UA72569C2 - Спосіб одержання 5-ціанофталіду - Google Patents
Спосіб одержання 5-ціанофталіду Download PDFInfo
- Publication number
- UA72569C2 UA72569C2 UA2002075750A UA200275750A UA72569C2 UA 72569 C2 UA72569 C2 UA 72569C2 UA 2002075750 A UA2002075750 A UA 2002075750A UA 200275750 A UA200275750 A UA 200275750A UA 72569 C2 UA72569 C2 UA 72569C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- cyanophthalide
- compound
- dehydrating agent
- ring
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- -1 4-fluorophenylmagnesium halide Chemical class 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Спосіб одержання 5-ціанофталіду, при якому здійснюють обробку сполуки формули IV, де Х являє собою О або S; кожний з R1-R2, незалежно один від одного, вибирають з водню та С1-6-алкілу, або R1 і R2 разом утворюють С2-5-алкіленовий ланцюг, який утворює спіро-кільце; R3 вибирають з водню та С1-6-алкілу, R4 вибирають з водню, С1-6-алкілу, карбоксигрупи або її попередника, або R3 і R4 разом утворюють С2-5-алкіленовий ланцюг, який утворює спіро-кільце; дегідратуючим агентом або, в альтернативному випадку, коли Х являє собою S, здійснюють термічне розщеплення тіазолінового кільця або проводять обробку ініціатором радикалів, таким як пероксид або світло, з утворенням 5-ціанофталіду, який являє собою важливу проміжну сполуку, яку використовують в одержанні антидепресанту циталопраму. IV
Description
Цей винахід відноситься до нового способу одержання 5-ціанофталіду, який є проміжною сполукою, яку використовують для одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-І|3- (диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який існує в продажу вже протягом декількох років і який має наступну структуру:
Ме що . ох "сн,
Формула
Циталопрам є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ), який виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, 4). Нуйцеї, Ргод. Мешйго-
Рзуспорпагтасої. 8. Вісі. Реуспіаї, 1982, 6, 277-295 та А. Ссгамет, Асіа Рзуспіаї". б5сапа., 1987, 75, 478-486.
Циталопрам був одержаний способом, описаним у патенті США Мо4650884, відповідно до якого 5- ціанофталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, тобто реакціям з 4-фторофенілмагнійгалогенідом і
М,М-диметиламінопропілмагній-галогенідом, відповідно, і одержану сполуку формули: «че -фО
Ж пн сн, й х формула її піддають реакції замикання кільця шляхом дегідратації в присутності сильної сірчаної кислоти.
Енантіомери циталопраму можуть бути одержані способом, описаним у патенті США Мо4943590, тобто шляхом розподілу енантіомерів проміжної сполуки формули Ії і здійснення енантіоселективного замикання кільця з одержанням потрібного енантіомера.
Таким чином, 5-ціанофталід є важливою проміжною сполукою для одержання циталопраму і важливою сполукою для одержання зазначеного продукту необхідної якості зручним і економічно вигідним способом.
Спосіб одержання 5-ціанофталіду був раніше описаний у ВиїЇ. бос. 5сі. Вгегїадпе, 1951, 26, 35 та І ему 5
Зерпеп, у). Спет. бос. 1931, 867. Відповідно до цього способу 5-амінофталід перетворюють у відповідний 5- ціанофталід шляхом діазотування з наступною взаємодією з СиСМ. 5-амінофталід був одержаний з 4- амінофталіміду шляхом двостадійного відновлення.
Синтез певних алкіл- і фенілнітрилів із хлорангідридів описаний у Тейгапедгоп І ецегз, 1982, 23, 14, 1505- 1508, і в Техгапеадгоп, 1998, 54, 9281.
Було встановлено, що 5-ціанофталід може бути одержаний з високим виходом зручним і економічним способом з 2-(1-оксо-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уоксазолінових або -тіазолінових проміжних сполук формули ІМ.
Відповідно, цей винахід забезпечує новий спосіб одержання 5-ціанофталіду, який містить обробку сполуки формули ІМ
КА шх! в
ЖІ Ши Ф ще вол о Формула у" де Х являє собою О або 5; кожний з В!-В2, незалежно один від одного, вибирають з водню та Сі-в-алкілу, або В! і В? разом утворюють
Сг-в-алкіленовий ланцюг, який утворює спіро-кільце; ВЗ вибирають з водню та Сі-в-алкілу, В" вибирають з водню, Сі-в-алкілу, карбокси-групи або її попередника, або ВЗ і В" разом утворюють Сг-алкіленовий ланцюг, який утворює спіро-кільце; дегідратуючим агентом або, в альтернативному випадку, коли Х являє собою 5, здійснюють термічне розщеплення тіазолінового кільця або проводять обробку ініціатором радикалів, таким як пероксид або світло, з утворенням 5-ціанофталіду формули:
МС. о й о Формула ІЙ.
У якості дегідратуючого агента можна використовувати окситрихлорид фосфору, хлористий тіоніл, п'ятихлористий фосфор, РРА (поліфосфорну кислоту) і РаОїо. Реакцію можна проводити в присутності органічної основи, такої як піридин, або в присутності каталітичної кількості третинного аміду.
Переважно, сполуку формули ІМ обробляють 5ОСІ2, використовуваним у якості дегідратуючого агента і реакцію проводять у середовищі толуолу, у присутності каталітичної кількості М, М-диметилформаміду.
В альтернативному випадку, у якості дегідратуючого агента може використовуватися реагент Міівтеїег, тобто сполука, що утворюється за допомогою реакції хлорувального агента, переважно, хлорангідриду кислоти, наприклад, фосгену, оксалілхлориду, хлористого тіонілу, оксихлориду фосфору, п'ятихлористого фосфору, трихлорметилхлорформіату, який скорочено називають "дифосфгеном", або біс(трихлорметил)карбонату, який також, скорочено, називають "трифосгеном", з таким третинним амідом, як
М,М-диметилформамід або М,М-діалкілалканамід, наприклад, М,М-диметилацетамід. Класичний реагент
Міївтеїєг являє собою хлористий хлорметилендиметиліміній. Реагент Мієтеїєгї переважно одержують іп віш додаванням хлорувального агента до суміші, яка містить початкове похідне оксазоліну або тіазоліну формули
ЇМ і третинний амід.
У тому випадку, коли Х являє собою 5, а перетворення тіазолінової групи в ціаногрупу здійснюють термічною трансформацією, термічне розщеплення сполуки ІМ переважно проводять у середовищі безводного органічного розчинника, більш переважно, у середовищі апротонного полярного розчинника, наприклад, у М,М- диметилформаміді, М,М-диметилацетаміді, диметилсульфоксиді або ацетонітрилі. Температура термічного розщеплення, при якій відбувається перетворення 2-тіазолільної групи в ціаногрупу, складає 60-14020.
Термічне розщеплення зручно проводити шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі придатного розчинника, переважно, у середовищі ацетонітрилу. Термічне розщеплення може бути з успіхом здійснено в присутності кисню або окиснювального агента. Сполуки формули ІМ, де Х являє собою 5, а В" являє собою карбоксигрупу або її попередника, також можуть бути перетворені в циталопрам, шляхом обробки ініціатором радикалів, таким як світло або пероксиди.
У тексті опису та формули винаходу, термін "Сі-в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка містить від одного до шести атомів вуглецю, включно, наприклад, до метилу, етилу, 1- пропілу, 2-пропілу, 1-бутилу, 2-бутилу, 2-метил-2-пропілу, 2,2-диметил-1-етилу та 2-метил-1-пропілу.
У відповідності зі способом цього винаходу, 5-ціанофталід може бути одержаний з високим виходом, і запропонований спосіб значно більш зручний, ніж відомий спосіб. Цей спосіб зветься як посилений (гобиві) спосіб. Застосування СиСМ виключається, унаслідок чого зменшується кількість небажаних побічних продуктів і реалізується процес, сумісний з навколишнім середовищем.
Відповідно до іншого аспекту, цей винахід відноситься до способу одержання проміжної сполуки формули
ЇМ, який містить: а) взаємодію функціонального похідного 5-карбоксифталіду формули У:
Ноос д.
Со о Формула У з 2-гідрокси- або 2-меркаптоетанаміном формули МІ: ві «
Формула МІ де Х, В!-В" мають зазначені вище значення, (р) проведення дегідратації одержаного в такий спосіб аміду формули МІЇ:
І:3!
Формула МІ де Х, В'-В4 мають зазначені вище значення, з замиканням циклу; внаслідок чого одержують 2-(1-оксо-1,3- дигідроіїізобензофуран-5-іл)оксазолін або -тіазолін формули ІМ:
Кк р юю |,
КІ о
Формула М
Функціональне похідне, використовуване на стадії а), переважно, являє собою складний ефір, наприклад, складний алкіловий ефір, складний ариловий ефір, або алкіларилскладноефірне похідне 5-карбоксифталіду, або галогенангідридне похідне 5-карбоксифталіду.
Дегідратуючий агент, використовуваний на стадії Б), переважно, являє собою 50ОСіІ», РОСІз і РО», найбільш переважно, ОСІ».
Реакцію на стадії Б) проводять під час відсутності розчинника або в середовищі придатного розчинника, наприклад, толуолу, сульфолану або ацетонітрилу. Крім цього, при використанні розчинника, може знадобитися присутність каталітичної кількості М,М-диметилформаміду, особливо в тому випадку, коли дегідратуючий агент являє собою 5ОСІ». Як розчинник переважно використовувати толуол в присутності, якщо необхідно, каталітичної кількості М,М-диметилформаміду.
Реакцію на стадії Б) проводять при підвищеній температурі, переважно, при температурі дефлегмації розчинника.
Термін проведення реакції не має вирішального значення і може бути легко визначений фахівцем у цій галузі. 5-Карбоксифталід, використовуваний як початковий матеріал, може бути одержаний за способами, розкритими в патенті США Ме3607884 або в патенті Німеччини Ме2630927, тобто, за реакцією концентрованого розчину терефталевої кислоти з формальдегідом у середовищі рідкого СОз або в результаті електрохімічного гідрування тримелітової кислоти.
Відповідно до кращого технічного рішення способу цього винаходу, ВЗ являє собою метил або етил. 5-Ціанофталід може бути виділений звичайним способом, наприклад, у результаті додавання води, фільтрації та наступного промивання кристалів. Якщо бажано, додаткове очищення можна здійснювати методом перекристалізації.
У відповідності з зазначеним вище, відповідно до способу цього винаходу, 5-ціанофталід одержують у результаті нового застосування 2-(1-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уоксазолінової або -тіазолінової проміжної сполуки формули ІМ як реагентів. Внаслідок використання цих реагентів, умови проведення реакції стають значно більш зручними, ніж описані раніше у відомому способі одержання 5-ціанофталіду, особливо при використанні ОСІ» в якості дегідратуючого агента.
Приклади
Цей винахід додатково ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1
Одержання 2-Ї((1-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)/укарбоніл|Іаміно|-2-метил-1-пропанолу 5-Карбоксифталід (267г, 1,5моль) додавали до хлористого тіонілу (950мл) і потім додавали краплями М,М- диметилформамід (12мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години і хлористий тіоніл відганяли при зниженому тиску, після чого проводили дворазове випарювання толуолом (2х50мл) з утворенням твердого залишку. Сирий хлорангідрид потім обробляли 1000мл тетрагідрофурану. До розчину 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (400,5г, 4,5моль) у тетрагідрофурані (500мл), охолодженому до 57С, додавали краплями розчин хлорангідриду, підтримуючи при цьому температуру в інтервалі від 5 до 10760.
Після завершення додавання припиняли охолодження й одержану суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Після цього суміш переливали в деіонізовану воду (2000мл) і органічний розчинник відганяли при 507С та зниженому тиску. Після охолодження та перемішування протягом 2 годин твердий продукт відфільтровували та промивали деіонізованою водою (2х100мл). Одержаний продукт сушили при 707С протягом 36 годин при зниженому тиску. Вихід: 285,3г (76905) білого продукту з чистотою 9095 (ВЕРХ, за площею піків). Спектр "Н ЯМР (ДМСО а-6, 500МГц): 1,18 (ЗН, 5), 1,32 (ЗН, 5), 3,55 (2Н, 5), 5,45 (2Н, 8), 7,88-7,98 (ЗН, т), 8,07 (1Н, 5).
Приклад 2
Одержання 4,4-диметил-2-(1-оксо-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)оксазоліну
До хлористого тіонілу (13Омл), охолодженого до -10"С, при перемішуванні частинами додавали 2-|(1-оксо- 1,3-дигідроізобензофуран-5-іл)карбоніл|аміно|-2-метил-1-пропанол (85г, 0,34моль). Температуру підтримували в інтервалі від -10 до -57"С протягом 1,5 години, після чого охолодження припиняли і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім суміш охолодили до 0"С та додавали краплями тетрагідрофуран (8б0мл), підтримуючи температуру нижче 482. Одержану суспензію перемішували протягом 2 годин при 5"С, після чого профільтрували і утворені кристали промивали тетрагідрофураном (15О0мл).
Вологу тверду речовину розчиняли в деіонізованій воді (400мл) і рН доводили до 9,1 додаванням 2595 водного розчину аміаку. Тверду речовину відфільтровували, промивали деіонізованою водою і сушили протягом 14 годин при 50"С та зниженому тиску. Вихід: 62,8г (8095) білого продукту з чистотою 9495 (ВЕРХ, за площею піків). Спектр "Н ЯМР (ДМСО а-6, 500МГЦ): 1,31 (6Н, 5), 4,18 (2Н, 5), 5,44 (2Н, 5), 7,9 (1Н, а, 9-11,3Гу), 8,01 (1Н, а, 9Ч-11,3Гц), 8,12 (1Н, 5).
Приклад З
Одержання 5-ціанофталіду
До суспензії 4,4-диметил-2-(1-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)оксазоліну (23,1г, О0,1моль) у хлористому тіонілі (Збмл) повільно додавали М,М-диметилформамід (5мл). Одержаний розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім давали охолонути до кімнатної температури протягом З годин.
Додали толуол (150мл) і суспензію профільтрували і промивали толуолом (2х50мл). Вологі кристали переносили в деіїонізовану воду (15О0мл) і рН доводили до 8,0 додаванням 2595 водного розчину аміаку.
Тверду речовину відфільтровували і промивали деіїонізованою водою (2х5О0мл) і потім сушили при 60"7С при зниженому тиску. Вихід: 11,9г (7595) білуватого продукту з чистотою 9295 (ВЕРХ, за площею піків). Аналітично чистий зразок одержували перекристалізацією з оцтової кислоти або толуолу. Спектр "Н ЯМР (ДМСО а-6,
БООМГ) 5,48 (2Н, 5), 8,04 (2Н, 5-5), 8,22 (1Н, 5).
Claims (10)
1. Спосіб одержання 5-ціанофталіду, при якому здійснюють обробку сполуки формули (ІМ) кА ВЗ М кю ):9І Х о ПМ), де Х являє собою О або 5; кожний з В! - ВЕ", незалежно один від одного, вибирають з водню та Сі-6-алкілу, або В/ і В? разом утворюють С»оз-алкіленовий ланцюг, який утворює спіро-кільце; В" вибирають з водню та Сі-6-алкілу, В" вибирають з водню, Сі-6-алкілу та карбоксигрупи, або В" і В" разом утворюють Со -з-алкіленовий ланцюг, який утворює спіро-кільце; дегідратуючим агентом або, у тому випадку, коли Х являє собою 5, здійснюють термічне розщеплення тіазолінового кільця або проводять обробку ініціатором радикалів, таким як пероксид або світло, з утворенням 5-ціанофталіду формули (Ш) МС о (ПО).
2. Спосіб за п. І, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІУ) одержують способом, при якому здійснюють: а) взаємодію функціонального похідного 5-карбоксифталіду формули (У) нос (У з 2-гідрокси- або 2-меркаптоетанаміном формули (МІ) КІ НнХх к4 ВЗ (0, де Х, ВЕ! - Е7 мають зазначені вище значення, (Б) дегідратацію одержаного таким способом аміду формули (УП) КІ --0 9) 4 (УП), де Х, В! - Е" мають зазначені вище значення, із замиканням циклу; внаслідок чого одержують 2-(1-оксо-1,3-дигідроіІзобензофуран-5-іл)оксазолін або -тіазолін формули (ІМ)
кА в: КІ 6; (ПУ), де Х, В! - Е" мають зазначені вище значення.
3. Спосіб одержання 5-ціанофталіду за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ) обробляють дегідратуючим агентом, вибраним з окситрихлориду фосфору, хлористого тіонілу, п'ятихлористого фосфору, РРА (поліфосфорної кислоти) 1 РаОїо або реагенту Вілсомейєра (МіЇхєтеїег), при необхідності у комбінації з органічною основою, переважно піридином або каталітичною кількістю третинного аміду.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ) обробляють 5ОСІ» як дегідратуючим агентом і реакцію проводять у середовищі толуолу, що містить каталітичну кількість М.М-диметилформаміду.
5. Спосіб одержання 5-ціанофталіду за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що в ньому термічне розщеплення тіазолінового кільця сполуки формули (ІУ), де Х являє собою 5, проводять у присутності кисню або окиснювального агента.
6. Спосіб одержання 5-ціанофталіду за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що в ньому на тіазолінове кільце сполуки формули (ІУ), де Х являє собою 5, а В" являє собою карбоксигрупу, впливають таким ініціатором радикалів, як світло або пероксиди.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що В" являє собою метил або етил.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 2-7, який відрізняється тим, що дегідратуючий агент, який використовують на стадії Б), являє собою 5ОСІ1», РОСІ»з або РСІ5, переважно ОСІ».
9. Спосіб за будь-яким з пп. 2-8, який відрізняється тим, що реакцію на стадії 5) проводять без розчинника або в присутності такого придатного розчинника, як толуол, сульфолан або ацетонітрил, переважно в середовищі толуолу.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 8-9, який відрізняється тим, що дегідратуючий агент, який використовують на стадії Б), являє собою 5ОСІ», а реакцію проводять у середовищі толуолу, що містить каталітичну кількість М.М-диметилформаміду.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72569C2 true UA72569C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=8149377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002075750A UA72569C2 (uk) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911548B2 (uk) |
| EP (1) | EP1254129B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003519691A (uk) |
| KR (1) | KR100660802B1 (uk) |
| CN (1) | CN1195749C (uk) |
| AT (1) | ATE252570T1 (uk) |
| AU (1) | AU3033700A (uk) |
| CA (1) | CA2397270C (uk) |
| CZ (1) | CZ20022601A3 (uk) |
| DE (1) | DE60006163T2 (uk) |
| DK (1) | DK1254129T3 (uk) |
| EA (1) | EA005134B1 (uk) |
| ES (1) | ES2206177T3 (uk) |
| HK (1) | HK1054392B (uk) |
| HU (1) | HUP0300343A2 (uk) |
| IL (2) | IL150561A0 (uk) |
| IS (1) | IS2168B (uk) |
| IT (1) | ITMI20010040A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02006915A (uk) |
| NO (1) | NO20023405L (uk) |
| PL (1) | PL197821B1 (uk) |
| PT (1) | PT1254129E (uk) |
| SI (1) | SI1254129T1 (uk) |
| SK (1) | SK286879B6 (uk) |
| TR (1) | TR200201783T2 (uk) |
| UA (1) | UA72569C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001051477A1 (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US6875883B2 (en) | 2002-05-15 | 2005-04-05 | Genzyme Corporation | Synthesis of benzonitriles from substituted benzaldehyde |
| WO2005111010A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Suven Life Sciences Ltd, | An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide |
| CN116022748B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-02-27 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (uk) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) * | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2000
- 2000-01-14 WO PCT/DK2000/000016 patent/WO2001051477A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-14 JP JP2001551859A patent/JP2003519691A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-14 SK SK1166-2002A patent/SK286879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 MX MXPA02006915A patent/MXPA02006915A/es active IP Right Grant
- 2000-01-14 DE DE60006163T patent/DE60006163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 AU AU30337/00A patent/AU3033700A/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 KR KR1020027008951A patent/KR100660802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HU HU0300343A patent/HUP0300343A2/hu unknown
- 2000-01-14 AT AT00900501T patent/ATE252570T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 DK DK00900501T patent/DK1254129T3/da active
- 2000-01-14 TR TR2002/01783T patent/TR200201783T2/xx unknown
- 2000-01-14 EP EP00900501A patent/EP1254129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 PL PL356712A patent/PL197821B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 UA UA2002075750A patent/UA72569C2/uk unknown
- 2000-01-14 CZ CZ20022601A patent/CZ20022601A3/cs unknown
- 2000-01-14 IL IL15056100A patent/IL150561A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-14 ES ES00900501T patent/ES2206177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 CA CA002397270A patent/CA2397270C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 EA EA200200758A patent/EA005134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 PT PT00900501T patent/PT1254129E/pt unknown
- 2000-01-14 SI SI200030247T patent/SI1254129T1/xx unknown
- 2000-01-14 CN CNB008183759A patent/CN1195749C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-11 IT IT2001MI000040A patent/ITMI20010040A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6449A patent/IS2168B/is unknown
- 2002-07-03 IL IL150561A patent/IL150561A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 US US10/191,808 patent/US6911548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 NO NO20023405A patent/NO20023405L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-19 HK HK03106740.7A patent/HK1054392B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2361395C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| CA2356188C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| UA72569C2 (uk) | Спосіб одержання 5-ціанофталіду | |
| KR20040073463A (ko) | 에시탈로프람의 제조 방법 | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
| BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид |