PL198803B1 - Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onuInfo
- Publication number
- PL198803B1 PL198803B1 PL355531A PL35553199A PL198803B1 PL 198803 B1 PL198803 B1 PL 198803B1 PL 355531 A PL355531 A PL 355531A PL 35553199 A PL35553199 A PL 35553199A PL 198803 B1 PL198803 B1 PL 198803B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isobenzofuran
- nacn
- mol
- citalopram
- cucn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YBKVTRRHIGZPGV-UHFFFAOYSA-N N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1.N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1.N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 YBKVTRRHIGZPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 4
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 4-fluorophenyl magnesium halide Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRQBEBBOSKYLQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 UBRQBEBBOSKYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
- B01J23/74—Iron group metals
- B01J23/755—Nickel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa- rzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu (5-cy- janoftalidu), który jest kluczowym zwi azkiem po srednim do wytwarzania zwi azku antydepre- syjnego citalopramu. Sposób polega na tym, ze izobenzofuran-1-on o wzorze, którym R' ozna- cza fluorowiec, poddaje si e reakcji ze zród lem cyjanku, wybranym z NaCN, KCN, CuCN lub Zn(CN) 2 , ewentualnie w obecno sci katalizatora. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu (inaczej 5-cyjanoftalidu), kluczowego związku pośredniego w sposobie wytwarzania dobrze znanego leku przeciwdepresyjnego citalopramu, 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, który obecny jest w handlu od wie-
Jest on selektywnym, działającym ośrodkowo inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT), mającym aktywność przeciwdepresyjną. Aktywność przeciwdepresyjna związku została ujawniona w kilku publikacjach, na przykład, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ujawniono następnie, że związek działa również w leczeniu demencji i zaburzeń naczyniowo-mózgowych, EP-A 474580.
Citalopram można wytworzyć kilkoma ujawnionymi sposobami. Sposób wytwarzania citalopramu i związek pośredni 5-cyjanoftalid opisano w opisie patentowym USA nr 4650884. Sposoby mające zastosowanie przemysłowe ujawniono w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO 98019511, WO 98019512 i WO 98019513.
Jeśli chodzi o powyższe sposoby wytwarzania citalopramu, sposób obejmujący wymianę grupy 5-bromo na grupę cyjanową okazał się niezbyt dogodny w skali przemysłowej, ponieważ wydajność jest raczej niska, produkt jest zanieczyszczony, a zwłaszcza ponieważ oddzielenie otrzymanego citalopramu od odpowiadającego związku 5-bromowego jest trudne.
Obecnie stwierdzono, że 5-cyjanoftalid, kluczowy związek pośredni do wytwarzania citalopramu, można otrzymać z wysoką wydajnością jako produkt bardzo czysty, stosując nowy sposób katalityczny, w którym fluorowiec podstawia się grupą cyjankową. Przez prawidłowe podstawienie cyjanku na wczesnym etapie syntezy citalopramu, unika się rozległej obróbki starych sposobów wymiany cyjankowej we wcześniej opisanych sposobach. 5-Cyjanoftalid w obecnie opisywanym sposobie łatwo oczyszcza się i otrzymuje z bardzo wysoką wydajnością. 5-Cyjanoftalid poddaje się następnie dwóm następującym po sobie reakcjom Grignarda, to jest odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N.N-dimetyloaminopropylomagnezowym, otrzymując w ten sposób citalopram.
Wytwarzanie 5-cyjanoftalidu opisano wcześniej w J.Chem. Soc., 1931, 867 oraz przez Tiroflet, J. w Bull. Soc. Sci. Betagne, 26, 35, 1951. Sposób wytwarzania związku jest trzyetapową syntezą z 5-nitroftalimidu, z niskimi wydajnościami, zwłaszcza w ostatnim etapie syntezy.
PL 198 803 B1
Podsumowanie wynalazku
Zgodnie z powyższym niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu (5-cyjanoftalidu) o wzorze
który polega na tym, że izobenzofuran-1-on o wzorze
w którym R' oznacza fluorowiec, poddaje się reakcji ze źródłem cyjanku, wybranym z NaCN,
KCN, CuCN lub Zn(CN)2, ewentualnie w obecności katalizatora.
