CZ20012335A3

CZ20012335A3 - Způsob výroby 5-kyanoftalidu

Info

Publication number: CZ20012335A3
Application number: CZ20012335A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen; Nielsen Poul Dahlberg
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2001-12-12
Also published as: EP1140886A1; CN1331686A; HUP0104856A3; IL143422A0; WO2000039112A1; BG64986B1; PL348608A1; CZ300408B6; IS5952A; CA2356188A1; CN1149208C; BR9916955A; NZ512073A; HK1043130B; IT1315269B1; PT1140886E; HUP0104856A2; HK1043130A1; UA70979C2; US20020019546A1

Description

Způsob výroby 5-kyanoftalidu, při kterém se 5-karboxyftalid převádí na odpovídající amid vzorce IV, ve kterém Rje atom vodíku nebo C,.₆alkyl, který potom reaguje s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu. Přeměna 5-karboxyftalidu na odpovídající amid vzorce IV může být provedena přes odpovídající C,.₆alkyl- nebo fenylester nebo chlorid kyseliny, který se převádí na amid vzorce IV amidací amoniakem nebo Cj.galkylaminem. Uvedeným způsobem se připravuje 5kyanoftalid, důležitý meziprodukt používaný při výrobě antidepresivního léčiva citalopramu, s vysokými výtěžky pohodlným, nenákladným způsobem.

CZ 2001 - 2335 A3

(IV) o

τν iooi - mr

Způsob výroby 5-kyanoftalidu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby 5-kyanoftalidu, který je meziproduktem používaným při výrobě dobře 5 známého antidepresivního léčiva citalopramu, neboli 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitrilu.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu několik let a má následující strukturu:

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu; 5-HT), který má tedy antidepresivní účinky. Antidepresivní aktivita této sloučeniny byla popsána v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486.

Citalopram se vyrábí způsobem popsaným v US patentu No.

4,650,884, podle kterého se provedou na 5-kyanoftalidu dvě následné

-2···· ·»·» ·»·· ··· · · · · · · · • · ··· ······ · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···

Grignardovy reakce, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumhalogenidem a N,N-dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidem, a provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce

dehydratací silnou kyselinou sírovou.

Enantiomery citalopramu mohou být připraveny způsobem popsaným v US patentu No. 4,943,590, tedy separací enantiomerů meziproduktu vzorce II a provedením enantioselektivního uzavření kruhu za získání požadovaného enantiomerů.

5-kyanoftalid je tedy důležitý meziprodukt pro výrobu citalopramu a je důležité vyrábět tuto látku v potřebné jakosti a způsobem, který je výhodný z výrobního hlediska a není drahý.

Způsob výroby 5-kyanoftalidu byl již dříve popsán v článku Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a Levý a Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Tímto způsobem se 5-aminoftalid převádí na odpovídající 5-kyanoftalid diazotací a následnou reakcí s CuCN. 5-aminoftalid byl získáván z 4-aminoftalimidu dvoustupňovou redukční cestou.

Syntéza určitých alkyl- a fenyinitrilů z chloridů kyselin se popisuje v Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505 - 1508 a Tetrahedron 1998, 54, 9281.

• · · · • · • · · ·

- 3 Ačkoli selhala řada jiných metod, bylo zjištěno, že 5-kyanoftalid může být s vysokými výtěžky připraven pohodlnou nenákladnou cestou z 5-karboxyftalidu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje nový způsob výroby 5-kyanoftalidu z 5-karboxyftalidu, který zahrnuje následující kroky:- .

a) 5-karboxyftalid se převede na amid vzorce IV vzorec III vzorec IV kde R je atom vodoku nebo Ci-₆ alkyl, a

b) amid vzorce IV se ponechá reagovat s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu vzorec

Konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV může být provedena přes ester vzorce VI nebo chlorid kyseliny vzorce VII nebo přes ester a chlorid kyseliny:

vzorec VII kde Ri je alkyl nebo fenyl. Chlorid kyseliny se pohodlně získá reakcí 5-karboxyftalidu s POCI₃, PCI₅ nebo SOCI₂ v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen obsahující katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí 5-karboxyftalidu s alkoholem R-iOH, kde Ri je jak definováno výše, v přítomnosti kyseliny, s výhodou minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako je HCI, H₂SO₄, POCI₃, PCI5 nebo SOCl₂. Alternativně může být ester získán z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester vzorce VI nebo chlorid kyseliny vzorce VII se potom převádí na amid vzorce IV amidací působením amoniaku nebo Ci.₅

-alkylaminu, s výhodou t-butylaminu.

V rámci popisu přihlášky a nároků se Ci-₆ alkyl používá pro označení rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyi, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-1-ethyl a 225 -methyl-1-propyl.

Dehydratační činidlo použité v kroku b) může být jakékoli vhodné dehydratační činidlo, přičemž optimální činidlo může odborník v oboru snadno určit. Příklady vhodných dehydratačních činidel jsou SOCI₂, POCI3 a PCI₅, s výhodou SOCI₂.

- 5*•· ·· ·· ·· • · · · · · ··· • · · · Φ····· · · • · ♦ · ···· ··· ·· · · ·· ···

Reakce v kroku b) se provádí se samotnými látkami nebo ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, sulfolan nebo vhodně acetonitril. Jestliže se reakce provádí v rozpouštědle, použije se na ekvivalent amidu vzorce V 1,0 až 1,5, s výhodou 1,0 až 1,2 ekvivalentu dehydratačního činidla. Navíc, jestliže se použije rozpouštědlo, může být zapotřebí katalytické množství N,N-dimethylformamidu, zvláště jestliže se jako dehydratační činidlo použije SOCh. S výhodou se jako rozpouštědlo použije toluen, v případě potřeby v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu.

Reakce v kroku b) se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Doba reakce není důležitá a odborník v oboru ji může snadno určit.

5-Kyanoftalid může být izolován vhodným způsobem, například přídavkem vody, filtrací a následným promytím krystalů. Další čištění je možno v případě potřeby provést rekrystalizací.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je skupina R ve vzorci IV atom vodíku nebo t-butyl. Jestliže se provádí reakce v kroku a) přes ester, je skupina R1 s výhodou methyl nebo ethyl.

Ve zvláště výhodném provedení vynálezu reaguje 5-karboxyftalid vzorce III s alkoholem R1OH, s výhodou ethanolem, v přítomnosti POCI₃, pro získání odpovídajícího esteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem za poskytnutí 5-karbamoylftalidu, který zase reaguje s SOCI2 v toluenu obsahujícím katalytické množství N,N-dimethylformamidu.

Překvapivě nedochází v podstatě k žádné reakci na laktonovém kruhu. Způsobem podle vynálezu se tedy získá 5-kyanoftalid s vysokým výtěžkem, a způsob je mnohem pohodlnější než známé způsoby a využívá vhodnějších a lacinějších reakčních činidel a reakčních podmínek.

-6*• · · · ·· ·· · ·· ···· · * «· • · · · ······ · · • · · · · · ' · • · · · · *· · · ···

5-Karboxyftalid použitý jako výchozí materiál může být získán metodami popsanými v US patentu No. 3,607,884 nebo německém patentu No. 2630927, tj. reakcí koncentrovaného roztoku kyseliny teraftalové s formaldehydem v kapalném SO₃, nebo elektrochemickou 5 hydrogenací kyseliny trimellitové.

Příklady provedení vynálezu .

Vynález bude nyní ilustrován na následujících příkladech.

Příklad 1

Výroba 5-kyanoftalidu

5-Chlorkarbonylftalid

5-Karboxyftalid (53 g, 0,3 mol) byl suspendován toluenem (200 ml) a thionylchloridem (44 g, 0,6 mol). Byl přidán N,N-dimethylformamid (DMF) (1 ml) a směs byla zahřívána při teplotě varu 15 pod zpětným chladičem 3 hod. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán n-heptan (200 ml). Vytvořené krystaly byly odděleny a promyty heptanem (100 ml). Výtěžek 52 g, 88 %. DSC náběh: 131 °C. ¹H NMR (CDCI3, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (1H, d, J =7,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, s). ¹³C NMR (CDCI₃, 20 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.

5-terc-Butylkarbamylftalid

Způsob A):

5-Karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) byl suspendován v thionylchloridu (100 ml). Byl přidán DMF (1,5 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Byl přidán toluen (200 ml) a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydofuranu (THF) (200 ml) a přidán k roztoku terc-butylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) při 5 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do ledové vody (400 ml) a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou (100 ml). Výtěžek: 41 g, 87 %. DSC náběh: 189,5 °C.

Způsob B):

Roztok 5-chlorkarbonylftalidu (39 g, 0,2 mol) v THF (200 ml) byl přidán k roztoku terc-butylaminu (19 g, 0,25 mol) a triethylaminu (26 g, 0,25 mol) v THF (200 ml) při pokojové teplotě. Směs byla míchána 1 hod. Reakční směs byla potom vlita do ledové vody (500 ml). Utvořený krystalický materiál byl oddělen a promyt vodou (100 ml). Výtěžek 42,5 g, 91 %. DSC náběh: 192 °C. Čistota: 99,5 % (HPLC, výpočet z ploch vrcholů). ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,4 (9H, s),

5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-de, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165,5, 170,1.

5-Ethoxykarbonylftalid

Způsob A):

5-Karboxyftalid (37 g, 0,2 mol) byl suspendován v ethanolu (400 ml). Po kapkách byl přidán POCI3 (10 g, 0,07 mol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hod. Po ochlazení na teplotu okolí sloučenina uvedená v názvu krystalizovala. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem (50 ml). Výtěžek: 35 g, 87 %. DSC náběh: 151 °C.

¹H NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,12 (1H, d, J =

7,5 Hz). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1, 124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.

• ·· ·· ·· ·· · ·· · · · φ · · · · Φ· φφφ φφφφ · · · φ φ · · · φφφφ»· · · _····· ΦΦΦΦ

- 8·-*· ·· ·· ·· ·· ···

Způsob Β):

5-Chlorkarbonylftalid (39 g, 0,2 mol) byl suspendován v ethanolu (200 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 15 min. Po ochlazení byl utvořený krystalický materiál odfiltrován a promyt ethanolem (50 ml). Výtěžek: 36 g, 88 %. DSC náběh: 151 °C.

5-Karbamylftalid

Způsob A):

5-Ethoxykarbonylftalid (41 g, 0,2 mol) byl suspendován v amoniaku (10M roztok v methanolu, 200 ml) v tlakovém reaktoru. Teplota reakce byla udržována na 80 °C 20 hod. Po ochlazení byla reakční směs vlita do ledu (250 g) a pH bylo upraveno na pH = 1 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 2 hod. Utvořené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou (4 x 100 ml) a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 33 g, 93 %. DSC náběh: 237 °C. ¹H NMR (DMSO-de, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (1H, s (NH)), 7,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s (NH)). ¹³C NMR (DMSO-de, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.

Způsob B):

5-Chlorkarbonylftalid (20 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v THF (100 ml) a přidán k hydroxidu amonnému (50 ml) v ledové vodě (300 ml). Směs byla míchána 30 min a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou (100 ml) a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 17,1 g, 97 %. DSC náběh: 237 °C.

9·· ···«·· φ · · 9 · · 9 999 g 99 9 99 · 9 99 ·9 ·»·

5-Kyanoftalid

Způsob A):

Suchý 5-karbamylftalid (36 g, 0,2 mol) byl suspendován v toluenu (600 ml) a byl přidán thionylchlorid (36 g, 0,3 mol). Byl přidán DMF (2 ml). Reakční směs byla zahřívána při 75 °C 6 hod. Toluen (100 ml) byl odstraněn destilací a zbylý roztok byl ochlazen na teplotu okolí. Utvořené krystaly byly odfiltrovány a promyty toluenem (150 ml) a vodou (100 ml). Produkt byl rekrystalizován í toluenu. Výtěžek: 22 g, 80 %. DSC náběh: 203 °C.

Způsob B):

Terc-butylkarbamylftalid (23,3 g, 0,1 mol) byl suspendován v thionylchloridu (100 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 30 min. Byl přidán toluen (100 ml) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Produkt uvedený v názvu byl krystalizován z kyseliny octové nebo toluenu.

Výtěžek 15,5 g, 93 % z toluenu. DSC náběh: 203 °C. Čistota: 98 % (HPLC, výpočet z plochy vrcholů).

Zastupuje:

- 10 ,

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby 5-kyanoftalidu vyznačující se tím, ž e zahrnuje následující kroky:

5 a) 5-karboxyftalid se převede na amid vzorce IV vzorec III

NHR kde R je atom vodíku nebo Ci-6 alkyl, a

b) amid vzorce IV se ponechá reagovat s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes ester vzorce VI:

vzorec VI kde Ri je C1-6 alkyl nebo fenyl, reakcí 5-karboxyftaHdu s alkoholem RiOH v přítomnosti kyseliny a následnou amidací esteru vzorce VI působením amoniaku nebo C-i.galkylaminu.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes chlorid kyseliny vzorce VII:

20 reakcí 5-karboxyftalidu s POCI3, PCI5 nebo SOCI2 a následnou amidací chloridu kyseliny vzorce VII působením amoniaku nebo Ci.₆alkylaminu.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes chlorid kyseliny vzorce VII a ester vzorce VI:

• · φ

- 12 J.

φ

ΦΦ φφ·· • φ φ * φ· • φ · φ ·· φ φ φ φφ φ φ φ φ φΦΦΦ • Φ φφ·· vzorec VI vzorec Vit— kde Ri je Ci.₆ alkyl nebo fenyl, reakcí 5-karboxyftalidu s POCI3, PCI5 nebo SOCI₂, reakcí vytvořeného chloridu kyseliny vzorce

10 VII s alkoholem R-iOH, a provede se amidace esteru vzorce VI působením amoniaku nebo Ci-6alkylaminu.

5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e jako kyselina se použije minerální kyselina nebo Lewisova 15 kyselina jako je HCI, H₂SO₄, POCI₃, PCI₅, SOCI₂.

6. Způsob podle nároku 2, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že R1 je methyl nebo ethyl.

20

7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako dehydratační činidlo v kroku b) se použije SOCI2, POCI3 nebo PCI5, s výhodou SOCI2.

8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující

25 s e t í m , ž e reakce v kroku b) se provádí se samotnými látkami nebo ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, sulfolan nebo acetonitril, s výhodou v toluenu.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako dehydratační činidlo v kroku b) se použije SOCI₂ a reakce se provádí v toluenu s obsahem katalytického množství

5 N,N-dimethylformamidu.

10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že skupina R je atom vodíku nebo terc-butyl.

io

11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se provede reakce 5-karboxyftalidu vzorce III s alkoholem RiOH, s výhodou ethanolem nebo methanolem, v přítomnosti POCI3, pro získání esteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem za poskytnutí 5-karbamoylftalidu, který reaguje s

15 SOCI2 za poskytnutí 5-kyanoftalidu.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se provede reakce 5-karboxyftalidu vzorce III ethanolem v přítomnosti POCI3, pro získání ethylesteru vzorce VI, který 20 potom reaguje s amoniakem v methanolu za poskytnutí 5karbamoylftalidu, který reaguje s SOCI2 za poskytnutí 5kyanoftalidu.

Zastupuje: