DE69906580T2

DE69906580T2 - Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid

Info

Publication number: DE69906580T2
Application number: DE69906580T
Authority: DE
Inventors: Hans Petersen; Poul Dahlberg Nielsen
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: EP1140886A1; CN1331686A; HUP0104856A3; IL143422A0; WO2000039112A1; BG64986B1; PL348608A1; CZ300408B6; IS5952A; CA2356188A1; CN1149208C; BR9916955A; NZ512073A; HK1043130B; IT1315269B1; PT1140886E; HUP0104856A2; HK1043130A1; UA70979C2; US20020019546A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid, das eine Zwischenstufe ist, die in der Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, verwendet wird.
Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer mit entsprechend antidepressiven Aktivitäten. Die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen angegeben, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychpharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277–295 und A. Grauem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478–486.
Citalopram wird durch das in US-PS 4 650 884 beschriebene Verfahren hergestellt, wonach 5-Cyanophthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen unterworfen wird, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid, und die resultierende Verbindung der Formel:

einer Ringschlußreaktion durch Dehydratisieren mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird.
Enantiomere von Citalopram können durch das in US-PS 4 943 590 beschriebene Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Trennen der Enantiomere der Zwischenstufe der Formel (II) und Durchführen eines enantioselektiven Ringschlusses, um das gewünschte Enantiomer zu erhalten.
Daher ist 5-Cyanophthalid eine wichtige Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram, und es ist wichtig, diesen Stoff in einer angemessenen Qualität, durch ein zweckmäßiges Verfahren und in einer kostengünstigen Weise herzustellen.
Ein verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid wurde zuvor beschrieben in Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1951, 35 und in Levy and Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Durch dieses Verfahren wird 5-Aminophthalid zum entsprechenden 5-Cyanophthalid durch Diazotierung, gefolgt von Reaktion mit CuCN umgewandelt. 5-Aminophthalid wurde aus 4-Aminophthalimid durch ein zweistufiges Reduktionsverfahren erhalten.
Die Synthese bestimmter Alkyl- und Phenylnitrile aus Säurechloriden wird beschrieben in Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505–1508 und in Tetrahedron, 1998, 54, 9281.
Obwohl eine Anzahl anderer Verfahren versagt hat, wurde jetzt gefunden, daß 5-Cyanophthalid in hohen Ausbeuten durch ein zweckmäßiges, kostengünstiges Verfahren aus 5-Carboxyphthalid hergestellt werden kann.
Beschreibung der Erfindung
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid aus 5-Carboxyphthalid bereit, welches umfaßt:

a) Umwandeln von 5-Carboxyphthalid zu einem Amid der Formel (IV):
worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, und
b) anschließendes Umsetzen des Amids der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel, um dadurch 5-Cyanophthalid zu erhalten:

Die Umwandlung von 5-Carboxyphthalid zum Amid der Formel (IV) kann über einen Ester der Formel (VI) oder ein Säurechlorid der Formel (VII) oder über den Ester und das Säurechlorid durchgeführt werden:

