een 5 cyanide-uitwisselingsreactie te onderwerpen waarbij de groep Z wordt uitgewisseld tegen een cyaniderest door reactie met een cyanide-bron.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 de filmdestillatiewerkwijze een destillatie met kort pad of een dunne-filmlaag-destillatie en bij voorkeur een dunne-filmlaag-destillatie is.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 15 de ruwe citalopram-base in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur sulfolaan, wordt opgelost voordat deze aan een filmdestillatie wordt onderworpen.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, 2 of 3, met het ken- 20 merk, dat de destillatietemperatuur 200 - 330°C is en de druk 0,1 - 2,0 mm Hg bedraagt.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de destillatietemperatuur 240 - 270°C is en de druk 25 0,6 - 0,8 mm Hg bedraagt.

8. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Z is Br en de cyanide-uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd door reactie met koper(I)cyanide in een geschikt 30 oplosmiddel. 101 841 O"'

9. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3- (CF2)n~SC>2rO- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, en dat de cyanide-uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd door reactie 5 met een cyanide-bron in aanwezigheid van een palladium-katalysator en een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.

10. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3- (CF2)n-SC>2-0- 10 is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, en dat de cyanide-uitwisselingsreactie met Zn(CN)2 in aanwezigheid van een palladiumkatalysator wordt uitgevoerd.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 15 Z Br is.

12. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Z is Cl of Br en dat de cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanide-bron in aanwezigheid van een nikkelkatalysator, bij 20 voorkeur in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+ wordt uitgevoerd.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat Z Cl is. 25 1 018410^