Ten pośredni produkt można dalej poddać reakcji do citalopramu, tak jak opisano powyżej.
Reakcję związku IV do 5-cyjanofalidu można przeprowadzić w bardziej dogodnych rozpuszczalnikach, w niskiej temperaturze i przy minimalnym nadmiarze CN-. Zaletą sposobu pod względem ekologicznym jest stosowanie jedynie śladowych ilości metali ciężkich.
Reakcję sposobem według wynalazku prowadzi się w obecności lub pod nieobecność katalizatora. Katalizatorami są np. katalizatory Ni (0), Pd(0) lub Pd(II), takie jak opisali Sakakibara i. in. w Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Korzystnymi katalizatorami są Ni(PPh3)3 lub Pd(PPh3)4, lub
Pd(PPh)2Cl2.
W szczególnie korzystnym wykonaniu kompleks niklu(0) wytwarza się in situ przed reakcją wymiany cyjankowej przez redukcję prekursora niklu(II) takiego jak NiCl2 lub NiBr2 za pomocą metalu, takiego jak cynk, magnez, lub mangan w obecności nadmiaru ligandów kompleksu, korzystnie trifenylofosfiny.
Katalizator Pd lub Ni dogodnie stosuje się w ilości 0,5-10, korzystnie 2-6, najbardziej korzystnie około 4-5% molowych.
Do mieszaniny reakcyjnej, która otrzymuje cyjanek z innych źródeł cyjanku, takich jak NaCN lub KCN, można dodać w ilościach substechiometrycznych Cu+ i Zn2+, które mogą działać jako recyklizowalne źródła cyjanku. Substechiometryczne ilości Cu+ i Zn2+ oznaczają odpowiednio 1-20%, korzystnie 5-10%.
Reakcje można prowadzić w dowolnym dogodnym rozpuszczalniku, jak opisali Sakakibara i in. w Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Korzystnymi rozpuszczalnikami są acetonitryl, octan etylu, THF, DMF lub NMP.
PL 198 803 B1
W pierwszym aspekcie wynalazku, zwią zek o wzorze IV, w którym R oznacza Cl, poddaje się reakcji z NaCN w obecności Ni(PPh3)3, który korzystnie wytwarza się in situ tak jak opisano powyżej.
W nastę pnym aspekcie wynalazku, zwią zek o wzorze IV, w którym R oznacza Br lub I, poddaje się reakcji z KCN, NaCN, CuCN lub Zn(CN)2 w obecności Pd(PPh3)4. W szczególnym wykonaniu wynalazku dodaje się substechiometryczne ilości Cu(CN) i Zn(CN)2 jako recyklizowalne źródła cyjanku.
W następnym aspekcie tego samego wynalazku, źródłem cyjanku jest Cu(CN) i reakcję przeprowadza się bez katalizatora. W korzystnym wykonaniu tego wynalazku reakcję przeprowadza się w podwyż szonej temperaturze.
W szczególnym wykonaniu wynalazku reakcję przeprowadza się bez dodatku rozpuszczalnika.
Przykłady
Wynalazek jest dalej zilustrowany przez następujące przykłady.
Mieszaninę Zn(CN)2 (2,4 g, 0,02 mol) i 5-bromo-3H-izobenzofuran-1-onu (4,2 g, 0,02 mol) w DMF (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 30 minut. Nastę pnie usunięto rozpuszczony tlen, przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną argon przez 10 minut, po czym dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (1,2 g, 0,00096 mol). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny do 75°C, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano pozosta ł o ść do wody (150 ml). Po odsą czeniu i wysuszeniu pod próż nią otrzymano surowy 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-on (2,8 g) (HPLC 95%). Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z kwasu octowego.
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę Zn(CN)2 (0,3 g, 0,00256 mol), NaCN (1 g, 0,02 mol) i 5-bromo-3H-izobenzofuran-1-onu (4,2 g, 0,02 mol) w DMF (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 30 minut. Następnie usunięto rozpuszczony tlen, przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną argon przez 10 minut, po czym dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (1,2 g, 0,00096 mol). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny do 75°C, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano pozostałość do wody (150 ml). Po odsączeniu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano surowy 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-on (2,7 g) (HPLC 94%). Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z kwasu octowego.
