KR20020073495A - 시탈로프람의 제조 방법 - Google Patents
시탈로프람의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020073495A KR20020073495A KR1020027008572A KR20027008572A KR20020073495A KR 20020073495 A KR20020073495 A KR 20020073495A KR 1020027008572 A KR1020027008572 A KR 1020027008572A KR 20027008572 A KR20027008572 A KR 20027008572A KR 20020073495 A KR20020073495 A KR 20020073495A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- reaction
- pph
- rti
- isobenzofuran
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N Nic-1 Natural products C12OC2C2(O)CC=CC(=O)C2(C)C(CCC2=C3)C1C2=CC=C3C(C)C1OC(O)C2(C)OC2(C)C1 PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MLGVWRLCURBYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=COC=C21 MLGVWRLCURBYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- UBRQBEBBOSKYLQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 UBRQBEBBOSKYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQBZZYXIIHJIP-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC[Mg] Chemical compound CN(C)CCC[Mg] VLQBZZYXIIHJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C([Mg])C=C1 Chemical compound FC1=CC=C([Mg])C=C1 NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
- B01J23/74—Iron group metals
- B01J23/755—Nickel
Abstract
본 발명은, 항우울제 화합물 시탈로프람 제조시 주요한 중간체인 5-시아노-프탈리드의 신규하고 개선된 제조 방법을 제공한다.
Description
시탈로프람은 몇년동안 시장에 나와 있고, 화학식 I의 구조를 가지는 공지의 항우울성 약물이다.
그것은 항우울성 활성을 가지는 선택적이고, 중추신경계에 작용하는 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이다. 그 화합물의 항우울성 활성은 몇몇 간행물, 예를들면, J. Hyttel,Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.,1982, 6, 277-295 및 A. Gravem,Acta Psychiatr. Scand.,1987, 75, 478-486 에 기록되어 있다. 그 화합물은 또한 치매 및 뇌혈관질환의 치료에 효력을 보인다는 것이 밝혀졌다, EP-A 474580.
시탈로프람은 몇몇의 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 시탈로프람의 제조 방법 및 중간체는 미국 특허 제 4,650,884 호 기술되어있다. 상업적으로 유용한 과정은 국제 특허 출원 98019511, WO 98019512 및 WO 98019513에 개시된다.
상기 시탈로프람 제조방법에 관하여, 5-브로모기를 시아노로 교환하는 것을 포함하는 과정은 수율이 다소 낮고, 생성물에 불순물이 있으며, 특히, 결과된 시탈로프람을 대응하는 5-브로모 화합물로 부터 분리하기 어렵기때문에 상업적 규모로는 매우 불편함이 증명되었다.
새로운 시탈로프람 제조 과정에서, 이 주요한 중간체는 새로운 촉매 과정에 의해 매우 순수한 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있음이 발견되었다. 그 과정에서는, 할로겐 또는 일반식 CF3-(CF2)n-SO2- 의 기(여기에서, n 은 0 내지 4사이의 적당한 정수이고, 3-H-이소벤조푸란-1-온의 5번 위치에 위치됨)는 시안화기와 교환된다. 시탈로프람 합성의 초기 단계에서 정확하게 시안화물을 치환하여, 앞서 기술된 과정의 종래의 시안화물 교환 과정의 대규모 워크업을 피한다. 현재 설명된 과정의 중간체는 쉽게 정화되고, 수율이 매우 높다. 주요한 중간체를 그후 두번의, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와 연속적으로 Grignard 반응시켜 시탈로프람을 얻는다.
본 발명의 주요한 중간체의 제조는 J. Chem. Soc., 1931,867 및 Tiroflet, J.에 의한 Bull. Soc. Sci. Betagne, 26,35,1951에 더 일찍 기술되었다; 화합물의제조 과정은 5-니트로-프탈이미드로 부터 시작하는, 특히 합성의 마지막단계에서, 수율이 낮은 세 단계 합성이다.
본 발명은 공지의 우울제 약물 시탈로프람, 1- [3- (디메틸아미노)프로필]-1- (4-플루오로페닐)-1, 3-디히드로-5-이소벤조푸라노카르보니트릴,의 제조과정에서 주요한 중간체의 제조 방법에 관계한다.
따라서 본 발명은 화학식 IV의 화합물을
(상기 식에서, R'은 Cl, Br, I 또는 식 CF3-(CF2)n-SO2-의 기이고, 여기에서 n은 0-4이다)
촉매의 존재 또는 부재하에서 시안화물 공급원과 반응시켜 5-시아노-이소벤조푸란-1-원을 얻는 것을 포함하는,
시탈로프람의 제조 방법에서 신규한 중간체 제조 방법에 관계한다.
화학식 IV 내지 5-시아노프탈리드의 반응은 저온 및 최소 과잉의 CN-에서 좀더 편리한 용매내에서 수행될 수 있다. 그 과정은 적은 양의 중금속만을 사용한다는 점에서 환경적인 이점이 있다.
시아노 공급원은 (R"4N)CN와 같은 시안화물 공급원으로 구성되는 군으로 부터 편리하게 선택될 수 있다. 여기에서 각 R" 은 C1-8-알킬을 나타내고, 선택적으로는 두개의 R" 은 질소와 함께 고리 구조를 형성한다; NaCN, KCN, Zn(CN)2또는 Cu(CN).
본 발명의 반응은 촉매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 촉매는 즉, Sakakibara 등 Bull. Chem. Soc. Jpn.,61,1985-1990, (1988) 에 기술된 것과 같은 Ni(0), Pd(0) 또는 Pd(II) 촉매이다. 바람직한 촉매는 Ni(PPh3)3또는 Pd(PPh3)4, 또는 Pd(PPh)2Cl2이다.
특히 바람직한 구체예에서, 니켈 (0) 착체는 과잉의 착체 리간드, 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재하에서 아연, 마그네슘 또는 망간과 같은 금속으로 NiC12또는 NiBr2와 같은 니켈(II) 전구체를 환원시킴에 의한 시안화물 교환 반응전에 그 위치에서 제조된다.
Pd 또는 Ni-촉매는 편리하게는 0.5 - 10, 바람직하게는 2 - 6, 가장 바람직하게는 약 4 - 5 몰%의 양으로 사용된다.
Cu+및 Zn2+는 아화학양론적 양으로 반응혼합물에 첨가될 수 있고, NaCN 또는 KCN와 같은 다른 시안화물 공급원으로부터 시안화물을 받는 재생가능한 시안화물 공급원으로 작용할 수 있다. Cu+및 Zn2+의 아화학양론적양은 각각 1 - 20%, 바람직하게는 5 - 10%를 의미한다.
반응은 Sakakibara 등의 Bull. Chem. Soc. Jpn., 61,1985-1990, (1988)에 기술된 어느 편리한 용매로 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, THF, DMF 또는 NMP이다;
본 발명의 한 양태에서, 화학식 IV의 화합물(여기에서 R은 Cl이다)을 바람직하게는 상기와 같이 그 자리에서 제조된 Ni(PPh3)3의 존재하에서 NaCN과 반응시킨다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물(여기에서 R은 Br 또는 I이다)을 Pd(PPh3)4의 존재하에서 KCN, NaCN, CuCN 또는 Zn(CN)2과 반응시킨다.
동일한 발명의 또 다른 양태에서, Cu(CN)는 시안화물 공급원이고, 촉매가 없다. 바람직한 본 발명의 구체예에서, 반응은 상승된 온도에서 수행된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 반응은 추가되는 용매가 없는 순수한 반응으로 수행된다.
