JP2002533450A - ５−シアノフタリドの製造方法 - Google Patents
５−シアノフタリドの製造方法Info
- Publication number
- JP2002533450A JP2002533450A JP2000591023A JP2000591023A JP2002533450A JP 2002533450 A JP2002533450 A JP 2002533450A JP 2000591023 A JP2000591023 A JP 2000591023A JP 2000591023 A JP2000591023 A JP 2000591023A JP 2002533450 A JP2002533450 A JP 2002533450A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- carboxyphthalide
- carried out
- socl
- cyanophthalide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、５−カルボキシフタリドを式（ＩＶ）で表わされる対応するアミド（式中、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル又はフェニルである。）に変換し、ついでこれを脱水剤と反応させて、５−シアノフタリドを得ることを特徴とする、５−シアノフタリドの製造方法である。５−カルボキシフタリドの式（ＩＶ）で表わされる対応するアミドへの変換は、対応するＣ1-6 アルキル又はフェニルエステルあるいは酸クロライドを経て行うことができ、これをアンモニア又はＣ1-6 アルキルアミンでアミド化することによって式（ＩＶ）で表わされるアミドに変換する。この方法によれば、抗うつ薬シタロプラムの製造に使用される中間体である５−シアノフタリドを、通常の、費用効率の高い方法によって高収率で製造することができる。
Description
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造に使用される中間体である５−シアノフタリドの
新規製造方法に関する。
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造に使用される中間体である５−シアノフタリドの
新規製造方法に関する。
【０００２】 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：
次式Ｉの構造を有する：
【０００３】
【化７】
【０００４】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリ
プタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつ
かの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychi
at., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 47
8-486 に報告されている。
プタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつ
かの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychi
at., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 47
8-486 に報告されている。
【０００５】 シタロプラムは米国特許第４、６５０、８８４号明細書に記載された方法によ
って製造され、その方法によれば、５−シアノフタリドを２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ, Ｎ−
ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドと反応させ、ついで生じた式Ｉ
Ｉ
って製造され、その方法によれば、５−シアノフタリドを２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ, Ｎ−
ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドと反応させ、ついで生じた式Ｉ
Ｉ
【０００６】
【化８】
【０００７】 で表される化合物を強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。
【０００８】 シタロプラムの対掌体は米国特許第4,943,590 号明細書に記載された方法によ
って製造することができ、すなわち所望の対掌体を得るために、式ＩＩで表わさ
れる中間体の対掌体を分離し、エナンチオ選択的閉環を行う方法である。
って製造することができ、すなわち所望の対掌体を得るために、式ＩＩで表わさ
れる中間体の対掌体を分離し、エナンチオ選択的閉環を行う方法である。
【０００９】 したがって、５−シアノフタリドはシタロプラムの製造に重要な中間体であっ
て、常法で及び費用効率の高い方法によって十分な品質でシタロプラムを製造す
ることが重要である。
て、常法で及び費用効率の高い方法によって十分な品質でシタロプラムを製造す
ることが重要である。
【００１０】 ５−シアノフタリドの製造方法は、前にBull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951
, 35に及びLevy及びStephen, J. Chem. Soc., 1931, 867 に開示されていた。こ
の方法によれば、５−アミノフタリドをジアゾ化し、ついでＣｕＣＮと反応させ
ることによって対応する５−シアノフタリドに変換する。５−アミノフタリドは
二工程還元処理によって４−アミノフタルイミドから得られる。
, 35に及びLevy及びStephen, J. Chem. Soc., 1931, 867 に開示されていた。こ
の方法によれば、５−アミノフタリドをジアゾ化し、ついでＣｕＣＮと反応させ
ることによって対応する５−シアノフタリドに変換する。５−アミノフタリドは
二工程還元処理によって４−アミノフタルイミドから得られる。
【００１１】 酸クロライドからの特定のアルキル−及びフェニルニトリルの合成は、Tetrah
edron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508及び Tetrahedron, 1998, 54, 9281に
記載されている。他の多数の方法が上手くいかなかつたが、本発明者は５−シア
ノフタリドが通常の、費用効率の高い方法によって５−カルボキシフタリドから
高収率で製造することができることを見出した。
edron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508及び Tetrahedron, 1998, 54, 9281に
記載されている。他の多数の方法が上手くいかなかつたが、本発明者は５−シア
ノフタリドが通常の、費用効率の高い方法によって５−カルボキシフタリドから
高収率で製造することができることを見出した。
【００１２】 発明の説明 したがって、本発明は、 ａ）５−カルボキシフタリドを式ＩＶ
【００１３】
【化９】
【００１４】 （式中、Ｒは水素又はＣ1-6 アルキルである。） で表されるアミドに変え、 ｂ）式ＩＶで表されるアミドを脱水剤と反応させ、それによって５−シアノフタ
リド（Ｖ）
リド（Ｖ）
【００１５】
【化１０】
【００１６】 を得ることを特徴とする、５−シアノフタリドの新規製造方法を提供する。
【００１７】 ５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換は、式ＶＩＩ
【００１８】
【化１１】
【００１９】 （式中、Ｒは水素又はＣ1-6 アルキルである。） で表わされる酸クロライド及び式ＶＩ
【００２０】
【化１２】
【００２１】 で表されるエステルを経て行わうことができる。酸クロライドは、５−カルボキ
シフタリドをＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 又はＳＯＣｌ2 で溶剤を使用せずに又は適当
な溶剤中で、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含
有するトルエン中で処理して得られる。このエステルは５−カルボキシフタリド
をアルコールＲ1 ＯＨ（式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。）で酸、好ましくは
鉱酸又はルイス酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ2 ＳＯ4 、ＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 、ＳＯ
Ｃｌ2 の存在下に処理して得られる。あるいは、このエステルをアルコールとの
反応によって酸クロライドから得らることができる。ついで式ＶＩで表されるエ
ステル又は式ＶＩＩで表わされる酸クロライドをアンモニア又はＣ1-6 アルキル
アミン、好ましくはｔ−ブチルアミンでアミド化して式ＩＶで表わされるアミド
に変換する。
シフタリドをＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 又はＳＯＣｌ2 で溶剤を使用せずに又は適当
な溶剤中で、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含
有するトルエン中で処理して得られる。このエステルは５−カルボキシフタリド
をアルコールＲ1 ＯＨ（式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。）で酸、好ましくは
鉱酸又はルイス酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ2 ＳＯ4 、ＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 、ＳＯ
Ｃｌ2 の存在下に処理して得られる。あるいは、このエステルをアルコールとの
反応によって酸クロライドから得らることができる。ついで式ＶＩで表されるエ
ステル又は式ＶＩＩで表わされる酸クロライドをアンモニア又はＣ1-6 アルキル
アミン、好ましくはｔ−ブチルアミンでアミド化して式ＩＶで表わされるアミド
に変換する。
【００２２】 本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ｃ1-6 アルキルは炭素原子１〜６個を
有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル
、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２
−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル
、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２
−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
【００２３】 工程ｂ）で使用される脱水剤は、すべての適当な脱水剤であって、最も望まし
い剤は当業者によって容易に決定することができる。適当な脱水剤の例はＳＯＣ
ｌ2 、ＰＯＣｌ3 又はＰＣｌ5 、好ましくはＳＯＣｌ2 である。
い剤は当業者によって容易に決定することができる。適当な脱水剤の例はＳＯＣ
ｌ2 、ＰＯＣｌ3 又はＰＣｌ5 、好ましくはＳＯＣｌ2 である。
【００２４】 工程ｂ）の反応を溶剤を使用せずに又は適当な溶剤、たとえばトルエン、スル
ホラン又は有利にはアセトニトリル中で行う。反応を溶剤中で行う場合、式Ｖで
表わされるアミド１当量につき脱水剤１．０−１．５、好ましくは１．０−１．
２当量を使用する。更に、溶剤を使用する場合、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドが特に脱水剤がＳＯＣｌ2 である時に必要である。トルエンを溶剤とし
て、必要ならば触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に使用するのが
好ましい。
ホラン又は有利にはアセトニトリル中で行う。反応を溶剤中で行う場合、式Ｖで
表わされるアミド１当量につき脱水剤１．０−１．５、好ましくは１．０−１．
２当量を使用する。更に、溶剤を使用する場合、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドが特に脱水剤がＳＯＣｌ2 である時に必要である。トルエンを溶剤とし
て、必要ならば触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に使用するのが
好ましい。
【００２５】 工程ｂ）の反応を高められた温度で、好ましくは溶剤の還流温度で実施する。
【００２６】 反応時間は重要ではなく、当業者によって容易に決定することができる。
【００２７】 ５−シアノフタリドを常法で、たとえば水の添加、濾過、ついで結晶の洗浄に
よって単離することができる。更に、所望の場合、精製を再結晶によって行うこ
とができる。
よって単離することができる。更に、所望の場合、精製を再結晶によって行うこ
とができる。
【００２８】 本発明の方法の好ましい実施態様において、式ＩＶ中のＲはＨ又はｔ−ブチル
である。工程ａ）の反応がエステルを経て行われる場合、Ｒ1 はメチル又はエチ
ルである。
である。工程ａ）の反応がエステルを経て行われる場合、Ｒ1 はメチル又はエチ
ルである。
【００２９】 本発明の特に好ましい実施態様において、式ＶＩで表される対応するエステル
を得るために、式ＩＩＩで表わされる５−カルボキシフタリドをアルコールＲ1 ＯＨ、好ましくはエタノールとＰＯＣｌ3 の存在下に反応させ、ついで得られた
上記エステルをアンモニアと反応させ、それによって５−カルバモイルフタリド
を得、ついでこれを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン
中でＳＯＣｌ2 と反応させる。
を得るために、式ＩＩＩで表わされる５−カルボキシフタリドをアルコールＲ1 ＯＨ、好ましくはエタノールとＰＯＣｌ3 の存在下に反応させ、ついで得られた
上記エステルをアンモニアと反応させ、それによって５−カルバモイルフタリド
を得、ついでこれを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン
中でＳＯＣｌ2 と反応させる。
【００３０】 ラクトン環で何ら反応が起こらないのは驚くべきことである。したがって、本
発明の方法によれば５−シアノフタリドが高収率で得られ、さらにこの方法は公
知の方法に比べてはるかに容易に実施され、そしてより取り扱い易く、より安価
な反応成分及び条件が適用される。
発明の方法によれば５−シアノフタリドが高収率で得られ、さらにこの方法は公
知の方法に比べてはるかに容易に実施され、そしてより取り扱い易く、より安価
な反応成分及び条件が適用される。
【００３１】 出発化合物として使用される５−カルボキシフタリドは、米国特許第３、６０
７、８８４号明細書又はドイツ特許第２、６３０、９２７号明細書に記載された
方法、たとえば濃テレフタル酸溶液を液体ＳＯ3 中でホルムアルデヒドと反応さ
せるか又はトリメリト酸の電気化学的水素化によって得ることができる。
７、８８４号明細書又はドイツ特許第２、６３０、９２７号明細書に記載された
方法、たとえば濃テレフタル酸溶液を液体ＳＯ3 中でホルムアルデヒドと反応さ
せるか又はトリメリト酸の電気化学的水素化によって得ることができる。
【００３２】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。
【００３３】 例１ ５−シアノフタリドの製造 ５−クロロカルボニルフタリド ５−カルボキシフタリド（５３ｇ、０．３モル）をトルエン（２００ｍｌ）及
び塩化チオニル（４４ｇ、０．６モル）に懸濁する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流温度で加熱する。混合
物を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）を添加する。生じた結晶を集め
、ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄する。収量５２ｇ、８８％。ＤＳＣ開始：１３
１℃。
び塩化チオニル（４４ｇ、０．６モル）に懸濁する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流温度で加熱する。混合
物を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）を添加する。生じた結晶を集め
、ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄する。収量５２ｇ、８８％。ＤＳＣ開始：１３
１℃。
【００３４】
【外１】
【００３５】 ５−ｔ．ブチルカルバミルフタリド 方法Ａ）： ５−カルボキシフタリド（３６ｇ、０．２モル）を塩化チオニル（１００ｍｌ
）に懸濁する。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流する。トル
エン（２００ｍｌ）を添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｔ．ブチ
ルアミン（３１ｇ、０．４２モル）を有する溶液に５℃で添加する。混合物を室
温に加温し、一晩攪拌する。ついで反応液を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、沈殿し
た結晶を濾過する。結晶を水洗する（１００ｍｌ）。収量：４１ｇ、８７％。Ｄ
ＳＣ開始：１８９．５℃。
）に懸濁する。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流する。トル
エン（２００ｍｌ）を添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｔ．ブチ
ルアミン（３１ｇ、０．４２モル）を有する溶液に５℃で添加する。混合物を室
温に加温し、一晩攪拌する。ついで反応液を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、沈殿し
た結晶を濾過する。結晶を水洗する（１００ｍｌ）。収量：４１ｇ、８７％。Ｄ
ＳＣ開始：１８９．５℃。
【００３６】 方法Ｂ）： ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モ
ル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｔ．ブチルアミン（１９ｇ、０．
２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に室温
で添加する。混合物を１時間攪拌する。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）
に注ぐ。生じた結晶性化合物を集め、水洗する（１００ｍ）。 収量４２．５ｇ，９１％。ＤＳＣ開始：１９２℃。純度：９９．５％（ｈｐｌｃ
，ピーク面積）。
ル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｔ．ブチルアミン（１９ｇ、０．
２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に室温
で添加する。混合物を１時間攪拌する。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）
に注ぐ。生じた結晶性化合物を集め、水洗する（１００ｍ）。 収量４２．５ｇ，９１％。ＤＳＣ開始：１９２℃。純度：９９．５％（ｈｐｌｃ
，ピーク面積）。
【００３７】
【外２】
【００３８】 ５−エトキシカルボニルフタリド 方法Ａ）： ５−カルボキシフタリド（３７ｇ、０．２モル）をエタノール（４００ｍｌ）
に懸濁する。ＰＯＣｌ3 （１０ｇ、０．０７モル）を滴加し、反応混合物を５時
間還流温度に加熱する。室温に冷却後、目的化合物が晶出する。結晶を濾過し、
エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。収量：３５ｇ、８７％。ＤＳＣ開始：１５
１℃。
に懸濁する。ＰＯＣｌ3 （１０ｇ、０．０７モル）を滴加し、反応混合物を５時
間還流温度に加熱する。室温に冷却後、目的化合物が晶出する。結晶を濾過し、
エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。収量：３５ｇ、８７％。ＤＳＣ開始：１５
１℃。
【００３９】
【外３】
【００４０】 方法Ｂ）： ５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モル）をエタノール（２００
ｍｌ）に懸濁する。混合物を１５分間還流加熱する。冷却後、生じた結晶性化合
物を濾過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。収量：３６ｇ、８８％。ＤＳ
Ｃ開始：１５１℃。
ｍｌ）に懸濁する。混合物を１５分間還流加熱する。冷却後、生じた結晶性化合
物を濾過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。収量：３６ｇ、８８％。ＤＳ
Ｃ開始：１５１℃。
【００４１】 ５−カルバミルフタリド 方法Ａ）： ５−エトキシカルボニルフタリド（４１ｇ、０．２モル）を加圧反応器中でア
ンモニア（１０Ｍメタノール溶液、２００ｍｌ）に懸濁する。反応温度を２０時
間８０℃で保つ。冷却後、反応混合物を氷（２５０ｇ）に注ぎ、ｐＨを濃塩酸を
用いてｐＨ＝１に調整する。混合物を２時間攪拌する。生じた結晶を濾過し、水
洗し（４×１００ｍｌ）、減圧で乾燥する。収量：３３ｇ、９３％。ＤＳＣ開始
：２３７℃。
ンモニア（１０Ｍメタノール溶液、２００ｍｌ）に懸濁する。反応温度を２０時
間８０℃で保つ。冷却後、反応混合物を氷（２５０ｇ）に注ぎ、ｐＨを濃塩酸を
用いてｐＨ＝１に調整する。混合物を２時間攪拌する。生じた結晶を濾過し、水
洗し（４×１００ｍｌ）、減圧で乾燥する。収量：３３ｇ、９３％。ＤＳＣ開始
：２３７℃。
【００４２】
【外４】
【００４３】 方法Ｂ）： ５−クロロカルボニルフタリド（２０ｇ、０．１モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ
）に懸濁し、氷水（３００ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）に添加す
る。混合物を３０分間攪拌し、沈殿した結晶を濾過する。結晶を水洗し（１００
ｍｌ）、減圧で乾燥する。収量：１７．１ｇ、９７％。ＤＳＣ開始：２３７℃。
）に懸濁し、氷水（３００ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）に添加す
る。混合物を３０分間攪拌し、沈殿した結晶を濾過する。結晶を水洗し（１００
ｍｌ）、減圧で乾燥する。収量：１７．１ｇ、９７％。ＤＳＣ開始：２３７℃。
【００４４】 ５−シアノフタリド 方法Ａ） 乾燥５−カルバミルフタリド（３６ｇ、０．２モル）をトルエン（６００ｍｌ
）に懸濁し、塩化チオニル（３６ｇ、０．３モル）を添加する。ＤＭＦ（２ｍｌ
）を添加する。反応混合物を７５℃で６時間加熱する。トルエン（１００ｍｌ）
を蒸留によって除去し、残存溶液を室温に冷却する。生じた結晶を濾過し、トル
エン（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄する。生成物をトルエンから再
結晶する。収量：２２ｇ、８０％。ＤＳＣ開始：２０３℃。
）に懸濁し、塩化チオニル（３６ｇ、０．３モル）を添加する。ＤＭＦ（２ｍｌ
）を添加する。反応混合物を７５℃で６時間加熱する。トルエン（１００ｍｌ）
を蒸留によって除去し、残存溶液を室温に冷却する。生じた結晶を濾過し、トル
エン（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄する。生成物をトルエンから再
結晶する。収量：２２ｇ、８０％。ＤＳＣ開始：２０３℃。
【００４５】 方法Ｂ） ｔ．ブチルカルバミルフタリド（２３．３ｇ、０．１モル）を塩化チオニル（
１００ｍｌ）に懸濁する。混合物を３０分間還流加熱する。トルエン（１００ｍ
ｌ）を添加し、溶剤を減圧で除去する。目的生成物を酢酸又はトルエンから結晶
化させる。収量：１５．５ｇ、９３％（トルエンから）。ＤＳＣ開始：２０３℃
。純度：９８％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
１００ｍｌ）に懸濁する。混合物を３０分間還流加熱する。トルエン（１００ｍ
ｌ）を添加し、溶剤を減圧で除去する。目的生成物を酢酸又はトルエンから結晶
化させる。収量：１５．５ｇ、９３％（トルエンから）。ＤＳＣ開始：２０３℃
。純度：９８％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (12)
- 【請求項１】 ａ）５−カルボキシフタリドを式ＩＶ 【化１】 （式中、Ｒは水素又はＣ1-6 アルキルである。） で表されるアミドに変え、 ｂ）式ＩＶで表されるアミドを脱水剤と反応させ、それによって５−シアノフタ
リド（Ｖ） 【化２】 を得ることを特徴とする、５−シアノフタリドの製造方法。 - 【請求項２】５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換が
式ＶＩ 【化３】 （式中、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル又はフェニルである。） で表わされるエステルを経て行われ、上記変換が酸の存在下で５−カルボキシフ
タリドをアルコールＲ1 ＯＨで処理し、ついで式ＶＩで表されるエステルをアン
モニア又はＣ1-6 アルキルアミンでアミド化することによって行われる、請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 ５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換
が式ＶＩＩ 【化４】 で表わされる酸クロライドを経て行われ、上記変換が５−カルボキシフタリドを
ＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 又はＳＯＣｌ2 で処理し、ついで式ＶＩＩで表される酸ク
ロライドをアンモニア又はＣ1-6 アルキルアミンでアミド化することによって行
われる、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換が
式ＶＩＩ 【化５】 で表わされる酸クロライド及び式ＶＩ 【化６】 で表されるエステルを経て行われ、上記変換が５−カルボキシフタリドをＰＯＣ
ｌ3 、ＰＣｌ5 又はＳＯＣｌ2 で処理し、生じた式ＶＩＩで表される酸クロライ
ドをアルコールＲ1 ＯＨと反応させ、ついで式ＶＩで表されるエステルをアンモ
ニア又はＣ1-6 アルキルアミンで引き続きアミド化することによって行われる、
請求項１記載の方法。 - 【請求項５】使用される酸が鉱酸又はルイス酸、好ましくはＨＣｌ、Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 、ＰＯＣｌ3 、ＰＣｌ5 、ＳＯＣｌ2 である、請求項２記載の方法。 - 【請求項６】Ｒ1 がメチル又はエチルである、請求項２、４又は５のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項７】工程ｂ）で使用される脱水剤がＳＯＣｌ2 、ＰＯＣｌ3 又はＰ
Ｃｌ5 、好ましくはＳＯＣｌ2 である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】工程ｂ）の反応を溶剤を使用せずに行うか又は適当な溶剤、た
とえばトルエン、スルホラン又はアセトニトリル、好ましくはトルエン中で行う
、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】工程ｂ）で使用される脱水剤がＳＯＣｌ2 であり、反応が触媒
量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で行われる、請求項８
記載の方法。 - 【請求項１０】ＲがＨ又はｔ−ブチルである、請求項１〜９のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項１１】式ＶＩで表されるエステルを得るために、式ＩＩＩで表わさ
れる５−カルボキシフタリドをアルコールＲ1 ＯＨ、好ましくはエタノール又は
メタノールとＰＯＣｌ3 の存在下に反応させ、ついで得られた上記エステルをア
ンモニアと反応させ、それによって５−カルバモイルフタリドを得、ついでこれ
をＳＯＣｌ2 と反応させて、５−シアノフタリドとする、請求項２記載の方法。 - 【請求項１２】式ＶＩで表されるエチルエステルを得るために、式ＩＩＩで
表わされる５−カルボキシフタリドをＰＯＣｌ3 の存在下にエタノールと反応さ
せ、ついで得られた上記エステルをメタノール中でアンモニアと反応させ、それ
によって５−カルバモイルフタリドを得、ついでこれをＳＯＣｌ2 と反応させて
、５−シアノフタリドとする、請求項１１記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199801718 | 1998-12-23 | ||
| DKPA199801718 | 1998-12-23 | ||
| PCT/DK1999/000728 WO2000039112A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002533450A true JP2002533450A (ja) | 2002-10-08 |
Family
ID=8107494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000591023A Pending JP2002533450A (ja) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | ５−シアノフタリドの製造方法 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6392060B2 (ja) |
| EP (1) | EP1140886B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002533450A (ja) |
| KR (1) | KR100454008B1 (ja) |
| CN (1) | CN1149208C (ja) |
| AR (1) | AR019791A1 (ja) |
| AT (1) | ATE236145T1 (ja) |
| AU (1) | AU764161B2 (ja) |
| BG (1) | BG64986B1 (ja) |
| BR (1) | BR9916955A (ja) |
| CA (1) | CA2356188C (ja) |
| CZ (1) | CZ300408B6 (ja) |
| DE (1) | DE69906580T2 (ja) |
| DK (1) | DK1140886T3 (ja) |
| EA (1) | EA003057B1 (ja) |
| ES (1) | ES2195644T3 (ja) |
| HK (1) | HK1043130B (ja) |
| HU (1) | HUP0104856A3 (ja) |
| IL (1) | IL143422A0 (ja) |
| IS (1) | IS2261B (ja) |
| IT (1) | IT1315269B1 (ja) |
| NO (1) | NO326516B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ512073A (ja) |
| PL (1) | PL203275B1 (ja) |
| PT (1) | PT1140886E (ja) |
| SI (1) | SI1140886T1 (ja) |
| SK (1) | SK285530B6 (ja) |
| TR (1) | TR200101796T2 (ja) |
| UA (1) | UA70979C2 (ja) |
| WO (1) | WO2000039112A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200104262B (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1321464A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | ICROM S.p.A. | Process for the preparation of 5-cyanophthalide and intermediates useful therein |
| WO2004083197A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| EP1777221A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-25 | Adorkem Technology SpA | Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (ja) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| CA2291067C (en) | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-12-22 CZ CZ20012335A patent/CZ300408B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AU AU17742/00A patent/AU764161B2/en not_active Ceased
- 1999-12-22 NZ NZ512073A patent/NZ512073A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 SI SI9930278T patent/SI1140886T1/xx unknown
- 1999-12-22 CN CNB998150002A patent/CN1149208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 PT PT99960958T patent/PT1140886E/pt unknown
- 1999-12-22 BR BR9916955-0A patent/BR9916955A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99960958A patent/EP1140886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 UA UA2001064498A patent/UA70979C2/uk unknown
- 1999-12-22 WO PCT/DK1999/000728 patent/WO2000039112A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 JP JP2000591023A patent/JP2002533450A/ja active Pending
- 1999-12-22 TR TR2001/01796T patent/TR200101796T2/xx unknown
- 1999-12-22 SK SK896-2001A patent/SK285530B6/sk unknown
- 1999-12-22 IL IL14342299A patent/IL143422A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99960958T patent/ATE236145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 KR KR10-2001-7007686A patent/KR100454008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DE DE69906580T patent/DE69906580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 ES ES99960958T patent/ES2195644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 HU HU0104856A patent/HUP0104856A3/hu unknown
- 1999-12-22 EA EA200100696A patent/EA003057B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA002356188A patent/CA2356188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 DK DK99960958T patent/DK1140886T3/da active
- 1999-12-22 PL PL348608A patent/PL203275B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AR ARP990106726A patent/AR019791A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-23 IT IT1999MI002696A patent/IT1315269B1/it active
-
2001
- 2001-05-22 IS IS5952A patent/IS2261B/is unknown
- 2001-05-24 ZA ZA200104262A patent/ZA200104262B/en unknown
- 2001-06-22 US US09/888,067 patent/US6392060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 NO NO20013150A patent/NO326516B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 BG BG105655A patent/BG64986B1/bg unknown
-
2002
- 2002-07-05 HK HK02105040.7A patent/HK1043130B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002533450A (ja) | ５−シアノフタリドの製造方法 | |
| CA2291068C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001100440B4 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CA2291067C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JP2002535397A (ja) | ５−シアノフタリドの製造方法 | |
| JP2002530295A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| JP2003524009A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| JP2003519691A (ja) | ５−シアノフタリドの製造方法 | |
| EP1298124B1 (en) | Method For the Preparation of Citalopram | |
| MXPA01005674A (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| JP2002525273A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| WO2005042473A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050711 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050719 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051019 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051019 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060411 |