SK285530B6

SK285530B6 - Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu

Info

Publication number: SK285530B6
Application number: SK896-2001A
Authority: SK
Inventors: Hans Petersen; Nielsen Poul Dahlberg
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2007-03-01
Also published as: PT1140886E; CN1149208C; UA70979C2; CA2356188C; IT1315269B1; HUP0104856A3; NO20013150D0; NO20013150L; ITMI992696A1; NZ512073A; ZA200104262B; NO326516B1; ATE236145T1; CA2356188A1; ES2195644T3; JP2002533450A; CZ20012335A3; PL203275B1; AR019791A1; DE69906580T2

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, ktorý zahrnuje: a) konverziu 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca (IV), kde R je vodík alebo C1-6alkyl, a potom b) reakciu amidu všeobecného vzorca (IV) s dehydratačným činidlom, čím sa získa 5-kyanoftalid. Konverzia 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca (IV) môže byť uskutočnená cez zodpovedajúci C1-6alkyl alebo fenylester, alebo chlorid kyseliny, ktorý je konvertovaný na amid vzorca (IV) amidáciou s amoniakom alebo C1-6alkylamínom.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 5-kyanoftalidu, ktorý je medziproduktom, používaným pri výrobe dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimctylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známym antidepresívnym liečivom, ktorý je už niekoľko rokov na trhu a má nasledujúci vzorec

Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor serotonínovej (5-hydroxytrypt-amin; 5-HT) reabsorpcie, teda má antidepresívne účinky. Antidepresívne účinky zlúčeniny boli opísané v niekoľkých publikáciách, napríklad J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486.

Citalopram sa pripravuje spôsobom opísaným v US patente č. 4,650,884, podľa ktorého 5-kyanoftalid je podrobený postupne dvom Grignardovým reakciám, a to najskôr s fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s .VA'-dimctylaminopropylmagnéziumhalogenidom, a výsledná zlúčenina vzorca (II)

je podrobená cyklickej reakcii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou.

Enantioméry citalopramu sa môžu pripraviť spôsobom podľa US patentu č. 4,943,590, t. j. prostredníctvom oddelenia enantiomérov medziproduktu vzorca (II) a uskutočnenia enantioselektívnej cyklickej reakcie na účely získania žiadaného enantioméru.

Teda, 5-kyanoftalid je dôležitý medziprodukt na výrobu citalopramu a je dôležité ho vyrábať v primeranej kvalite, bežnými a nákladovo efektívnymi spôsobmi.

Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu bol opísaný v Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a v Levy a Stephen, J. Chem, Soc., 1931, 867. Podľa tohto spôsobu sa 5-aminoftalid konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoftalid diazotáciou nasledovanou reakciou s CuCN. 5-Aminoftalid sa získal zo 4-aminoftalimidu prostredníctvom dvojkrokového redukčného spôsobu.

Syntéza určitých alkyl- a fenylnitrilov z chloridov kyselín je opísaná v Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505 až 1508, a v Tetrahedron, 1998, 54, 9281.

Aj keď mnoho iných spôsobov bolo neúspešných, zistilo sa, že 5-kyanoftalid môže byť pripravený vo vysokých výťažkoch bežným, nákladovo výhodným spôsobom z 5karboxyftalidu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 5-kyanoftalidu z 5-karboxyftalidu, ktorý zahrnuje:

a) konverziu 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca

kde R je vodík alebo C₁₆alkyl, a potom

b) reakciu amidu všeobecného vzorca (IV) s dehydratačným činidlom, čím sa získa

5-kyanoftalid vzorca (V)

Konverzia 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca (IV) môže byť uskutočnená cez ester všeobecného vzorca (VI) alebo chlorid kyseliny vzorca (VII)

alebo cez ester a chlorid kyseliny, kde R¹ je Ci_6alkyl alebo fenyl. Chlorid kyseliny sa dá bežne získať z 5-karboxyftalidu pôsobením neriedeného POC13, PC15 alebo SOC12 alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo V,.'V-dimctylformamidu. Ester sa získal z 5-karboxyftalidu pôsobením alkoholu R’OH, kde R¹ je určené, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je napríklad HCI, H2SO₄, POCli, PC1₅ alebo SOC1₂. Alternatívne sa môže ester získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester všeobecného vzorca (VI) alebo chlorid kyseliny vzorca (VII) sa potom konvertuje na amid všeobecného vzorca (IV) amidáciou s amoniakom alebo C_b6-alkylaminom, výhodne íerc-butylaminom.

V opise a v patentových nárokov Cj^alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-l-propyl.

Dehydratačné činidlo použité v kroku b) môže byť akékoľvek vhodné dehydratačné činidlo, a výhodné činidlo môže byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOC1₂, POCh a PCI₅, výhodne SOC1₂.

