EA003057B1

EA003057B1 - Способ получения 5-цианофталида

Info

Publication number: EA003057B1
Application number: EA200100696A
Authority: EA
Inventors: Ханс Петерсен; Поуль Дальберг Нильсен
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2002-12-26
Also published as: PT1140886E; CN1149208C; UA70979C2; CA2356188C; IT1315269B1; HUP0104856A3; NO20013150D0; NO20013150L; ITMI992696A1; NZ512073A; ZA200104262B; NO326516B1; ATE236145T1; CA2356188A1; ES2195644T3; JP2002533450A; CZ20012335A3; PL203275B1; AR019791A1; DE69906580T2

Abstract

Способ получения 5-цианофталида, в котором 5-карбоксифталид преобразуют в соответствующий амид формулы (IV), где R представляет собой водород или Cалкил, после чего указанный амид подвергают реакции с дегидратирующим агентом с получением 5-цианофталида. Преобразование 5-карбоксифталида в соответствующий амид формулы (IV) может быть осуществлено через соответствующий Cалкиловый или фениловый эфир или хлорангидрид, который преобразуют в амид формулы (IV) путем амидирования аммиаком или Cалкиламином. В соответствии с этим 5-цианофталид, который является важным промежуточным соединением для получения антидепрессантного лекарственного средства, циталопрама, получают с высоким выходом эффективным и экономически выгодным способом.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 5-цианофталида, который является промежуточным соединением, используемым для получения хорошо известного антидепрессантного лекарственного средства циталопрама, 1 - [3 -(диметиламино)пропил] -1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.

Предпосылки создания изобретения

Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессантное лекарственное средство, которое существует в продаже уже в течение нескольких лет и которое имеет сле-

действующим на центральную нервную систему ингибитором вторичного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), обладающим антидепрессантной активностью. Об антидепрессантной активности данного соединения сообщалось в ряде публикаций, например, Г Нуйе1, Ргод. №иго-Р8ускоркагтасо1. & ΒίοΙ. РкусЫа!, 1982, 6, 277-295 и А. Огаует, Ас1а РкусЫа!г. 8саий., 1987, 75, 478-486.

Циталопрам был получен способом, описанным в патенте США № 4650884, согласно которому 5-цианофталимид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, т.е. реакциям с галогенидом 4-фторфенилмагния и галогенидом Ν,Ν-диметиламинопропилмагния, соответственно, и полученное соединение формулы

подвергают реакции замыкания кольца путем дегидратациии в присутствии сильной серной кислоты.

Энантиомеры циталопрама могут быть получены способом, описанным в патенте США № 4943590, то есть путем разделения энантиомеров промежуточного соединения формулы II и осуществления энантиоселективного замыкания кольца с получением нужного энантиомера.

Таким образом, 5-цианофталид является важным промежуточным соединеним для получения циталопрама и важным соединением для получения указанного продукта требуемого качества удобным и экономически выгодным способом.

Способ получения 5-цианофталида был ранее описан в Ви11. 8ос.8сгВге1адие, 26, 1951, 35 и Ьеуу & 81еркеи, I. Скет. 8ос. 1931, 867. В соответствии с этим способом 5-аминофталид преобразуют в соответствующий 5-цианофталид путем диазотирования с последующим взаимодействием с ΓΊιί'Ν. 5-Аминофталид был получен из 4-аминофталимида путем двухстадийного восстановления.

Синтез некоторых алкил- и фенилнитрилов из хлорангидридов описан в Те!гакейгои Ьейега, 1982, 23, 14, 1505-1508 и в Тейакейгои, 1998, 54, 9281.

Несмотря на неэффективность ряда других методов, было обнаружено, что 5-цианофталимид может быть получен с высокими выходами из 5-карбоксифталида удобным и экономически выгодным способом.

Описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к новому способу получения 5-цианофталида из 5-карбоксифталида, включающему

а) преобразование 5-карбоксифталида в амид формулы IV

Формула III Формула IV где В представляет собой водород или С_1-6 алкил, и

к) последующее взаимодействие амида формулы IV с дегидратирующим агентом с получением 5-цианофталида

Формула V

Преобразование 5-карбоксифталида в амид формулы IV может быть осуществлено через сложный эфир формулы VI или хлорангидрид формулы VII, либо через сложный эфир или хлорангидрид

где В1 представляет С1_-6алкил или фенил. Хлорангидрид обычно получают путем обработки 5карбоксифталида чистыми РОСТ. РС1₃ или 8ОС1₃, или в подходящем растворителе, таком как толуол или толуол, содержащий каталитическое количества Ν,Ν-диметилформамида. Сложный эфир получают путем обработки 5карбоксифталида спиртом В, ОН, где В| определен выше, в присутствии кислоты, предпочтительно, минеральной кислоты или кислоты Льюиса, такой как НС1, Н₂8О₄, РОС1₃, РС1₃ или 8ОС1₃. Альтернативно, сложный эфир может быть получен из хлорангидрида реакцией взаимодействия со спиртом. Затем сложный эфир формулы VI или хлорангидрид формулы VII преобразуют в амид формулы IV путем амидирования аммиаком или С1_-6алкиламином и предпочтительно трет-бутиламином.

В настоящем описании и формуле изобретения С_1-6алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода включительно такую как метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил.

Дегидратирующим агентом, используемым на стадии Ь), может быть любой подходящий дегидратирующий агент, и оптимальный агент может быть легко выбран специалистом. Примерами подходящих дегидратирующих агентов являются 8ОС1₃, РОС1₃ и РС1₃ и предпочтительно 8ОС1з.

Реакцию на стадии Ь) осуществляют либо без растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как толуол, сульфолан или обычно ацетонитрил. Если данную реакцию осуществляют в растворителе, то используют 1,0-1,5, а предпочтительно 1,0-1,2 эквивалентов дегидратирующего агента на эквивалент амида формулы V. Кроме того, если используют растворитель, то может оказаться необходимым использовать каталитическое количество Ν,Νдиметилформамида, в частности, если дегидратирующим агентом является 8ОС1₂. В качестве растворителя предпочтительно используют толуол и, если это необходимо, в присутствии каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида.

Реакцию на стадии Ь) осуществляют при повышенной температуре и предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Время реакции не имеет решающего значения и может быть легко определено специалистом.

5-Цианофталид может быть выделен обычным способом, например добавлением воды, фильтрацией и последующей промывкой кристаллов. Последующая очистка, если это необходимо, может быть осуществлена путем перекристаллизации.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения В в формуле IV представляет собой Н или трет-бутил. Если реакцию на стадии а) осуществляют через сложный эфир, то В₁предпочтительно представляет собой метил или этил.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения 5-карбоксифталид формулы III подвергают взаимодействию со спиртом В-ОН. предпочтительно с этанолом, в присутствии РОС1₃ с получением соответствующего сложного эфира формулы VI, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком с получением 5-карбамоилфталида, который, в свою очередь, подвергают взаимодействию с 8ОС1₃ в толуоле, содержащем каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида.

Неожиданно было обнаружено, что реакция у лактонового кольца обычно не происходит. В соответствии со способом настоящего изобретения 5-цианофталид получают с высокими выходами, и указанный способ является гораздо более эффективным, чем известный способ, и позволяет использовать более подходящие и более дешевые реагенты и в более подходящих условиях.

5-Карбоксифталид, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен методами, описанными в патенте США № 3607884 или в патенте Германии № 2630927, то есть путем взаимодействия концентрированного раствора терефталевой кислоты с формальдегидом в жидком 8О₃ или путем электрохимического гидрирования тримеллитовой кислоты.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. Получение 5-цианофталида.

5-Хлоркарбонилфталид.

5-Карбоксифталид (53 г, 0,3 моль) суспендируют в толуоле (200 мл) и тионилхлориде (44 г, 0,6 моль). Затем добавляют Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ)(1 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют н-гептан (200 мл). Образованные кристаллы собирают и промывают гептаном (100 мл).

Выход: 52 г, 88%. Начальная температура ДСК: 131°С. 'Н-ЯМР (СПС1₃, 500 МГц): 5,47 (2Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,3 (1Н, с). ¹³С-ЯМР (СОС1₃, 125 МГц): 69,4; 125,1; 126,1; 131,1; 131,6; 137,8; 146,6; 167,4; 169,0.

5-трет-Бутилкарбамилфталид.

Метод А)

5-Карбоксифталид (36 г, 0,2 моль) суспендируют в тионилхлориде (100 мл). Затем добавляют ДМФ (1,5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляют толуол (200 мл) и растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ) (200 мл) и добавляют в раствор третбутиламина (31 г, 0,42 моль) в ТГФ (200 мл) при 5°С. Смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (400 мл) и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Полученные кристаллы промывают водой (100 мл). Выход: 41 г, 87%. Начальная температура ДСК: 189,5°С.

Метод В)

Раствор 5-хлоркарбонилфталида (39 г, 0,2 моль) в ТГФ (200 мл) добавляют к раствору третбутиламина (19 г, 0,25 моль) и триэтиламина (26 г, 0,25 моль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл). Образовавшийся кристаллический продукт собирают и промывают водой (100 мл). Выход: 42,5 г, 91%. Начальная температура ДСК: 192°С. Чистота: 99,5% (ВЭЖХ, площадь пика). ¹НЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 1,4 (9Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,04 (1Н,с). ¹³С-ЯМР (ДМСО-Й6, 125 МГц): 28,5; 51,2; 70,0; 122,0; 124,6; 126,6; 128,2; 141,3; 147,2; 165,5; 170,1.

5-Этоксикарбонилфталид.

Метод А)

5-Карбоксифталид (37 г, 0,2 моль) суспендируют в этаноле (400 мл). Затем по каплям добавляют РОС1₃ (10 г, 0,07 моль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры указанное в заголовке соединение кристаллизовалось. Кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом (50 мл). Выход: 35 г, 87%. Начальная температура ДСК: 151°С. ¹НЯМР (ДМСО-й₆, 250 МГц): 1,36 (3Н, т, 1=7 Гц),

4,38 (2Н, кв., 1=7 Гц), 5,48 (2Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=7,5 Гц). ¹³С-ЯМР (ДМСО-й₆, 62,5 МГц): 14,5; 61,5; 70,1; 124,0; 125,2; 128,8; 129,6; 134,8; 147,6; 164,9; 169,8.

Метод В)

5-Хлоркарбонилфталид (39 г, 0,2 моль) суспендируют в этаноле (200 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения образовавшееся кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают этанолом (50 мл). Выход: 36 г, 88%. Начальная температура ДСК: 151°С.

5-Карбамилфталид.

Метод А)

5-Этоксикарбонилфталид (41 г, 0,2 моль) суспендируют в аммиаке (10М раствор в метаноле, 200 мл) в реакторе под давлением. Реакционную температуру поддерживают при 80°С в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед (250 г) и рН доводят до 1 с использованием концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой (4 х 100 мл) и сушат в вакууме. Выход: 33 г, 93%. Начальная температура ДСК: 237°С. ¹Н-ЯМР (ДМСО-Т. 250 МГц): 5,47 (2Н, с), 7,65 (1Н, с (ΝΗ)), 7,92 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,22 (1Н, с, (ΝΗ)). ¹³С-ЯМР (ДМСО-й₆, 62,5 МГц): 70,0,

122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.

Метод В):

5-Хлоркарбонилфталид (20 г, 0,1 моль) растворяют в ТГФ (100 мл) и добавляют к гидроксиду аммония (50 мл) в ледяной воде (300 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и осажденные кристаллы отфильтровывают. Кристаллы промывают водой (100 мл) и сушат в вакууме. Выход: 17,1 г, 97%. Начальная температура ДСК: 237°С.

5-Цианофталид.

Метод А)

Сухой 5-карбамилфталид (36 г, 0,2 моль) суспендируют в толуоле (600 мл) и добавляют тионилхлорид (36 г, 0,3 моль). Затем добавляют ДМФ (2 мл). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 6 ч. Толуол (100 мл) удаляют путем дистилляции и оставшийся раствор охлаждают до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают толуолом (150 мл) и водой (100 мл). Полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. Выход: 22 г, 80%. Начальная температура ДСК: 203°С.

Метод В)

Трет-бутилкарбамилфталид (23,3 г, 0,1 моль) суспендируют в тионилхлориде (100 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляют толуол (100 мл) и растворители удаляют в вакууме. Указанный в заголовке продукт кристаллизуют из уксусной кислоты или толуола. Выход: 15,5 г, 93% из толуола. Начальная температура ДСК: 203°С. Чистота: 98% (ВЭЖХ, площадь пика).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 5-цианофталида из 5карбоксифталида, включающий

а) преобразование 5-карбоксифталида в амид формулы IV

Формула III Формула IV где К представляет собой водород или С_1-6алкил, и

Ь) последующее взаимодействие амида формулы IV с дегидратирующим агентом с получением 5-цианофталида

Формула V
2. Способ по п.1, где преобразование 5карбоксифталида в амид формулы IV осуществляют через сложный эфир формулы VI где К₁ представляет собой С_1-6алкил или фенил, путем обработки 5-карбоксифталида спиртом К₁ОН в присутствии кислоты и с последующим амидированием сложного эфира формулы VI аммиаком или С_1-6 алкиламином.
3. Способ по п.1, где преобразование 5карбоксифталида в амид формулы IV осуществляют через хлорангидрид формулы VII путем обработки 5-карбоксифталида РОС13, РС13 или 8ОС1₃ с последующим амидированием хлорангидрида формулы VII аммиаком или С_1-6алкиламином.
4. Способ по п.1, где преобразование 5карбоксифталида в амид формулы IV осуществляют через хлорангидрид формулы VII и сложный эфир формулы VI где К! представляет собой С1_₆алкил или фенил, путем обработки 5-карбоксифталида РОС1₃, РС1₃или 8ОС1₃ с последующим взаимодействием полученного таким образом хлорангидрида формулы VII со спиртом К₁ОН и амидировани ем сложного эфира формулы VI аммиаком или С_1-6алкиламином.
5. Способ по п.2, где используемой кислотой является минеральная кислота или кислота Льюиса и предпочтительно НС1, Н₂8О₄, РОС1₃, РС13 или 8ОС13.
6. Способ по п.2, 4 или 5, где К₁ представляет собой метил или этил.
7. Способ по любому из пп.1-6, где указанным дегидратирующим агентом, используемым на стадии Ь), является 8ОС1₃, РОС1₃ и РС1₃ и предпочтительно 8ОС1₃.
8. Способ по любому из пп.1-7, где взаимодействие на стадии Ь) проводят в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как толуол, сульфолан или ацетонитрил, и предпочтительно в толуоле.
9. Способ по п.8, где указанным дегидратирующим агентом, используемым на стадии Ь), является 8ОС1₂. и указанное взаимодействие осуществляют в толуоле, содержащем каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида.
10. Способ по любому из пп.1-9, где К представляет собой Н или трет-бутил.
11. Способ по п.2, где 5-карбоксифталид формулы III подвергают взаимодействию со спиртом К₁ОН, предпочтительно с этанолом или метанолом, в присутствии РОС1₃, с получением сложного эфира формулы VI, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком с получением 5-карбамоилфталида, который, в свою очередь, подвергают взаимодействию с 8ОС1₂ с получением 5-цианофталида.
12. Способ по п.11, где 5-карбоксифталид формулы III подвергают взаимодействию с этанолом в присутствии РОС1₃ с получением этилового сложного эфира формулы VI, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком в метаноле с получением 5-карбамоилфталида, который, в свою очередь, подвергают взаимодействию с 8ОС1₂ с получением 5-цианофталида.