KR100454008B1 - 5-시아노프탈리드의 제조방법 - Google Patents

5-시아노프탈리드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

5-카르복시프탈리드를 화학식 4
(화학식 4)
(여기서, R은 수소 또는 C1-6알킬임)의 대응하는 아미드로 전환시키고 그 다음, 탈수제와 반응시켜서 5-시아노프탈리드를 얻는 5-시아노프탈리드의 제조 방법. 5-카르복시 프탈리드의 화학식 (4)의 대응하는 아미드로의 전환은 대응하는 C1-6알킬 또는 페닐 에스테르 또는 산 클로라이드를 경유해서 실행될 수 있는데, 이것은 암모니아 또는 C1-6알킬아민과의 아미드화에 의해 화학식 (4)의 아미드로 전환된다. 이 방법에 의해서, 항우울제 시탈로프람의 제조에 사용되는 중요한 중간체인 5-시아노프탈리드가 편리하고, 비용 효율적인 절차로써 고 수율로 제조된다.

Description

5-시아노프탈리드의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF 5-CYANOPHTHALIDE}
시탈로프람은 수년 동안 현재 시중에 있어 왔고, 이하의 구조를 가지는 잘 알려진 항우울제이다.
이것은 선택적인 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 억제제이고, 따라서 항우울 활성을 가지고 있다. 이 화합물의 항우울 활성은 몇몇 문헌, 예컨대 J.Hyttel, Prog.Neuro-Psychopharmacol. & Bilo. Psychiat., 1982, 6,277-295 및 A. Gravem,Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,478-486에 보고되어 있다.
시탈로프람은 5-시아노프탈리드를 각각 4-플루오로-페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와 2회의 연속하는 그리나드 반응을 시키고, 그리고 결과의 화학식 2의 화합물
을 강한 황산으로 탈수에 의한 폐환을 시키는 것으로, 미국 특허 번호 제 4,650,884호에서 설명된 방법으로 제조할 수 있다.
시탈로프람의 거울상이성질체는 미국 특허 번호 제4,943,590호에서 설명된 방법에 의해서, 즉 화학식 2의 중간체의 거울상이성질체를 분리하고 원하는 거울상이성질체를 얻기 위하여 거울상선택적 폐환을 행함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 5-시아노프탈리드는 시탈로프람의 제조에 중요한 중간체이고, 편리한 방법 및 비용 효율적인 방식으로써 적당한 품질로 이 물질을 생산하는 것이 중요하다.
5-시아노프탈리드의 제조 방법은 Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 및 Levy and Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867에서 이미 설명되었다. 이 방법에 의해서, 5-아미노프탈리드가 디아조화와 이어서 CuCN과의 반응에 의해 대응하는 5-시아노프탈리드로 전환된다. 5-아미노 프탈리드는 4-아미노 프탈이미드로부터 두 단계의 환원 과정에 의해서 얻어졌다.
산 클로라이드로 부터의 임의의 알킬-및 페닐니트릴의 합성은 Tetrahedron Letters,1982,23,14,1505-1508 및 Tetrahedron,1998,54,9281에서 설명되어 있다.
많은 방법이 실패하였지만, 5-시아노프탈리드는 5-카르복시프탈리드로 부터 편리하고, 비용 효율적인 절차로써 고 수율로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 잘 알려진 항우울제 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조에 사용되는 중간체인 5-시아노프탈리드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 이하의 단계를 포함하는 5-카르복시프탈리드로 부터의 5-시아노프탈리드의 신규한 제조 방법을 제공한다.
a)5-카르복시프탈리드를 화학식 4의 아미드로 전환시키는 단계, 및
(여기서, R은 수소 또는 C1-6알킬이다)
b)그 다음, 화학식 4의 아미드를 탈수제와 반응시켜서 5-시아노프탈리드
를 얻는 단계.
화학식 4의 아미드로의 5-카르복시프탈리드의 전환은 화학식 6의 에스테르 또는 화학식 7의 산 클로라이드를 경유해서 또는 에스테르 및 산 클로라이드를 경유해서 실행될 수 있다.
(여기서, R1은 C1-6알킬 또는 페닐이다)
산 클로라이드는 5-카르복시프탈리드의 POCl3, PCl5, 또는 SOCl2로의 처리에 의해서 스트레이트로 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매하에서 또는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 톨루엔하에서 편리하게 얻어진다. 에스테르는 산, 바람직하게는 HCl, H2SO4, POCl3, PCl5또는 SOCl2와 같은 무기산 또는 루이스 산의 존재하에서 5-카르복시프탈리드의 알콜 R1OH(여기서, R1은 상기에서 정의한 바와 같음)로의 처리에 의해서 얻어진다. 다르게는, 에스테르는 알콜과의 반응에 의해서 산 클로라이드로 부터 얻어질 수 있다. 그 다음, 화학식 6의 에스테르 또는 화학식 7의 산 클로라이드는 암모니아 또는 C1-6알킬아민, 바람직하게는 t-부틸 아민과의 아미드화에 의해서 화학식 4의 아미드로 전환된다.
명세서와 청구항의 전체에 걸쳐서, C1-6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말한다.
b)단계에서 사용된 탈수제는 어떤 적합한 탈수제일 수 있고, 최적의 약물이 당업자에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 적합한 탈수제의 예는 SOCl2, POCl3, 및 PCl5, 바람직하게는 SOCl2이다.
b)단계의 반응은 스트레이트로 또는 톨루엔, 술포란 또는 편리하게는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매하에서 실행된다. 반응이 용매하에서 실행될 경우, 화학식 5의 아미드의 당량당 1.0-1.5, 바람직하게는 1.0-1.2 당량의 탈수제가 사용된다. 더욱이, 용매가 사용될 경우, 특히 탈수제가 SOCl2인 경우에, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드가 요구될 수 있다.바람직하게는, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 필요하다면, 톨루엔이 용매로서 사용된다.
b)단계의 반응은 고온에서, 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 실행된다.
반응 시간은 중요하지 않고 당업자에 의해서 쉽게 결정될 수 있다.
5-시아노프탈리드는 종래의 방식, 예컨대 물의 첨가, 결정의 여과 및 후속 세척에 의해서 분리될 수 있다. 더 나아가 원한다면, 정제는 재결정에 의해서 실행될 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 화학식 4의 R은 H 또는 t-부틸이다. a)단계의 반응이 에스테르를 경유하여 실행될 경우, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 3의 5-카르복시프탈리드를 POCl3의존재하에 알콜 R1OH, 바람직하게는 에탄올과 반응시켜 화학식 6의 대응하는 에스테르를 얻고, 그 다음 암모니아와 반응시켜 5-카르바모일프탈리드를 얻고, 다음에는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 톨루엔하에서 SOCl2와 반응시킨다.
놀랍게도, 실질적으로 반응은 락톤 고리에서 일어나지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해서, 5-카르복시프탈리드는 고 수율로 얻어지고, 이 방법은 공지의 방법보다 더욱 편리하며, 그리고 더욱 저렴하고 편리한 반응물 및 조건을 사용한다.
출발 물질로서 사용되는 5-카르복시프탈리드는 미국 특허 번호 제 3,607,884호 또는 독일 특허 번호 제2630927호에서 설명된 방법으로써, 즉 액체 SO3하에서 포름알데히드와 테레프탈산 농축 용액을 반응시킴으로써 또는 트리멜리트산의 전기화학적 수소화로써 얻어질 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해서 더욱 설명된다.
실시예 1
5-시아노프탈리드의 제조
5-카르복시프탈리드(53g, 0.3mole)를 톨루엔(200mL) 및 티오닐클로라이드 (44g, 0.6 mole)에 현탁시켰다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)(1mL)를 첨가하였고, 혼합물을 3시간동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헵탄을 첨가하였다(200mL). 형성된 결정을 모으고, 헵탄(100mL)으로 세척하였다. 수율 52g, 88%. DSC 개시 : 131℃.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 5.47(2H, s),8.06(1H, d, J=7.5 Hz), 8.28(1H, d, J=7.5 Hz), 8.3(1H, s).13C NMR(CDCl3, 125 MHz): 69.4, 125.1, 126.1, 131.1, 131.6, 137.8, 146.6, 167.4, 169.0.
5-tert.부틸카르바밀프탈리드
방법 A):
5-카르복시프탈리드(36g, 0.2mole)를 티오닐클로라이드(100m)에 현탁시켰다. DMF(1.5mL)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 톨루엔(200mL)을 첨가하고 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(THF)(200mL)에 용해시키고 5℃에서 THF(200mL)중의 5-tert.부틸아민(31g, 0.42mole)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 얼음물(400mL)에 붓고, 침전된 결정을 여과해 내었다. 결정을 물(100mL)로 세척하였다. 수율: 41g, 87%. DSC 개시: 189.5℃.
방법 B):
THF(200mL)중의 5-클로로카르보닐프탈리드(39g, 0.2mole)의 용액을 실온에서 THF(200mL)중의 tert-부틸아민(19g, 0.25mole) 및 트리에틸아민(26g, 0.25mole)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 얼음물(400mL)에 부었다. 형성된 결정성 물질을 모으고, 물(100mL)로 세척하였다. 수율: 42.5g, 91%. DSC 개시: 192℃. 순도: 99.5% (hplc, 피크 면적).1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): 1.4(9H, s), 5.46(2H, s), 7.88(1H, d, J=7.5 Hz), 7.95(1H, d, J=7.5 Hz), 8.04(1H, s).13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 28.5, 51.2, 70.0, 122.0, 124.6, 126.6, 128.2, 141.3, 147.2, 165.5, 170.1.
5-에톡시카르보닐프탈리드
방법 A):
5-카르복시프탈리드(37g, 0.2mole)를 에탄올(400mL)에 현탁시켰다. POCl3(10g, 0.07mole)를 적가하였고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각하는 시에, 표제 화합물이 결정화하였다. 결정을 여과해 내고, 에탄올(50mL)로 세척하였다. 수율: 35g, 87%. DSC 개시: 151℃.1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 13.6(3H, t, J=7 Hz), 4.38(2H, q, J=7. Hz), 5.48(2H, s), 7.95(1H, d, J=7.5 Hz), 8.12(1H, d, J=7.5 Hz).13C NMR (DMSO-d6, 62.5 MHz): 14.5, 61.5,70.1, 124.0, 125.2, 128.8, 129.6, 134.8, 147.6, 164.9, 169.8.
방법 B):
5-클로로카르보닐프탈리드(39g, 0.2mole)를 에탄올(200mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 15분 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각후, 형성된 결정성 물질을 여과해 내고, 에탄올(50mL)로 세척하였다. 수율: 36g, 88%. DSC 개시: 151℃.
5-카르바밀프탈리드
방법 A):
압력 반응기내에서 5-에톡시카르보닐프탈리드(41g, 0.2mole)를 암모니아(메탄올중 10M 용액, 200mL)에 현탁시켰다. 반응 온도를 20시간 동안 80℃로 유지시켰다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음(250g)위에 붓고, pH를 진한 염산을 사용하여 pH=1로 맞추었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 여과해 내고, 물(4×100mL)로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다. 수율: 33g, 93%. DSC 개시: 237℃.1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 54.7(2H, s), 7.65(1H, s (NH)), 7.92(1H, d, J=7.5 Hz), 8.06(1H, d, J=7.5 Hz), 8.14(1H, s), 8.22(1H, s (NH)),13C NMR (DMSO-d6, 62.5 MHz): 70.0, 122.2, 124.9, 127.2, 128.2, 139.7, 147.4, 167.1, 170.1.
방법 B):
5-클로로카르보닐프탈리드(20g, 0.1mole)를 THF(100mL)에 용해시키고, 얼음물(300mL)중의 수산화 암모늄(50mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 침전된 결정을 여과해 내었다. 결정을 물(100mL)로 세척하고, 진공중에서 건조하였다. 수율: 17.1g, 97%. DSC 개시: 237℃.
5-시아노프탈리드.
방법 A):
건조 5-클로로카르보닐프탈리드(36g, 0.2mole)를 톨루엔(600mL)에서 현탁시키고, 티오닐클로라이드 (36g, 0.3 mole)를 첨가하였다. DMF(2mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 75℃로 가열하였다. 톨루엔(100mL)을 증류에 의해서 제거하였고, 남은 용액을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 결정을 여과해 내고, 톨루엔(150mL) 및 물(100mL)로 세척하였다. 생성물을 톨루엔으로 부터 재결정하였다. 수율: 22g, 80%. DSC 개시: 203℃.
방법 B):
tert-부틸카르바밀프탈리드(23.3g, 0.1mole)를 티오닐클로라이드(100mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 가열하여 30분 동안 환류시켰다. 톨루엔(100mL)을 첨가하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 표제 화합물을 아세트산 또는 톨루엔으로 부터 결정화시켰다.
톨루엔으로 부터의 수율 15.5g, 93%. DSC 개시: 203℃. 순도: 98%(hplc, 피크 면적).

Claims (16)

  1. a)5-카르복시프탈리드를 화학식 4의 아미드로 전환시키는 단계, 및
    (반응식 1)
    (여기서, R은 수소 또는 C1-6알킬이다)
    b)그 다음, 화학식 4의 아미드를 탈수제와 반응시켜서 5-시아노프탈리드
    (화학식 5)
    를 얻는 단계를 포함하는 5-시아노프탈리드의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 5-카르복시프탈리드의 화학식 4의 아미드로의 전환이 산의 존재하에서 5-카르복시프탈리드의 알콜 R1OH로의 처리와 암모니아 또는 C1-6알킬아민과의 화학식 6의 에스테르의 후속 아미드화에 의해서, 화학식 6의 에스테르를 경유해서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 6)
    (여기서, R1은 C1-6알킬 또는 페닐이다)
  3. 제 1 항에 있어서, 5-카르복시프탈리드의 화학식 4의 아미드로의 전환이 5-카르복시프탈리드의 POCl3, PCl5또는 SOCl2로의 처리와 암모니아 또는 C1-6알킬아민과의 화학식 7의 산 클로라이드의 후속 아미드화에 의해서, 화학식 7의 산 클로라이드를 경유해서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 7)
  4. 제 1 항에 있어서, 5-카르복시프탈리드의 화학식 4의 아미드로의 전환이 5-카르복시프탈리드를 POCl3, PCl5또는 SOCl2로 처리하고 이와 같이 형성된 화학식 7의 산클로라이드를 알콜 R1OH와 반응시키고 암모니아 또는 C1-6알킬아민과의 화학식 6의 에스테르의 아미드화를 행함으로써, 화학식 7의 산 클로라이드 및 화학식 6의에스테르를 경유해서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 6)
    (여기서, R1은 C1-6알킬 또는 페닐이다)
    (화학식 7)
  5. 제 2 항에 있어서, 사용되는 산은 무기 산 또는 루이스 산인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항, 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, b)단계에서 사용되는 탈수제는 SOCl2, POCl3, 또는 PCl5인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, b)단계의 반응이 용매 없이, 또는 톨루엔, 술포란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, b)단계에서 사용되는 탈수제는 SOCl2이고, 반응이 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 톨루엔하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R은 H 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 화학식 3의 5-카르복시프탈리드를 POCl3의존재하에 알콜 R1OH과 반응시켜 화학식 6의 에스테르를 얻고, 그 다음 암모니아와 반응시켜 5-카르바모일프탈리드를 얻고, 다음에는 SOCl2와 반응시켜 5-시아노프탈리드로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 3의 5-카르복시프탈리드를 POCl3의존재하에 에탄올 또는 메탄올과 반응시켜 화학식 6의 에틸 에스테르를 얻고, 그 다음 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜 5-카르바모일프탈리드를 얻고, 다음에는 SOCl2와 반응시켜 5-시아노프탈리드로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 2 항에 있어서, 사용되는 산은 HCl, H2SO4, POCl3, PCl5, SOCl2인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 7 항에 있어서, b)단계에서 사용되는 탈수제는 SOCl2인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 8 항에 있어서, b)단계의 반응이 톨루엔하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11 항에 있어서, 화학식 3의 5-카르복시프탈리드를 POCl3의존재하에 에탄올 또는 메탄올과 반응시켜 화학식 6의 에스테르를 얻고, 그 다음 암모니아와 반응시켜 5-카르바모일프탈리드를 얻고, 다음에는 SOCl2와 반응시켜 5-시아노프탈리드로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
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