CZ300408B6

CZ300408B6 - Zpusob výroby 5-kyanoftalidu

Info

Publication number: CZ300408B6
Application number: CZ20012335A
Authority: CZ
Inventors: Petersen@Hans; Nielsen@Poul Dahlberg
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2009-05-13
Also published as: AR019791A1; SK8962001A3; EA003057B1; BR9916955A; KR100454008B1; CA2356188A1; NO326516B1; PT1140886E; UA70979C2; EP1140886A1; BG105655A; NO20013150L; IL143422A0; BG64986B1; AU1774200A; ITMI992696A0; DE69906580T2; ZA200104262B; CZ20012335A3; PL348608A1

Abstract

Zpusob výroby 5-kyanoftalidu, pri kterém se 5-karboxyftalid prevádí na odpovídající amid vzorce IV, ve kterém R je atom vodíku nebo C.sub.1-6.n.alkyl, který potom reaguje s dehydratacním cinidlem za získání 5-kyanoftalidu. Premena 5-karboxyftalidu na odpovídající amid vzorce IV muže být provedena pres odpovídající C.sub.1-6.n.alkyl- nebo fenylester nebo chlorid kyseliny, který se prevádí na amid vzorce IV amidací amoniakem nebo C.sub.1-6.n.alkylaminem. 5-Kyanoftalid je duležitým meziproduktem pri výrobe antidepresivního léciva citalopramu.

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby 5-kyanoftalidu, při kterém se 5-karboxyftalid převádí na odpovídající amid vzorce IV, ve kterém R je atom vodíku nebo Ci.#lkyl, který potom reaguje s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu. Přeměna 5-kaiboxyftalidu na odpovídající amid vzorce IV může být provedena přes odpovídající C i^alkyl- nebo fenylester nebo chlorid kyseliny, který se převádí na amid vzorce IV amídací amoniakem nebo Ci-^alkylamínem. 5-Kyanoftalid je důležitým meziproduktem pří výrobě antidepresivníbo léčiva citalopramu.

NHR

Způsob výroby 5-kyanoftalidu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby 5-kyanoftalidu, který je meziproduktem používaným při výrobě dobře známého antidepresivní ho léčiva citalopramu, neboli l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitrilu.

Dosavadní stav techniky o

Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu několik let a má následující strukturu:

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu; 15 5-HT), který má tedy antidepresivní účinky. Antidepresivní aktivita této sloučeniny byla popsána v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol Psychiat.,

1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 -486.

Citalopram se vyrábí způsobem popsaným v US patentu 4 650 884, podle kterého se provedou na 20 5-kyanoftalidu dvě následné Grignardovy reakce, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumhalogenidem a

Ν,Ν-dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidem, a provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce

dehydratací silnou kyselinou sírovou,

Enantiomery citalopramu mohou být připraveny způsobem popsaným v US patentu 4 943 590, tedy separací enantiomerů meziproduktu vzorce II a provedením enantioselektivního uzavření kruhu za získání požadovaného enantiomeru.

5-kyanoftalid je tedy důležitý meziprodukt pro výrobu citalopramu a je důležité vyrábět tuto látku v potřebné jakosti a způsobem, který je výhodný z výrobního hlediska a není drahý.

- 1 CZ 300408 B6

Způsob výroby 5-kyanoftalidu byl již dříve popsán v článku Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a Levý a Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Tímto způsobem se 5-aminoftalid převádí na odpovídající 5-kyanoftalid diazotací a následnou reakcí s CuCN. 5-Aminoftalid byl získáván z 4-aminoftalimidu dvoustupňovou redukční cestou.

Syntéza určitých alkyl- a fenylnitrilů z chloridů kyselin se popisuje v Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505- 1508 a Tetrahedron 1998, 54, 9281.

Ačkoli selhala řada jiných metod, bylo zjištěno, že 5-kyanoftalid může být s vysokými výtěžky io připraven pohodlnou nenákladnou cestou z 5-karboxyftalidu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje nový způsob výroby 5-kyanoftalidu z 5-karboxyftalidu, 15 který zahm uj e násl ed uj ící kroky:

a) 5-karboxyftalid vzorce III se převede na amid vzorce IV

NHR

(vzorec IV), (vzorec lil) kde R je atom vodíku nebo C^alkyl, a

b) amid vzorce IV se ponechá reagovat s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu vzorce V

NC (vzorec V)

Konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV může být provedena pres ester vzorce VI nebo

(vzorec VI) (vzorec Vil), kde R| je C| ₆ alkyl nebo fenyl. Chlorid kyseliny se pohodlně získá reakcí 5-karboxy fial idu s POCI3, PCI5 nebo SOC1₂ v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen obsahující katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí 5-kar5 boxyftalidu s alkoholem RjOH, kde R) je jak definováno výše, v přítomnosti kyseliny, s výhodou minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako je HCI, H₂SO₄, POCI3, PCI₅ nebo SOC1₅. Alternativně může být ester získán z chloridu kyseliny reakci s alkoholem. Ester vzorce VI nebo chlorid kyseliny vzorce VII se potom převádí na amid vzorce IV amidaci působením amoniaku nebo C|^ alkylaminu, s výhodou t-butylaminu,

V rámci popisu přihlášky a nároků se Ci^ alkyl používá pro označení rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyI, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.

Dehydratační činidlo použité v kroku b) může být jakékoli vhodné dehydratační činidlo, přičemž optimální činidlo může odborník v oboru snadno určit. Příklady vhodných dehydratačních činidel jsou SOC1₂, POCI3 a PC1₅, s výhodou SOC1₂.

Reakce v kroku b) se provádí se samotnými látkami nebo ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, sulfolan nebo vhodně acetonitril. Jestliže se reakce provádí v rozpouštědle, použije se na ekvivalent amidu vzorce V 1,0 až 1,5, s výhodou 1,0 až 1,2 ekvivalentu dehydratačního Činidla. Navíc, jestliže se použije rozpouštědlo» může být zapotřebí katalytické množství N,N-dimethylformamidu, zvláště jestliže se jako dehydratační činidlo použije SOCI₂. S výhodou se jako rozpouštědlo použije toluen, v případě potřeby v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethyl25 formamidu.

Reakce v kroku b) se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Doba reakce není důležitá a odborník v oboru ji může snadno určit.

5-Kyanoftalid může být izolován vhodným způsobem, například přídavkem vody, filtrací a následným promytím krystalů. Další čištění je možno v případě potřeby provést rekrystalizaei.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je skupina R ve vzorci IV atom vodíku nebo t-butyl. Jestliže se provádí reakce v kroku a) přes ester, je skupina Rj s výhodou methyl nebo ethyl.

Ve zvláště výhodném provedení vynálezu reaguje 5-karboxyftalid vzorce III s alkoholem R_fOH, s výhodou ethanolem, v přítomnosti POC1₃, pro získání odpovídajícího esteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem za poskytnutí 5-karbamoyl fial idu, který zase reaguje s SOC1₂v toluenu obsahujícím katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu.

Překvapivě nedochází v podstatě k žádné reakci na laktonovém kruhu. Způsobem podle vynálezu se tedy získá 5-kyanoftalid s vysokým výtěžkem, a způsob je mnohem pohodlnější než známé způsoby a využívá vhodnějších a lacinějších reakčních činidel a reakčních podmínek.

5-Karboxyftalid použitý jako výchozí materiál může být získán metodami popsanými v US patentu 3 607 884 nebo německém patentu DE 2 630 927, tj. reakcí koncentrovaného roztoku kyseliny teraftalové s formaldehydem v kapalném SO₃, nebo elektrochemickou hydrogenaci kyseliny trimellitové.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní ilustrován na následujících příkladech.

-3CZ 300408 B6

Příklad 1

Výroba 5-kyanoftalidu 5-Ch lorkarbony 1 ftal id

5-Karboxyftalid (53 g, 0,3 mol) byl suspendován toluenem (200 ml) a thionylchloridem (44 g, 5 0,6 mol). Byl přidán N,N-d i methyl formám id (DMF) (1 ml) a směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem 3 hod. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán n-heptan (200 ml). Vytvořené krystaly byly odděleny a promyty heptanem (100 ml). Výtěžek g, 88 %. DSC náběh: 131 °C. *H NMR (CDC1₃, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,28 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (IH, s). ¹³C NMR (CDC1₃, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, io 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.

5-terc-Buty 1 karbamoy lfital id Způsob A):

5-Karboxyftaltd (36 g, 0,2 mol) byl suspendován v thionylchloridu (100 ml). Byl přidán DMF 15 (1,5 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Byl přidán toluen (200 ml) a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahyrofuranu (THF) (200 ml) a přidán k roztoku terc-butylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) při 5 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do ledové vody (400 ml) a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou (100 ml). 20 Výtěžek: 41 g, 87 %. DSC náběh: 189,5 °C.

Způsob B):

Roztok 5-ch lorkarbony lftalidu (39 g, 0,2 mol) v THF (200 ml) byl přidán k roztoku terc-butylaminu (19 g, 0,25 mol) a triethylaminu (26 g, 0,25 mol) v THF (200 ml) při pokojové teplotě. Směs byla míchána 1 hod. Reakční směs byla potom vlita do ledové vody (500 ml). Utvořený krystalický materiál byl oddělen a promyt vodou (100 ml). Výtěžek 42,5 g, 91 %. DSC náběh: 192 °C. Čistota: 99,5 % (HPLC, výpočet z ploch vrcholů). ^]H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (IH, s). ^,3C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165,5, 170,1.

5-Ethoxykarbony lfital id Způsob A):

5-Karboxyftalid (37 g, 0,2 mol) byl suspendován v ethanolu (400 ml). Po kapkách byl přidán 35 POC1₃ (10 g, 0,07 mol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hod. Po ochlazení na teplotu okolí sloučenina uvedená v názvu krystalizovala. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem (50 ml). Výtěžek: 35 g, 87 %. DSC náběh: 151 ⁹C.

*H NMR (DMSO—d<,. 250 MHz): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,12 (lH,d, J = 7,5 Hz). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1,

124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.

Způsob B):

5-Ch lorkarbony Iftal id (39 g, 0,2 mol) byl suspendován v ethanolu (200 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 15 min. Po ochlazení byl utvořený krystalický materiál odfiltrován a promyt ethanolem (50 ml). Výtěžek: 36 g, 88 %. DSC náběh: 151 °C.

5-Karbamoylftalid Způsob A):

5-EthoxykarbonylftaIid (41 g, 0,2 mol) byl suspendován v amoniaku (10M roztok v methanolu, 50 200 ml) v tlakovém reaktoru. Teplota reakce byla udržována na 80 °C 20 hod. Po ochlazení byla

4CZ 300408 B6 reakční směs vlita do ledu (250 g) a pH bylo upraveno na pH = 1 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 2 hod. Utvořené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou (4x 100 ml) a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 33 g, 93 %. DSC náběh: 237 °C.

H NMR (DMSO-dé, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (IH, s (NH)), 7,92 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,06 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,14 (IH, s), 8,22 (IH, s (NH)). ¹³C NMR (DMSO-Λ, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.

Způsob B):

5-Chlorkarbonylftalid (20 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v THF (100 ml) a přidán k hydroxidu amonio nému (50 ml) v ledové vodě (300 ml). Směs byla míchána 30 min a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou (100 ml) a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 17,1 g, 97 %.

DSC náběh: 237 °C.

5-Kyanoftalid

Způsob A):

Suchý 5-karbamoylftalid (36 g, 0,2 mol) byl suspendován v toluenu (600 ml) a byl přidán thionylchlorid (36 g, 0,3 mol). Byl přidán DMF (2 ml). Reakční směs byla zahřívána při 75 °C 6 hod. Toluen (100 ml) byl odstraněn destilací a zbylý roztok byl ochlazen na teplotu okolí. Utvořené krystaly byly odfiltrovány a promyty toluenem (150 ml) a vodou (100 ml). Produkt byl rekrystalizován z toluenu. Výtěžek: 22 g, 80 %. DSC náběh: 203 °C.

Způsob B):

Terc-butylkarbamoylftalid (23,3 g, 0,1 mol) byl suspendován v thionylchloridu (100 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 30 min. Byl přidán toluen (100 ml) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Produkt uvedený v názvu byl krystalizován z kyseliny octové nebo toluenu. Výtěžek 15,5 g, 93 % z toluenu. DSC náběh: 203 °C. Čistota: 98 % (HPLC, výpočet z plochy vrcholů).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 5-kyanoftalidu, vyznačující se tím, že:

a) 5-karboxyftalid vzorce III (vzorec IV),

-5 CZ 300408 B6 kde R je atom vodíku nebo Ci_ó alkyl, a

b) amid vzorce IV se ponechá reagovat s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu vzorce V (vzorec V) *
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes ester vzorce VI io kde R| je C] _ó alkyl nebo fenyl, reakcí 5-karboxyftalidu s alkoholem RiOH v přítomnosti kyseliny a následnou amidací esteru vzorce VI působením amoniaku nebo C ^alkylaminů.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes chlorid kyseliny vzorce VII

VII působením amoniaku nebo C, ₆alkylaminu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že konverze 5-karboxyftalidu na 20 amid vzorce IV se provádí přes chlorid kyseliny vzorce VII a ester vzorce VI (vzorec VID, (vzorec VI)

-6CZ 300408 B6 kde Ri je Ci_6 alkyl nebo fenyl, reakcí 5-karboxyftalidu s POCI₃, PC1₅ nebo SOC1₂, reakcí vytvořeného chloridu kyseliny vzorce VII s alkoholem R)OH, a provede se amidace esteru vzorce VI působením amoniaku nebo C]_₆alkylaminu.
5 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako kyselina se použije minerální kyselina nebo Lewisova kyselina jako je HCI, H₂SO₄, POC1₃, PC1₅, SOC1₂.
6. Způsob podle nároků 2,4 nebo 5, vyznačující se tím, žeRije methyl nebo ethyl.

10
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako dehydratační činidlo v kroku b) se použije SOCI₂, POCI3 nebo PC1₅, s výhodou SOC1₂.
8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že reakce v kroku b) se provádí se samotnými látkami nebo ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, sulfolan nebo

15 acetonitril, s výhodou v toluenu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako dehydratační činidlo v kroku b) se použije SOC1₂ a reakce se provádí v toluenu s obsahem katalytického množství N,Ndimethylformamidu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až9, vyznačující se tím, že skupina R je atom vodíku nebo terc-butyl.
11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se provede reakce 5-karboxyfta25 lidu vzorce III s alkoholem RjOH, s výhodou ethanolem nebo methanol em, v přítomnosti POCI3, pro získání esteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem za poskytnutí 5-karbamoylftalidu, který reaguje s SOC1₂ za poskytnutí 5-kyanoftalidu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se provede reakce 5-kar30 boxyftalidu vzorce III ethanolem v přítomnosti POC1₃, pro získání ethylesteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem v methanolu za poskytnutí 5-karbamoylftalidu, který reaguje s SOC1₂ za poskytnutí 5-kyanoftalidu.