발명의 또 다른 양태에서, 반응은 일반식 R4N+X-(여기에서 R은 알킬기이며, R 기중 2개는 함께 고리를 형성하고, X-는 반대이온이다)의 이온성 액체에서 수행된다. 발명의 한가지 구체예에서, R4N+X-는
를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체적인 양태에서, 반응은 벤젠, 크실렌 또는 메실렌과 같은 비극성 용매내에서 마이크로파의 영향하에서, 즉 Prolabo에 의한 Synthewave 1000TM를 사용하여 수행된다. 본 발명의 구체적인 양태에서, 반응은 첨가된 용매없이 수행된다
온도 범위는 반응의 종류에 의존한다. 촉매가 없다면, 바람직한 온도 범위는 100 - 200℃이다. 그러나, 반응이 마이크로파의 영향하에서 수행될때, 반응 혼합물 온도는 300℃ 이상까지 상승할 것이다. 더욱 바람직한 온도는 120 - 170℃이다. 가장 바람직한 범위는 130 - 150℃이다.
촉매가 존재한다면, 바람직한 온도 범위는 0 내지 100 ℃이다. 더욱 바람직한 온도 범위는 40 - 90 ℃이다. 가장 바람직한 온도 범위는 60 - 90 ℃이다.
다른 반응 조건, 용매등은 그러한 반응에 대한 종래의 조건이고, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
발명은 다음 실시예로 더욱 설명된다.
실험
실시예 1
DMF (80mL) 내의 Zn(CN)2(2.4g, 0.02mol) 및 5-브로모-3H-이소벤조푸란-l-원 (4.2g, 0.02mol) 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기 하에서, 30 분동안 교반하였다. 그후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2g, 0.00096 mol) 첨가전에 반응 혼합물을 통해 10 분동안 아르곤 버블링으로 용존 산소를 제거하였다. 그후, 반응물을 75℃로 3시간동안 가열하였고, 용매를 감압하에 제거하였고, 잔기를 물(150mL)에 부었다. 여과후, 진공에서 건조하여 미정제의 5-시아노-3H-이소벤조푸란-1-온 (2.8 g) (HPLC 95%)을 얻었다. 분석적 샘플을 아세트산으로 부터 재결정화에 의해 얻었다.
실시예 2
DMF (80mL) 내의 Zn(CN)2(0.3g, 0.00256mol) 및 5-브로모-3H-이소벤조푸란-l-온 (4.2g, 0.02mol) 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기 하에서, 30 분동안 교반하였다. 그후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2g, 0.00096 mol) 첨가전에 반응 혼합물을 통해 10 분동안 아르곤 버블링으로 용존 산소를 제거하였다. 그 후, 반응물을 75℃로 3시간동안 가열하였고, 용매를 감압하에 제거하였고, 잔기를 물(150mL)에 부었다. 여과후, 진공에서 건조하여 미정제의 5-시아노-3H-이소벤조푸란-1-온 (2.7 g) (HPLC 94%)을 얻었다. 분석적 샘플을 아세트산으로 부터 재결정화에 의해 얻었다.
실시예 3
NMP (60mL) 내의 5-브로모-3H-이소벤조푸란-l-온 (4.2g, 0.02mol) 및 Cu(CN)2(2.3g, 0.02mol)의 혼합물을 140 ℃에서, 3시간동안 교반하였다. 그후, 용매를 감암하에서 제거하였고, 잔기를 물(150 mL)에서 10분동안 환류시켰고, 실온으로 냉각시켰다. 여과후, 진공에서 건조하여 미정제의 5-시아노-3H-이소벤조푸란-1-원 (2.1 g) (HPLC 97%)을 얻었다. 분석적 샘플을 아세트산으로 부터 재결정화에 의해 얻었다.
실시예 4
DMF (80mL) 내의 Zn(CN)2(2.4g, 0.02mol) 및 5-요오도-3H-이소벤조푸란-l-원 (5.24g, 0.02mol) 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기 하에서, 30 분동안 교반하였다. 그후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2g, 0.00096 mol) 첨가전에 반응 혼합물을 통해 10 분동안 아르곤 버블링으로 용존 산소를 제거하였다. 그 후, 반응물을 75℃로 3시간동안 가열하였고, 용매를 감압하에 제거하였고, 잔기를 물(150mL)에 부었다. 여과후, 진공에서 건조하여 미정제의 5-시아노-3H-이소벤조푸란-1-원 (2.4 g) (HPLC 93%)을 얻었다. 분석적 샘플을 아세트산으로 부터 재결정화에 의해 얻었다.
실시예 5
질소분위기하에서, 아세토니트릴(80 ml) 내의 NiC12(0.2g, 0. 0015mol) 및 트리페닐포스핀 (1.6g, 0.0061 mol)의 혼합물을 환류하에 45분동안 가열하였다.실온으로 냉각후, 아연 분말(0.39 g, 0.006 mol)를 15분 동안 교반하면서 첨가한후 THF (40 mL) 내의 5-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3. 4g, 0.02mol)을 첨가하였다. 10분동안 더 교반후, NaCN (1. lg, 0.021 mol)을 첨가하였고, 반응물을 3시간동안 70℃로 가열하였고, 냉각하고, 아세토니트릴 (50mL)로 희석하였고, 그후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰고, 잔기를 물(150 mL)에서, 10 분동안 환류시켰고, 실온으로 냉각하였다. 여과후, 진공에서 건조하여 미정제의 5-시아노-3H-이소벤조푸란-1-온 (2.5 g) 을 얻었다. 분석적 샘플을 아세트산으로 부터 재결정화에 의해 얻었다.
Claims (13)
- 하기 화학식의 이소벤조푸란-1-온을 선택적으로 촉매의 존재하에서 시안화물 공급원과 반응시키는 것을 포함하는(상기 식에서, R'은 할로겐 또는 식 CF3-(CF2)n-SO2-의 기이고, 여기에서 n은 0-7이다)하기 화학식의 화합물의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 출발 물질은 5번 위치에 Cl, Br 또는 I를 가지는 이소벤조푸란-1-온인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 출발물질은 5번 위치에 식 CF3-(CF2)n-SO2-(여기에서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)의 트리플레이트기를 가지는 이소벤조푸란-1-온인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 시안화물 공급원은 (R"4N)CN (여기에서 각 R" 은 C1-8-알킬을 나타내고, 선택적으로는 두개의 R" 은 질소와 함께 고리 구조를 형성한다; NaCN, KCN, Zn(CN)2또는 Cu(CN), 또는 그것의 조합) 으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, Zn2+및 Cu+는 다른 시안화물 공급원과 조합하여 아화학양론적 양으로 반응혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 촉매는 Ni(PPh3)3, Pd(PPh3)4, Pd(dba)3또는 Pd(PPh)2Cl2로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 5-클로로-이소벤조푸란-1-원을 Ni 촉매의 존재하에서 NaCN 과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, Ni-촉매는 NiCl2를 PPh3의 존재하에서 Zn 과 같은 환원제와 반응시켜 그 자리에서 제조된 Ni(PPh3)3인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 5-브로모 또는 5-요오도-이소벤조푸란-1-원을 Pd(PPh3)4의 존재하에서 NaCN, KCN, Zn(CN)2또는 Cu(CN), 또는 그것의 조합과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 5-브로모 또는 5-요오도-이소벤조푸란-1-원을 촉매없이 KCN, NaCN, Zn(CN)2또는 Cu(CN), 또는 그것의 조합과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 반응은 일반식 R4N+X-(여기에서 각각의 R은 C1-8-알킬이고, 선택적으로 두개의 R''은 질소와 함께 고리를 형성한다)의 이온성 액체에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 반응은 비극성 용매내에서 마이크로파의 영향하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법
- 제 10 항 또는 제 12 항에 있어서, 반응은 첨가되는 용매가 없이 수행되는반응인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000740 WO2001049672A1 (en) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020073495A true KR20020073495A (ko) | 2002-09-26 |
| KR100653141B1 KR100653141B1 (ko) | 2006-12-01 |
Family
ID=8157174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027008572A KR100653141B1 (ko) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | 시탈로프람의 제조 방법 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020198391A1 (ko) |
| EP (1) | EP1246813B1 (ko) |
| JP (1) | JP2003519218A (ko) |
| KR (1) | KR100653141B1 (ko) |
| CN (1) | CN1211377C (ko) |
| AT (1) | ATE253568T1 (ko) |
| AU (1) | AU1858400A (ko) |
| BR (1) | BR9917604A (ko) |
| CA (1) | CA2395733C (ko) |
| CZ (1) | CZ20022627A3 (ko) |
| DE (1) | DE69912652T2 (ko) |
| DK (1) | DK1246813T3 (ko) |
| EA (1) | EA004055B1 (ko) |
| ES (1) | ES2207312T3 (ko) |
| HK (1) | HK1052512B (ko) |
| HR (1) | HRP20020633A2 (ko) |
| HU (1) | HUP0203840A3 (ko) |
| IL (2) | IL150367A0 (ko) |
| IS (1) | IS2167B (ko) |
| MX (1) | MXPA02006504A (ko) |
| NO (1) | NO328359B1 (ko) |
| PL (1) | PL198803B1 (ko) |
| PT (1) | PT1246813E (ko) |
| SI (1) | SI1246813T1 (ko) |
| SK (1) | SK11052002A3 (ko) |
| TR (1) | TR200201688T2 (ko) |
| UA (1) | UA73336C2 (ko) |
| WO (1) | WO2001049672A1 (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US6339182B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-15 | Chevron U.S.A. Inc. | Separation of olefins from paraffins using ionic liquid solutions |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
| CN103127815B (zh) * | 2013-02-19 | 2015-10-28 | 浙江大学 | 一种利用卤硫作用提高二氧化硫捕集性能的方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (ko) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4665181A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-12 | Pennwalt Corporation | Anti-inflammatory phthalazinones |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| JPH0881456A (ja) * | 1994-09-14 | 1996-03-26 | Sumitomo Chem Co Ltd | １，１，３，３−テトラクロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体の製造法 |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-12-30 AT AT99962133T patent/ATE253568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 DE DE69912652T patent/DE69912652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 AU AU18584/00A patent/AU1858400A/en not_active Abandoned
- 1999-12-30 PT PT99962133T patent/PT1246813E/pt unknown
- 1999-12-30 JP JP2001550212A patent/JP2003519218A/ja active Pending
- 1999-12-30 PL PL355531A patent/PL198803B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 WO PCT/DK1999/000740 patent/WO2001049672A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-30 TR TR2002/01688T patent/TR200201688T2/xx unknown
- 1999-12-30 KR KR1020027008572A patent/KR100653141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 CZ CZ20022627A patent/CZ20022627A3/cs unknown
- 1999-12-30 UA UA2002065265A patent/UA73336C2/uk unknown
- 1999-12-30 BR BR9917604-1A patent/BR9917604A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-30 DK DK99962133T patent/DK1246813T3/da active
- 1999-12-30 SK SK1105-2002A patent/SK11052002A3/sk unknown
- 1999-12-30 HU HU0203840A patent/HUP0203840A3/hu unknown
- 1999-12-30 EA EA200200728A patent/EA004055B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 IL IL15036799A patent/IL150367A0/xx unknown
- 1999-12-30 CN CNB998170674A patent/CN1211377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 SI SI9930473T patent/SI1246813T1/xx unknown
- 1999-12-30 EP EP99962133A patent/EP1246813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 MX MXPA02006504A patent/MXPA02006504A/es active IP Right Grant
- 1999-12-30 CA CA002395733A patent/CA2395733C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 ES ES99962133T patent/ES2207312T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6433A patent/IS2167B/is unknown
- 2002-06-23 IL IL150367A patent/IL150367A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 US US10/186,337 patent/US20020198391A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-28 NO NO20023150A patent/NO328359B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 HR HRP20020633 patent/HRP20020633A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-08 HK HK03104874.0A patent/HK1052512B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-23 US US11/285,922 patent/US7271273B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7271273B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CA2290127C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100454008B1 (ko) | 5-시아노프탈리드의 제조방법 | |
| KR20020011982A (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| EP1254129B1 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| BG65515B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
| ZA200205023B (en) | Method for preparation of citalopram. | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20091123 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |