CZ300408B6 - Zpusob výroby 5-kyanoftalidu - Google Patents
Zpusob výroby 5-kyanoftalidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300408B6 CZ300408B6 CZ20012335A CZ20012335A CZ300408B6 CZ 300408 B6 CZ300408 B6 CZ 300408B6 CZ 20012335 A CZ20012335 A CZ 20012335A CZ 20012335 A CZ20012335 A CZ 20012335A CZ 300408 B6 CZ300408 B6 CZ 300408B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- cyanophthalide
- carboxyphthalide
- ester
- acid
- Prior art date
Links
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VOWKISVRIBSFMO-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 VOWKISVRIBSFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- -1 phenyl ester Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- MLGVWRLCURBYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=COC=C21 MLGVWRLCURBYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- JLEXJSHUYBSXDX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1OC(=O)C2=CC=CC=C12 JLEXJSHUYBSXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 5-kyanoftalidu, pri kterém se 5-karboxyftalid prevádí na odpovídající amid vzorce IV, ve kterém R je atom vodíku nebo C.sub.1-6.n.alkyl, který potom reaguje s dehydratacním cinidlem za získání 5-kyanoftalidu. Premena 5-karboxyftalidu na odpovídající amid vzorce IV muže být provedena pres odpovídající C.sub.1-6.n.alkyl- nebo fenylester nebo chlorid kyseliny, který se prevádí na amid vzorce IV amidací amoniakem nebo C.sub.1-6.n.alkylaminem. 5-Kyanoftalid je duležitým meziproduktem pri výrobe antidepresivního léciva citalopramu.
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby 5-kyanoftalidu, při kterém se 5-karboxyftalid převádí na odpovídající amid vzorce IV, ve kterém R je atom vodíku nebo Ci.#lkyl, který potom reaguje s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu. Přeměna 5-kaiboxyftalidu na odpovídající amid vzorce IV může být provedena přes odpovídající C i^alkyl- nebo fenylester nebo chlorid kyseliny, který se převádí na amid vzorce IV amídací amoniakem nebo Ci-^alkylamínem. 5-Kyanoftalid je důležitým meziproduktem pří výrobě antidepresivníbo léčiva citalopramu.
NHR
Způsob výroby 5-kyanoftalidu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby 5-kyanoftalidu, který je meziproduktem používaným při výrobě dobře známého antidepresivní ho léčiva citalopramu, neboli l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitrilu.
Dosavadní stav techniky o
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu několik let a má následující strukturu:
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu; 15 5-HT), který má tedy antidepresivní účinky. Antidepresivní aktivita této sloučeniny byla popsána v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol Psychiat.,
1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 -486.
Citalopram se vyrábí způsobem popsaným v US patentu 4 650 884, podle kterého se provedou na 20 5-kyanoftalidu dvě následné Grignardovy reakce, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumhalogenidem a
Ν,Ν-dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidem, a provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce
dehydratací silnou kyselinou sírovou,
Enantiomery citalopramu mohou být připraveny způsobem popsaným v US patentu 4 943 590, tedy separací enantiomerů meziproduktu vzorce II a provedením enantioselektivního uzavření kruhu za získání požadovaného enantiomeru.
5-kyanoftalid je tedy důležitý meziprodukt pro výrobu citalopramu a je důležité vyrábět tuto látku v potřebné jakosti a způsobem, který je výhodný z výrobního hlediska a není drahý.
- 1 CZ 300408 B6
Způsob výroby 5-kyanoftalidu byl již dříve popsán v článku Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a Levý a Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Tímto způsobem se 5-aminoftalid převádí na odpovídající 5-kyanoftalid diazotací a následnou reakcí s CuCN. 5-Aminoftalid byl získáván z 4-aminoftalimidu dvoustupňovou redukční cestou.
Syntéza určitých alkyl- a fenylnitrilů z chloridů kyselin se popisuje v Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505- 1508 a Tetrahedron 1998, 54, 9281.
Ačkoli selhala řada jiných metod, bylo zjištěno, že 5-kyanoftalid může být s vysokými výtěžky io připraven pohodlnou nenákladnou cestou z 5-karboxyftalidu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje nový způsob výroby 5-kyanoftalidu z 5-karboxyftalidu, 15 který zahm uj e násl ed uj ící kroky:
a) 5-karboxyftalid vzorce III se převede na amid vzorce IV
NHR
(vzorec IV), (vzorec lil) kde R je atom vodíku nebo C^alkyl, a
b) amid vzorce IV se ponechá reagovat s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu vzorce V
NC (vzorec V)
Konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV může být provedena pres ester vzorce VI nebo
(vzorec VI) (vzorec Vil), kde R| je C| 6 alkyl nebo fenyl. Chlorid kyseliny se pohodlně získá reakcí 5-karboxy fial idu s POCI3, PCI5 nebo SOC12 v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen obsahující katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí 5-kar5 boxyftalidu s alkoholem RjOH, kde R) je jak definováno výše, v přítomnosti kyseliny, s výhodou minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako je HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 nebo SOC15. Alternativně může být ester získán z chloridu kyseliny reakci s alkoholem. Ester vzorce VI nebo chlorid kyseliny vzorce VII se potom převádí na amid vzorce IV amidaci působením amoniaku nebo C|^ alkylaminu, s výhodou t-butylaminu,
V rámci popisu přihlášky a nároků se Ci^ alkyl používá pro označení rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyI, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Dehydratační činidlo použité v kroku b) může být jakékoli vhodné dehydratační činidlo, přičemž optimální činidlo může odborník v oboru snadno určit. Příklady vhodných dehydratačních činidel jsou SOC12, POCI3 a PC15, s výhodou SOC12.
Reakce v kroku b) se provádí se samotnými látkami nebo ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, sulfolan nebo vhodně acetonitril. Jestliže se reakce provádí v rozpouštědle, použije se na ekvivalent amidu vzorce V 1,0 až 1,5, s výhodou 1,0 až 1,2 ekvivalentu dehydratačního Činidla. Navíc, jestliže se použije rozpouštědlo» může být zapotřebí katalytické množství N,N-dimethylformamidu, zvláště jestliže se jako dehydratační činidlo použije SOCI2. S výhodou se jako rozpouštědlo použije toluen, v případě potřeby v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethyl25 formamidu.
Reakce v kroku b) se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Doba reakce není důležitá a odborník v oboru ji může snadno určit.
5-Kyanoftalid může být izolován vhodným způsobem, například přídavkem vody, filtrací a následným promytím krystalů. Další čištění je možno v případě potřeby provést rekrystalizaei.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je skupina R ve vzorci IV atom vodíku nebo t-butyl. Jestliže se provádí reakce v kroku a) přes ester, je skupina Rj s výhodou methyl nebo ethyl.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu reaguje 5-karboxyftalid vzorce III s alkoholem RfOH, s výhodou ethanolem, v přítomnosti POC13, pro získání odpovídajícího esteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem za poskytnutí 5-karbamoyl fial idu, který zase reaguje s SOC12 v toluenu obsahujícím katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu.
Překvapivě nedochází v podstatě k žádné reakci na laktonovém kruhu. Způsobem podle vynálezu se tedy získá 5-kyanoftalid s vysokým výtěžkem, a způsob je mnohem pohodlnější než známé způsoby a využívá vhodnějších a lacinějších reakčních činidel a reakčních podmínek.
5-Karboxyftalid použitý jako výchozí materiál může být získán metodami popsanými v US patentu 3 607 884 nebo německém patentu DE 2 630 927, tj. reakcí koncentrovaného roztoku kyseliny teraftalové s formaldehydem v kapalném SO3, nebo elektrochemickou hydrogenaci kyseliny trimellitové.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován na následujících příkladech.
-3CZ 300408 B6
Příklad 1
Výroba 5-kyanoftalidu 5-Ch lorkarbony 1 ftal id
5-Karboxyftalid (53 g, 0,3 mol) byl suspendován toluenem (200 ml) a thionylchloridem (44 g, 5 0,6 mol). Byl přidán N,N-d i methyl formám id (DMF) (1 ml) a směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem 3 hod. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán n-heptan (200 ml). Vytvořené krystaly byly odděleny a promyty heptanem (100 ml). Výtěžek g, 88 %. DSC náběh: 131 °C. *H NMR (CDC13, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,28 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (IH, s). 13C NMR (CDC13, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, io 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.
5-terc-Buty 1 karbamoy lfital id Způsob A):
5-Karboxyftaltd (36 g, 0,2 mol) byl suspendován v thionylchloridu (100 ml). Byl přidán DMF 15 (1,5 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Byl přidán toluen (200 ml) a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahyrofuranu (THF) (200 ml) a přidán k roztoku terc-butylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) při 5 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do ledové vody (400 ml) a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou (100 ml). 20 Výtěžek: 41 g, 87 %. DSC náběh: 189,5 °C.
Způsob B):
Roztok 5-ch lorkarbony lftalidu (39 g, 0,2 mol) v THF (200 ml) byl přidán k roztoku terc-butylaminu (19 g, 0,25 mol) a triethylaminu (26 g, 0,25 mol) v THF (200 ml) při pokojové teplotě. Směs byla míchána 1 hod. Reakční směs byla potom vlita do ledové vody (500 ml). Utvořený krystalický materiál byl oddělen a promyt vodou (100 ml). Výtěžek 42,5 g, 91 %. DSC náběh: 192 °C. Čistota: 99,5 % (HPLC, výpočet z ploch vrcholů). ]H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (IH, s). ,3C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165,5, 170,1.
5-Ethoxykarbony lfital id Způsob A):
5-Karboxyftalid (37 g, 0,2 mol) byl suspendován v ethanolu (400 ml). Po kapkách byl přidán 35 POC13 (10 g, 0,07 mol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hod. Po ochlazení na teplotu okolí sloučenina uvedená v názvu krystalizovala. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem (50 ml). Výtěžek: 35 g, 87 %. DSC náběh: 151 9C.
*H NMR (DMSO—d<,. 250 MHz): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,12 (lH,d, J = 7,5 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1,
124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.
Způsob B):
5-Ch lorkarbony Iftal id (39 g, 0,2 mol) byl suspendován v ethanolu (200 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 15 min. Po ochlazení byl utvořený krystalický materiál odfiltrován a promyt ethanolem (50 ml). Výtěžek: 36 g, 88 %. DSC náběh: 151 °C.
5-Karbamoylftalid Způsob A):
5-EthoxykarbonylftaIid (41 g, 0,2 mol) byl suspendován v amoniaku (10M roztok v methanolu, 50 200 ml) v tlakovém reaktoru. Teplota reakce byla udržována na 80 °C 20 hod. Po ochlazení byla
4CZ 300408 B6 reakční směs vlita do ledu (250 g) a pH bylo upraveno na pH = 1 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 2 hod. Utvořené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou (4x 100 ml) a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 33 g, 93 %. DSC náběh: 237 °C.
H NMR (DMSO-dé, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (IH, s (NH)), 7,92 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,06 (IH, d, J = 7,5 Hz), 8,14 (IH, s), 8,22 (IH, s (NH)). 13C NMR (DMSO-Λ, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.
Způsob B):
5-Chlorkarbonylftalid (20 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v THF (100 ml) a přidán k hydroxidu amonio nému (50 ml) v ledové vodě (300 ml). Směs byla míchána 30 min a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou (100 ml) a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 17,1 g, 97 %.
DSC náběh: 237 °C.
5-Kyanoftalid
Způsob A):
Suchý 5-karbamoylftalid (36 g, 0,2 mol) byl suspendován v toluenu (600 ml) a byl přidán thionylchlorid (36 g, 0,3 mol). Byl přidán DMF (2 ml). Reakční směs byla zahřívána při 75 °C 6 hod. Toluen (100 ml) byl odstraněn destilací a zbylý roztok byl ochlazen na teplotu okolí. Utvořené krystaly byly odfiltrovány a promyty toluenem (150 ml) a vodou (100 ml). Produkt byl rekrystalizován z toluenu. Výtěžek: 22 g, 80 %. DSC náběh: 203 °C.
Způsob B):
Terc-butylkarbamoylftalid (23,3 g, 0,1 mol) byl suspendován v thionylchloridu (100 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 30 min. Byl přidán toluen (100 ml) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Produkt uvedený v názvu byl krystalizován z kyseliny octové nebo toluenu. Výtěžek 15,5 g, 93 % z toluenu. DSC náběh: 203 °C. Čistota: 98 % (HPLC, výpočet z plochy vrcholů).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5-kyanoftalidu, vyznačující se tím, že:a) 5-karboxyftalid vzorce III (vzorec IV),-5 CZ 300408 B6 kde R je atom vodíku nebo Ci_ó alkyl, ab) amid vzorce IV se ponechá reagovat s dehydratačním činidlem za získání 5-kyanoftalidu vzorce V (vzorec V) *
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes ester vzorce VI io kde R| je C] ó alkyl nebo fenyl, reakcí 5-karboxyftalidu s alkoholem RiOH v přítomnosti kyseliny a následnou amidací esteru vzorce VI působením amoniaku nebo C ^alkylaminů.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že konverze 5-karboxyftalidu na amid vzorce IV se provádí přes chlorid kyseliny vzorce VIIVII působením amoniaku nebo C, 6alkylaminu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že konverze 5-karboxyftalidu na 20 amid vzorce IV se provádí přes chlorid kyseliny vzorce VII a ester vzorce VI (vzorec VID, (vzorec VI)-6CZ 300408 B6 kde Ri je Ci_6 alkyl nebo fenyl, reakcí 5-karboxyftalidu s POCI3, PC15 nebo SOC12, reakcí vytvořeného chloridu kyseliny vzorce VII s alkoholem R)OH, a provede se amidace esteru vzorce VI působením amoniaku nebo C]_6alkylaminu.
- 5 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako kyselina se použije minerální kyselina nebo Lewisova kyselina jako je HCI, H2SO4, POC13, PC15, SOC12.
- 6. Způsob podle nároků 2,4 nebo 5, vyznačující se tím, žeRije methyl nebo ethyl.10
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako dehydratační činidlo v kroku b) se použije SOCI2, POCI3 nebo PC15, s výhodou SOC12.
- 8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že reakce v kroku b) se provádí se samotnými látkami nebo ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, sulfolan nebo15 acetonitril, s výhodou v toluenu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako dehydratační činidlo v kroku b) se použije SOC12 a reakce se provádí v toluenu s obsahem katalytického množství N,Ndimethylformamidu.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až9, vyznačující se tím, že skupina R je atom vodíku nebo terc-butyl.
- 11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se provede reakce 5-karboxyfta25 lidu vzorce III s alkoholem RjOH, s výhodou ethanolem nebo methanol em, v přítomnosti POCI3, pro získání esteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem za poskytnutí 5-karbamoylftalidu, který reaguje s SOC12 za poskytnutí 5-kyanoftalidu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se provede reakce 5-kar30 boxyftalidu vzorce III ethanolem v přítomnosti POC13, pro získání ethylesteru vzorce VI, který potom reaguje s amoniakem v methanolu za poskytnutí 5-karbamoylftalidu, který reaguje s SOC12 za poskytnutí 5-kyanoftalidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199801718 | 1998-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012335A3 CZ20012335A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ300408B6 true CZ300408B6 (cs) | 2009-05-13 |
Family
ID=8107494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012335A CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6392060B2 (cs) |
| EP (1) | EP1140886B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002533450A (cs) |
| KR (1) | KR100454008B1 (cs) |
| CN (1) | CN1149208C (cs) |
| AR (1) | AR019791A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236145T1 (cs) |
| AU (1) | AU764161B2 (cs) |
| BG (1) | BG64986B1 (cs) |
| BR (1) | BR9916955A (cs) |
| CA (1) | CA2356188C (cs) |
| CZ (1) | CZ300408B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906580T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140886T3 (cs) |
| EA (1) | EA003057B1 (cs) |
| ES (1) | ES2195644T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043130B (cs) |
| HU (1) | HUP0104856A3 (cs) |
| IL (1) | IL143422A0 (cs) |
| IS (1) | IS2261B (cs) |
| IT (1) | IT1315269B1 (cs) |
| NO (1) | NO326516B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512073A (cs) |
| PL (1) | PL203275B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140886E (cs) |
| SI (1) | SI1140886T1 (cs) |
| SK (1) | SK285530B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101796T2 (cs) |
| UA (1) | UA70979C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000039112A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104262B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE230738T1 (de) | 1998-10-20 | 2003-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| HK1043129B (zh) | 1999-10-25 | 2004-10-21 | H‧隆德贝克有限公司 | 西酞普蘭的製備方法 |
| WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-03-09 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| KR20020073489A (ko) | 1999-12-28 | 2002-09-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
| EA004055B1 (ru) | 1999-12-30 | 2003-12-25 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| UA72569C2 (uk) | 2000-01-14 | 2005-03-15 | Х. Луннбек А/С | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| AU2001242298A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-24 | H Lunbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068630A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402869A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354877C (en) * | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EP1181713B1 (en) | 2000-12-22 | 2004-09-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| AU3920201A (en) | 2000-12-28 | 2001-07-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1321464A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | ICROM S.p.A. | Process for the preparation of 5-cyanophthalide and intermediates useful therein |
| CN1761659A (zh) * | 2003-03-21 | 2006-04-19 | H·隆德贝克有限公司 | 用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体 |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| EP1777221A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-25 | Adorkem Technology SpA | Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide |
| CN119775242B (zh) * | 2024-12-31 | 2025-08-15 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 合成5-氰基苯酞的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998019513A2 (en) * | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| HUP0002953A3 (en) | 1997-11-11 | 2002-12-28 | Lundbeck & Co As H | Method for preparation of citalopram and intermediates used for them |
| ATE230738T1 (de) | 1998-10-20 | 2003-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-03-09 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-12-22 ES ES99960958T patent/ES2195644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 SK SK896-2001A patent/SK285530B6/sk unknown
- 1999-12-22 HU HU0104856A patent/HUP0104856A3/hu unknown
- 1999-12-22 EP EP99960958A patent/EP1140886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 UA UA2001064498A patent/UA70979C2/uk unknown
- 1999-12-22 IL IL14342299A patent/IL143422A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EA EA200100696A patent/EA003057B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99960958T patent/ATE236145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 KR KR10-2001-7007686A patent/KR100454008B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 HK HK02105040.7A patent/HK1043130B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DK DK99960958T patent/DK1140886T3/da active
- 1999-12-22 SI SI9930278T patent/SI1140886T1/xx unknown
- 1999-12-22 BR BR9916955-0A patent/BR9916955A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 JP JP2000591023A patent/JP2002533450A/ja active Pending
- 1999-12-22 PT PT99960958T patent/PT1140886E/pt unknown
- 1999-12-22 NZ NZ512073A patent/NZ512073A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CZ CZ20012335A patent/CZ300408B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DE DE69906580T patent/DE69906580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 CA CA002356188A patent/CA2356188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 WO PCT/DK1999/000728 patent/WO2000039112A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 AU AU17742/00A patent/AU764161B2/en not_active Ceased
- 1999-12-22 CN CNB998150002A patent/CN1149208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 TR TR2001/01796T patent/TR200101796T2/xx unknown
- 1999-12-22 PL PL348608A patent/PL203275B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 IT IT1999MI002696A patent/IT1315269B1/it active
- 1999-12-23 AR ARP990106726A patent/AR019791A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-22 IS IS5952A patent/IS2261B/is unknown
- 2001-05-24 ZA ZA200104262A patent/ZA200104262B/en unknown
- 2001-06-22 US US09/888,067 patent/US6392060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 NO NO20013150A patent/NO326516B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 BG BG105655A patent/BG64986B1/bg unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998019513A2 (en) * | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cervinka O., Dedek V., Ferles M.: Organicka chemie 1980, str. 454, 628, 645, 659 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300408B6 (cs) | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu | |
| SK10562001A3 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu | |
| CA2397270C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| MXPA01005674A (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
| BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101222 |