P r z y k ł a d 3
Mieszaninę 5-bromo-3H-izobenzofuran-1-onu (4,2 g, 0,02 mol) i CuCN (2,3 g, 0,02 mol) w NMP (60 ml) mieszano w temperaturze 140°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ogrzewano przez 10 minut do wrzenia w wodzie (150 ml) i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po odsączeniu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano surowy 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-on (2,1 g) (HPLC 97%). Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z kwasu octowego.
PL 198 803 B1
P r z y k ł a d 4
Mieszaninę Zn(CN)2 (2,4 g, 0,02 mol) i 5-jodo-3H-izobenzofuran-1-onu (5,24 g, 0,02 mol) w DMF (80 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Następnie usunięto rozpuszczony tlen, przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną argon przez 10 minut, po czym dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (1,2 g, 0,00096 mol). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny do 75°C, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano pozostałość do wody (150 ml). Po odsączeniu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano surowy 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-on (2,4 g) (HPLC 93%). Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z kwasu octowego.
W atmosferze azotu mieszaninę NiCl2 (0,2 g, 0,0015 mol) i trifenylofosfiny (1,6 g, 0,0061 mol) w acetonitrylu (80 ml) ogrzewano przez 45 minut do wrzenia. Ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym mieszając dodano pył cynkowy (0,39 g, 0,006 mol), a po 15 minutach roztwór 5-chloro-3H-izobenzofuran-1-onu (3,4 g, 0,02 mol) w THF (40 ml). Mieszano przez dalsze 10 minut, dodano NaCN (1,1 g, 0,021 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny do 70°C, ochłodzono, rozcieńczono acetonitrylem (50 ml), i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość ogrzewano przez 10 minut w wodzie (150 ml) do wrzenia, po czym pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po odsączeniu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano surowy 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-on (2,5 g). Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z kwasu octowego.
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu o wzorze znamienny tym, że izobenzofuran-1-on o wzorze w którym R' oznacza, fluorowiec, poddaje się reakcji ze źródłem cyjanku, wybranym z NaCN, KCN, CuCN lub Zn(CN)2, ewentualnie w obecności katalizatora.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się izobenzofuran-1-on z Cl, Br lub I w pozycji 5.
PL 198 803 B1
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodaje się Zn2+ lub Cu+ w ilościach substechiometrycznych w połączeniu z innym źródłem cyjanku, wybranym z NaCN, KCN, CuCN lub Zn(CN)2.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się katalizator Ni(PPh3)3 wytwarzany in situ przez działanie na NiCl2 środkiem redukującym, takim jak Zn, w obecności PPh3.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że na 5-bromo- lub 5-jodo-izobenzofuran-1-on działa się KCN, NaCN, Zn(CN)2 lub CuCN lub ich połączeniami w obecności Pd(PPh3)4.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że na 5-bromo- lub 5-jodo-izobenzofuran-1-on działa się KCN, NaCN, Zn(CN)2 lub CuCN lub ich połączeniami bez dodatku katalizatorów.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000740 WO2001049672A1 (en) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355531A1 PL355531A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL198803B1 true PL198803B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=8157174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355531A PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020198391A1 (pl) |
| EP (1) | EP1246813B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003519218A (pl) |
| KR (1) | KR100653141B1 (pl) |
| CN (1) | CN1211377C (pl) |
| AT (1) | ATE253568T1 (pl) |
| AU (1) | AU1858400A (pl) |
| BR (1) | BR9917604A (pl) |
| CA (1) | CA2395733C (pl) |
| CZ (1) | CZ20022627A3 (pl) |
| DE (1) | DE69912652T2 (pl) |
| DK (1) | DK1246813T3 (pl) |
| EA (1) | EA004055B1 (pl) |
| ES (1) | ES2207312T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052512B (pl) |
| HR (1) | HRP20020633A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0203840A3 (pl) |
| IL (2) | IL150367A0 (pl) |
| IS (1) | IS2167B (pl) |
| MX (1) | MXPA02006504A (pl) |
| NO (1) | NO328359B1 (pl) |
| PL (1) | PL198803B1 (pl) |
| PT (1) | PT1246813E (pl) |
| SI (1) | SI1246813T1 (pl) |
| SK (1) | SK11052002A3 (pl) |
| TR (1) | TR200201688T2 (pl) |
| UA (1) | UA73336C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001049672A1 (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1173431E (pt) * | 1999-04-14 | 2003-09-30 | Lundbeck & Co As H | Metodo de preparacao do citalopram |
| MXPA02006503A (es) | 1999-12-28 | 2002-12-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402388A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068629A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AU2001239213A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-24 | H Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US6339182B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-15 | Chevron U.S.A. Inc. | Separation of olefins from paraffins using ionic liquid solutions |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
| CN103127815B (zh) * | 2013-02-19 | 2015-10-28 | 浙江大学 | 一种利用卤硫作用提高二氧化硫捕集性能的方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (pl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4665181A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-12 | Pennwalt Corporation | Anti-inflammatory phthalazinones |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| JPH0881456A (ja) * | 1994-09-14 | 1996-03-26 | Sumitomo Chem Co Ltd | １，１，３，３−テトラクロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体の製造法 |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE69801764T2 (de) | 1997-07-08 | 2002-07-04 | H. Lundbeck A/S, Kobenhavn-Valby | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) * | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HU228576B1 (en) | 1998-10-20 | 2013-04-29 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NZ512073A (en) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide and citalopram |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| PT1173431E (pt) | 1999-04-14 | 2003-09-30 | Lundbeck & Co As H | Metodo de preparacao do citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-03-09 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| MXPA02006503A (es) | 1999-12-28 | 2002-12-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HK1048812B (zh) | 2000-12-22 | 2007-06-01 | H‧隆德贝克有限公司 | 制备纯西酞普兰的方法 |
| AU3920201A (en) | 2000-12-28 | 2001-07-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-12-30 WO PCT/DK1999/000740 patent/WO2001049672A1/en not_active Ceased
- 1999-12-30 AU AU18584/00A patent/AU1858400A/en not_active Abandoned
- 1999-12-30 SK SK1105-2002A patent/SK11052002A3/sk unknown
- 1999-12-30 AT AT99962133T patent/ATE253568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 JP JP2001550212A patent/JP2003519218A/ja active Pending
- 1999-12-30 CZ CZ20022627A patent/CZ20022627A3/cs unknown
- 1999-12-30 UA UA2002065265A patent/UA73336C2/uk unknown
- 1999-12-30 CN CNB998170674A patent/CN1211377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 PL PL355531A patent/PL198803B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 CA CA002395733A patent/CA2395733C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 SI SI9930473T patent/SI1246813T1/xx unknown
- 1999-12-30 DK DK99962133T patent/DK1246813T3/da active
- 1999-12-30 HR HRP20020633 patent/HRP20020633A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-12-30 EP EP99962133A patent/EP1246813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 ES ES99962133T patent/ES2207312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 MX MXPA02006504A patent/MXPA02006504A/es active IP Right Grant
- 1999-12-30 HK HK03104874.0A patent/HK1052512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 BR BR9917604-1A patent/BR9917604A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-30 DE DE69912652T patent/DE69912652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 EA EA200200728A patent/EA004055B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 TR TR2002/01688T patent/TR200201688T2/xx unknown
- 1999-12-30 IL IL15036799A patent/IL150367A0/xx unknown
- 1999-12-30 HU HU0203840A patent/HUP0203840A3/hu unknown
- 1999-12-30 KR KR1020027008572A patent/KR100653141B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 PT PT99962133T patent/PT1246813E/pt unknown
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6433A patent/IS2167B/is unknown
- 2002-06-23 IL IL150367A patent/IL150367A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 US US10/186,337 patent/US20020198391A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-28 NO NO20023150A patent/NO328359B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-23 US US11/285,922 patent/US7271273B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2290127C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JP3389571B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| PL198803B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu | |
| ZA200205023B (en) | Method for preparation of citalopram. | |
| BG65515B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
| AU2003278409A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101230 |