Reakcia v kroku b) sa uskutočnila bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo bežne acetonitril. Keď sa reakcia uskutoční v rozpúšťadle, použije sa 1,0 až 1,5, výhodne 1,0 až 1,2 ekvivalentov dehydratačného činidla na jeden ekvivalent amidu vzorca (V). Okrem toho, keď sa použije rozpúšťadlo, môže byť potrebné katalytické množstvo Α,Α-dimetylformamidu, najmä vtedy, keď je dehydratačným činidlom SOC1₂. Výhodne ako rozpúšťadlo sa použije toluén, keď je to potrebné v prítomnosti katalytického množstva A'tV-dimetylformamidu.

Reakcia v kroku b) sa uskutočnila pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Reakčný čas nie je dôležitý a môže byť ľahko určený odborníkom v danej oblasti techniky.

5-Kyanoftalid môže byť izolovaný bežným spôsobom, napríklad pridaním vody, filtráciou a následným premytím kryštálov. Ďalšia purifikácia, ak je žiadaná, sa môže uskutočniť rekryštalizáciou.

Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu, R vo vzorci (IV) je H alebo terc-butyl. Keď sa reakcia v kroku a) uskutočnila cez ester, R¹ je výhodne metyl alebo etyl.

V obzvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu 5-karboxyftalid vzorca (III) reaguje s alkoholom, R'OH, výhodne etanolom, v prítomnosti POC1₃, na účely získania zodpovedajúceho esteru vzorca (VI), ktorý potom reaguje s amoniakom, čím sa získa 5-karbamoylftalid, ktorý potom reaguje s SOClj v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo Λ',Λ-dimetylformamidu.

Prekvapujúco sa v podstate žiadna reakcia neuskutočnila na laktónovom kruhu. Teda spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa vo vysokých výťažkoch a spôsob je oveľa vhodnejší ako známy spôsob a používa vhodnejšie a lacnejšie reaktanty a podmienky.

5-Karboxyftalid použitý ako východiskový materiál sa môže získať spôsobmi opísanými v US patente č. 3 607 884 alebo v nemeckom patente č. 2630927, t. j. reakciou koncentrovaného roztoku kyseliny tereflálovej s formaldehydom v kvapalnom SO₃ alebo elektrochemickou hydrogenáciou kyseliny trimelitovej.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 5-kyanoftalidu

5-Chlórkarbonylftalid

5-Karboxyftalid (53 g, 0,3 mol) sa suspendoval v toluéne (200 ml) a tionylchloride (44 g, 0,6 mol). Pridal sa A/N-dimetylformamid (DMF) (1 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu 3 hodiny. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa zi-heptán (200 ml). Vytvorené kryštály sa zozbierali a premyli heptánom (100 ml). Výťažok je 52 g, 88 %. DSC začiatok: 131 °C. ’H NMR (CDClj, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, s). ^,3C NMR (CDClj, 125 MHz): 69,4, 125,1, 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.

-terc-Butylkarbamyl ftalid

Spôsob A

5-Karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) sa suspendoval v tionylchloride (100 ml). Pridal sa DMF (1,5 ml) a zmes sa refluxovala 1 hodinu. Pridal sa toluén (200 ml) a rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (THF) (200 ml) a pridal sa do roztoku íerc-butylamínu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) pri teplote 5 °C. Zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naliala do ľadovej vody (400 ml) a vyzrážané kryštály sa oddelili filtráciou. Kryštály sa premyli vodou (100 ml). Výťažok: 41 g, 87 %. DSC začiatok: 189,5 °C.

Spôsob B

Roztok 5-chlórkarbonylftalidu (39 g, 0,2 mol) v THF (200 ml) sa pridal do roztoku terc-butylamínu (19 g, 0,25 mol) a trietylamínu (26 g, 0,25 mol) v THF (200 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom naliala do ľadovej vody (500 ml). Vytvorený kryštalický materiál sa zozbieral a premyl sa vodou (100 ml).

Výťažok 42,5 g, 91 %. DSC začiatok: 192 °C. Čistota: 99,5 % (hplc, piková oblasť). 'H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, s). ^I3C NMR (DMSOdé, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3,147,2,165,5,170,1.

5-Etoxykarbonylftalid

Spôsob A

5-Karboxyftalid (37 g, 0,2 mol) sa suspendoval v etanole (400 ml). Po kvapkách sa pridal POCI₃ (10 g, 0,07 mol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote refluxu 5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti, v názve uvedená zlúčenina sa kryštalizovala. Kryštály sa oddelili filtráciou a premyli sa etanolom (50 ml).

Výťažok: 35 g, 87 %. DSC začiatok: 151 °C. ’H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,5 Hz). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1, 124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.

Spôsob B

5-Chlórkarbonylftalid (39 g, 0,2 mol) sa suspendoval v etanole (200 ml). Zmes sa zahrievala za refluxu 15 minút. Po ochladení, vytvorený kryštalický materiál sa oddelil filtráciou a premyl etanolom (50 ml). Výťažok: 36 g, 88 %. DSC začiatok: 151 °C.

5-Karbamylftalid Spôsob A

5-Etoxykarbonylftalid (41 g, 0,2 mol) sa suspendoval v amoniaku (10M roztok v metanole, 200 ml) v tlakovom reaktore. Reakčná teplota sa udržiavala na 80 °C počas 20 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naliala na ľad (250 g) a pH sa upravilo na pH = 1 použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa miešala počas 2 hodín. Vytvorené kryštály sa oddelili filtráciou a premyli vodou (4 x 100 ml) a sušili vo vákuu.

Výťažok: 33 g, 93 %. DSC začiatok: 237 °C. ’H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (1H, s (NH)), 7,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s (NH)). ^I3C NMR (DMSO-d₆, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.

Spôsob B

5-Chlórkarbonylftalid (20 g, 0,1 mol) sa rozpustil v THF (100 ml) a pridal sa do hydroxidu amónneho (50 ml) v ľadovej vode (300 ml). Zmes sa miešala počas 30 minút a vyzrážané kryštály sa oddelili filtráciou. Kryštály sa premyli s vodou (100 ml) a vysušili vo vákuu. Výťažok: 17,1 g, 97 %. DSC začiatok: 237 °C.

5-Kyanoftalid Spôsob A

Suchý 5-karbamylftalid (36 g, 0,2 mol) sa suspendoval v toluéne (600 ml) a potom sa pridal tionylchlorid (36 g, 0,3 mol). Pridal sa DMF (2 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri 75 °C počas 6 hodín. Toluén (100 ml) sa odstránil destiláciou a zvyšný roztok sa ochladil na teplotu miestnosti. Vytvorené kryštály sa oddelili filtráciou a premyli tolué3 nom (150 ml). Produkt sa rekryštalizoval z toluénu. Výťažok: 22 g, 80 %. DSC začiatok: 203 °C.

Spôsob B

7erc-Butylkarbamylftalid (23,3 g, 0,1 mol) sa suspendoval v tionylchloride (100 ml). Zmes sa zahrievala za refluxu 30 minút. Pridal sa toluén (100 ml) a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. V názve uvedená zlúčenina sa kryštalizovala z kyseliny octovej alebo toluénu.

Výťažok 15,5 g, 93 % z toluénu. DSC začiatok: 203 °C. Čistota: 98 % (hplc, piková oblasť).

Claims

1. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:

a) konverziu 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca

b) reakciu amidu všeobecného vzorca (IV) s dehydratačným činidlom, čím sa získa 5-kyanoflalid vzorca (V)

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že konverzia 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca (IV) sa uskutočnila cez ester všeobecného vzorca (VI) o

kde R¹ je C|.₆alkyl alebo fenyl, pôsobením POC1₃, PC1₅ alebo SOC1₂ na 5-karboxyftalid, reakciou takto získaného chloridu kyseliny vzorca (VII) s alkoholom R*OH a uskutočnením amidácie esteru všeobecného vzorca (VI) s amoniakom alebo C].₆-alkylamínom.

5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že použitou kyselinou je anorganická kyselina alebo Lewisova kyselina, výhodne HCI, H₂SO₄, POC1₃, PC1₅, SOC1₂.

6. Spôsob podľa nárokov 2, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že R¹ je metyl alebo etyl.

7. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že dehydratačné činidlo použité v kroku b) je SOC1₂, POCI₃ alebo PC1₅, výhodne SOC1₂.

8. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že reakcia v kroku b) sa uskutočnila bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril, výhodne toluéne.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOC1₂ a reakcia sa uskutočnila v toluéne, ktorý obsahuje katalytické množstvo V,7V-dimetylformamidu.

10. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že R je H alebo terc-butyl.

11. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že 5-karboxyftalid vzorca (III) reaguje s alkoholom R’OH, výhodne s etanolom alebo metanolom, v prítomnosti POC1₃, za vzniku esteru všeobecného vzorca (VI), ktorý potom reaguje s amoniakom, za vzniku 5-karbamoylftalidu, ktorý postupne reaguje s SOC1₂ na 5-kyanoftalid.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že 5-karboxyftalid vzorca (III) reaguje s etanolom v prítomnosti POC1₃ za vzniku etylesteru všeobecného vzorca (VI), ktorý potom reaguje s amoniakom v metanole, za vzniku 5-karbamoylftalidu, ktorý postupne reaguje s SOC1₂ na 5-kyanoftalid.

kde R¹ je C₍_₆alkyl alebo fenyl, pôsobením alkoholu R’OH na 5-karboxyftalid v prítomnosti kyseliny a následnou amidáciou esteru všeobecného vzorca (VI) s amoniakom alebo C|.₆alkylamínom.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že konverzia 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca (IV) sa uskutočnila cez chlorid kyseliny vzorca (VII)

Koniec dokumentu pôsobením POC1₃, PC1₅ alebo SOC1₂ na 5-karboxyftalid a následnou amidáciou chloridu kyseliny vzorca (VII) s amoniakom alebo C_b6 alkylamínom.

4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že konverzia 5-karboxyftalidu na amid všeobecného vzorca (IV) sa uskutočnila cez chlorid kyseliny vzorca