worin R₁ C_1-6-Alkyl oder Phenyl ist. Das Säurechlorid wird zweckmäßig durch Behandlung von 5-Carboxyphthalid mit POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid enthält, erhalten. Der Ester wird durch Behandlung von 5-Carboxyphthalid mit einem Alkohol R₁OH, worin R₁ wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure oder einer Lewis-Säure, wie HCl, H₂SO₄, POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂, erhalten. Alternativ kann der Ester aus dem Säurechlorid durch Reaktion mit einem Alkohol erhalten werden. Der Ester der Formel (VI) oder das Säurechlorid der Formel (VII) wird dann zum Amid der Formel (IV) durch Amidierung mit Ammoniak oder einem C_1-6-Alkylamin, bevorzugt t-Butylamin, umgewandelt.
Durchgehend in der Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnet C_1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit einem bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-l-ethyl und 2-Methyl-1propyl.
Das in Schritt b) verwendete Dehydratisierungsmittel kann jedes geeignete Dehydratisierungsmittel sein, und das optimale Mittel kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl₂, POCl₃ und PCl₅, bevorzugt SOCl₂.
Die Reaktion in Schritt b) wird unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie in Toluol, Sulfolan oder zweckmäßig Acetonitril. Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, werden 1,0 bis 1,5, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Äquivalente Dehydratisierungsmittel pro Äquivalent des Amids der Formel (V) verwendet. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann ferner eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid erforderlich sein, insbesondere wenn das Dehydratisierungsmittel SOCl₂ ist. Bevorzugt wird Toluol als Lösungsmittel verwendet, falls erforderlich in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid.
Die Reaktion in Schritt b) wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die Reaktionsdauer ist nicht wichtig und kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
5-Cyanophthalid kann in einer zweckmäßigen Weise isoliert werden, z. B. durch Zugabe von Wasser, Filtration und anschließendes Waschen der Kristalle. Eine weitere Reinigung kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist R in Formel (IV) H oder t-Butyl. Wenn die Reaktion in Schritt a) über einen Ester durchgeführt wird, ist R₁ bevorzugt Methyl oder Ethyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das 5-Carboxyphthalid der Formel (III) mit einem Alkohol, R₁OH, bevorzugt Ethanol, in Gegenwart von POCl₃ umgesetzt, um den entsprechenden Ester der Formel (VI) zu erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch 5-Carbamoylphthalid zu ergeben, das wiederum mit SOCl₂ in Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt, umgesetzt wird.
Überraschend erfolgt im wesentlichen keine Reaktion am Lacton-Ring. Entsprechend wird durch das Verfahren der Erfindung 5-Cyanophthalid in hohen Ausbeuten erhalten, und das Verfahren ist viel zweckmäßiger als die bekannten Verfahren und verwendet zweckmäßigere und günstigere Reaktanden und Bedingungen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Carboxyphthalid kann durch die in US-PS 3 607 884 oder DE-PS 2630927 beschriebenen Verfahren erhalten werden, d.h. durch Umsetzen einer konzentrierten Lösung von Terephthalsäure mit Formaldehyd in flüssigem SO₃ oder durch elektrochemische Hydrierung von Trimellithsäure.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 5-Cyanophthalid
5-Chlorcarbonylphthalid
5-Carboxyphthalid (53 g, 0,3 mol) wurde in Toluol (200 ml) und Thionylchlorid (44 g, 0,6 mol) suspendiert. N,N-Dimethylformamid (DMF) (1 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden zur Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und n-Heptan (200 ml) wurde hinzugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden aufgefangen und mit Heptan (100 ml) gewaschen. Ausbeute 52 g, 88%. DSC-Beginn: 131°C.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (1H, d, J=7,5Hz), 8,28 (1H, d, J=7,5Hz), 8,3 (1H, s).
¹³C-NMR (CDC1₃, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.
5-tert-Butylcarbamylphthalid
Verfahren A):
5-Carboxyphthalid (36 g, 0,2 mol) wurde in Thionylchlorid (100 ml) suspendiert. DMF (1,5 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde refluxiert. Toluol (200 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) gelöst und zu einer Lösung aus tert-Butylamin (31 g, 0,42 mol) in THF (200 ml) bei 5°C gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann in Eiswasser (400 ml) gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen. Ausbeute: 41 g, 87%. DSC-Beginn: 189,5°C.
Verfahren B):
Eine Lösung aus 5-Chlorcarbonylphthalid (39 g, 0,2 mol) in THF (200 ml) wurde zu einer Lösung aus tert-Butylamin (19 g, 0,25 mol) und Triethylamin (26 g, 0,25 mol) in THF (200 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser (500 ml) gegossen. Das gebildete kristalline Material wurde aufgefangen und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Ausbeute 42,5 g, 91%. DSC-Beginn: 192°C. Reinheit: 99,5% (HPLC, Peak-Fläche).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,95 (1H, d, J=7,5Hz), 8,04 (1H, s).
¹³(C-NMR (DMSO-d₆, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165,5, 170,1.
5-Ethoxycarbonylphthalid
Verfahren A):
5-Carboxyphthalid (37 g, 0,2 mol) wurde in Ethanol (400 ml) suspendiert. POCl₃ (10 g, 0,07 mol) wurde hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden zur Rückflußtemperatur erwärmt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte die Titelverbindung. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Ausbeute: 35 g, 87%. DSC-Beginn: 151°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (1H, d, J=7,5Hz), 8,12 (1H, d, J=7,SHz).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1, 124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.
Verfahren B):
5-Chlorcarbonylphthalid (39 g, 0,2 mol) wurde in Ethanol (200 ml) suspendiert. Die Mischung wurde für 15 Minuten zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wurde das gebildete kristalline Material abfiltriert und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Ausbeute: 36 g, 88%. DSC-Beginn: 151°C.
5-Carbamylphthalid
Verfahren A):
5-Ethoxycarbonylphthalid (41 g, 0,2 mol) wurde in Ammoniak (10 M Lösung in Methanol, 200 ml) in einem Druckreaktor suspendiert. Die Reaktionstemperatur wurde für 20 Stunden auf 80°C gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Eis (250 g) gegossen, und der pH wurde auf pH=1 unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure eingestellt. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 33 g, 93%. DSC-Beginn: 237°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (1H, s (NH)), 7,92 (1H, d, J=7,5Hz), 8,06 (1H, d, J=7,5Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s (NH)).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.
Verfahren B):
5-Chlorcarbonylphthalid (20 g, 0,1 mol) wurde in THF (100 ml) gelöst und zu Ammoniumhydroxid (50 ml) ein Eiswasser (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 17,1 g, 97%. DSC-Beginn: 237°C.
5-Cyanophthalid
Verfahren A):
Trockenes 5-Carbamylphthalid (36 g, 0,2 mol) wurde in Toluol (600 ml) suspendiert, und Thionylchlorid (36 g, 0,3 mol) wurde hinzugegeben. DMF (2 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden auf 75°C erwärmt. Toluol (100 ml) wurde durch Destillation entfernt, und die verbleibende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Toluol (150 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Das Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 22 g, 80%, DSC-Beginn: 203°C.
Verfahren B):
Tert-Butylcarbamylphthalid (23,3 g, 0,1 mol) wurde in Thionylchlorid (100 ml) suspendiert. Die Mischung wurde für 30 Minuten zum Rückfluß erwärmt. Toluol (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Das Titelprodukt wurde aus Essigsäure oder Toluol kristallisiert.
Ausbeute 15,5 g, 93% aus Toluol. DSC-Beginn: 203°C. Reinheit: 98% (HPLC, Peak-Fläche).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid, umfassend a) Umwandlung von 5-Carboxyphthalid zu einem Amid der Formel (IV):
worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, und b) dann Umsetzen des Amids der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel, um dadurch 5-Cyanophthalid zu erhalten:
verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Umwandlung von 5-Carboxyphthalid zum Amid der Formel (IV) über einen Ester der Formel (VI):
worin R₁ C_1-6-Alkyl oder Phenyl ist, durch Behandlung von 5-Carboxyphthalid mit einem Alkohol R₁OH in Gegenwart einer Säure und anschließende Amidierung des Esters der Formel (VI) mit Ammoniak oder einem C_1-6-Alkylamin durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Umwandlung von 5-Carboxyphthalid zum Amid der Formel (IV) über ein Säurechlorid der Formel (VII):
durch Behandlung von 5-Carboxyphthalid mit POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂ und anschließende Amidierung des Säurechlorids der Formel (VII) mit Ammoniak oder einem C_1-6-Alkylamin durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Umwandlung von 5-Carboxyphthalid zum Amid der Formel (IV) über ein Säurechlorid in der Formel (VII) und einen Ester der Formel (VI):
worin R₁ C_1-6-Alkyl oder Phenyl ist, durch Behandlung von 5-Carboxyphthalid mit POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂, Umsetzen des so gebildeten Säurechlorids der Formel (VII) mit einem Alkohol R₁OH und Durchführen der Amidierung des Esters der Formel (VI) mit Ammoniak oder einem C_1-6-Alkylamin durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die verwendete Säure eine Mineralsäure oder eine Lewis-Säure ist, bevorzugt HCl, H₂SO₄, POCl₃, PCl₅, SOCl₂.
Verfahren gemäß Anspruch 2, 4 oder 5, worin R₁ Methyl oder Ethyl ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das in Schritt b) verwendete Dehydratisierungsmittel SOCl₂, POCl₃ oder PCl₅ ist, bevorzugt SOCl₂.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Reaktion in Schritt b) unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Sulfolan oder Acetonitril, bevorzugt in Toluol, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das in Schritt b) verwendete Dehydratisierungsmittel SOC12 ist und die Reaktion in Toluol durchgeführt wird, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R H oder tert-BUtyl ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das 5-Carboxyphthalid der Formel (III) mit einem Alkohol R₁OH, bevorzugt Ethanol oder Methanol, in Gegenwart von POCl₃ umgesetzt wird, um einen Ester der Formel (VI) zu erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch 5-Carbamoylphthalid zu ergeben, das wiederum mit SOCl₂ zu 5-Cyanophthalid umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das 5-Carboxyphthalid der Formel (III) mit Ethanol in Gegenwart von POCl₃ umgesetzt wird, um den Ethylester der Formel (VI) zu erhalten, der dann mit Ammoniak in Methanol umgesetzt wird, um dadurch 5-Carbamoylphthalid zu ergeben, das wiederum mit SOCl₂ zu 5-Cyanophthalid umgesetzt wird.