CZ20022601A3 - Způsob výroby 5-kyanoftalidu - Google Patents
Způsob výroby 5-kyanoftalidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022601A3 CZ20022601A3 CZ20022601A CZ20022601A CZ20022601A3 CZ 20022601 A3 CZ20022601 A3 CZ 20022601A3 CZ 20022601 A CZ20022601 A CZ 20022601A CZ 20022601 A CZ20022601 A CZ 20022601A CZ 20022601 A3 CZ20022601 A3 CZ 20022601A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- ring
- reaction
- Prior art date
Links
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 4-fluorophenyl magnesium halide Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby
5-kyanoftalidu, který je meziproduktem pro výrobu známé antidepresivní účinné látky, citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-f luorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se již řadu let běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem I
Jde o selektivní centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT) s antidepresivní účinností. Tato antidepresivní účinnost uvedené látky se potvrzuje v celé řadě publikací, například J. Hyttel, Prog. Neuropsychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.
Citalopram se připravuje způsobem podle US 4650884. Tento postup spočívá v tom, že se 5-kyanoftalid podrobí • · · dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, to znamená reakcí s 4-f luorf enylmagnesiumhalogenidem. a reakcí s N,N-dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidem a ve výsledné sloučenině vzorce II
se uzavře kruh dehydratační reakcí působením silné kyseliny sírové.
Enanciomery citalopramu je možno připravit způsobem podle US 4943590 tak, že se rozdělí enanciomery meziproduktu vzorce II a uskuteční se enancioselektivní uzávěr kruhu za získání požadovaného enanciomeru.
5-kyanoftalid je tedy důležitým meziproduktem pro výrobu citalopramu a je nutno jej získávat v příslušné kvalitě, vhodným postupem a pokud možno hospodárně.
Způsob výroby 5-kyanoftalidu byl popsán například v publikacích Bull. Soc. Sci. Bretagne, 1951, 26, 35 a v Levý and Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Tímto způsobem se 5-aminoftalid převede na odpovídající 5-kyanoftalid diazotacin s následnou reakcí s kyanidem měďným. Výchozí 5-aminoftalid se získává z • · • · • · · · * • · · ····
4- aminoftalimidu dvoustupňovou redukcí.
Způsob výroby některých alkylnitrilů a fenylnitrilů z chloridů kyselin je popsán v publikacích Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508 a Tetrahedron, 1998, 54, 9281.
Bylo zjištěno, že 5-kyanoftalid je možno připravit s vysokým výtěžkem výhodným postupem z 2-(1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolinových nebo -thiazolinových meziproduktů obecného vzorce IV.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby
5- kyanoftalidu, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce IV
kde X znamená O nebo S,
R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl nebo spolu tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,
R3 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl,
R4 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, karboxyskupina nebo její prekursor nebo • 4
44·
4 4 4 4 4
R3 a R4 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu, působí dehydratačním činidlem nebo v případě, že
X znamená S se tepelně rozštěpí thiazolinový kruh nebo se působí iniciátorem radikálů, například peroxidem nebo světlem za vzniku 5-kyanoftalidu vzorce III
Dehydratačním činidlem může být oxychlorid fosforečný, thíonylchlorid, chlorid fosforečný, kyselina polyfosforečná PPA a P4O10. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti organické baze, například pyridinu nebo v přítomnosti katalytického množství terciárního amidu.
S výhodou se na sloučeninu obecného vzorce IV působí SOC12 jako dehydratačním činidlem a reakce se uskuteční v toluenu s obsahem katalytického množství
N, N-dimethylformamidu.
Dehydratačním činidlem může být také Vilsmeíerovo reakční činidlo, to znamená sloučenina, která se vytvoří reakcí chloračního činidla, s výhodou chloridu kyseliny, jako je fosgen, oxalylchlorid, thíonylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlormethylchlormravenčan, uváděný také jako difosgen • · · · nebo bis(trichlormethyl)uhličitan, uváděný také jako trifosgen,' s terciárním amidem, jako N, N-dimethylformamidem nebo N,N-dialkylalkanamidem, například N,N-dimethylacetamidem. Klasickým Vilsmeyerovým reakčním činidlem je chlormethylendimethyliminiumchlorid. Vilsmeierovo reakční činidlo se s výhodou připravuje in šitu přidáním chloračního činidla ke směsi, obsahující výchozí oxazolinový nebo thiazolinový derivát obecného vzorce IV a terciární amid.
V případě, že X znamená atom síry a přeměna thiazolinové skupiny na kyanoskupinu se uskuteční jako tepelná přeměna, uskuteční se tepelný rozklad sloučeniny obecného vzorce IV v bezvodém organickém rozpouštědle, s výhodou v aprotickém polárním rozpouštědle, jako
N,N-dimethylformamidu, N,N-dímethylacetamidu, dímethylsulfoxidu nebo acetonitrilu. Teplota, při níž se přemění 2-thiazolylová skupina na kyanoskupinu, se pohybuje v rozmezí 60 až 140 °C. Tepelný rozklad je možno uskutečnit výhodně při teplotě varu ve vhodném rozpouštědle pod zpětným chladičem, výhodným rozpouštědlem je acetonitril. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti kyslíku nebo oxidačního činidla. Sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž X znamená atom síry a R4 znamená karboxylovou skupinu nebo její prekursor, je také možno převést na citalopram působením iniciátoru radikálů, například působením světla nebo peroxidů.
V průběhu přihlášky znamená Cl-C6alkyl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl,
2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Při provádění způsobu podle vynálezu se 5-kyanoftalid získává ve vysokém výtěžku a postup probíhá snadněji než známé postupy. Mimo to není zapotřebí použít kyanid měďný, čímž se minimalizuje množství nežádoucích vedlejších produktů, takže způsob je výhodný i z hlediska životního prostředí.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby meziproduktu obecného vzorce IV, který spočívá v tom, že se a) nechá reagovat funkční derivát 5-karboxyftalidu vzorce V
s 2-hydroxy- nebo 2-merkaptoethanaminem obecného vzorce VI
kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, b) amid obecného vzorce VII
S-CO (vn) • ftftft • ft ftft • · ♦ « ♦ · ♦ • · · · · • ftftft ftft · · • · • * ftftftft kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se podrobí uzávěru kruhu dehydratací, za vzniku 2-(1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolinu nebo -thiazolinu obecného vzorce IV
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Funkčním derivátem, použitým ve stupni a) je s výhodou ester, například alkylester, arylester nebo alkylarylesterový derivát 5-karboxyftalidu nebo derivát 5-karboxyftalidu typu halogenidu kyseliny.
Dehydratačním činidlem, použitým ve stupni b) je s výhodou SOC12, POCI3 a PC15, zvláště výhodné SOCI2.
Reakce ve stupni b) se provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, vhodným rozpouštědlem je například toluen, sulfolan nebo acetonitril. Mimo to v případě použití rozpouštědla může být zapotřebí použít katalytické množství N,N-dimethylformamidu, zvláště v případě, že se jako dehydratační činidlo použije SOCI2. S výhodou se jako rozpouštědlo užije toluen, v případě potřeby v přítomnosti katalytického množství N, N-dimethylformamidu.
•0 0000
Reakce ve stupni b) se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Doba reakce není rozhodující a snadno ji určí každý odborník.
Výchozí 5-karboxyftalid je možno získat způsobem podle US 3607884 nebo DE 2630927 tak, že se nechá reagovat koncentrovaný roztok kyseliny teraftalové s formaldehydem v kapalném oxidu sírovém nebo elektrochemickou hydrogenací kyseliny trimellitové.
Podle výhodného provedení vynálezu znamená R3 methyl nebo ethyl.
Získaný 5-kyanoftalid je možno izolovat běžným způsobem, například tak, že se přidá voda a krystalky se odfiltrují a promyjí. Další čištění je v případě potřeby možno uskutečnit překrystalováním.
Způsobem podle vynálezu je tedy možno získat 5-kyanoftalid při využití 2-(1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolinových nebo -thiazolinových meziproduktů obecného vzorce IV jako reakčních složek. Při použití těchto reakčních složek je možno použít mírnějších reakčních podmínek než jaké jsou podmínky, popsané pro známý způsob výroby 5-kyanoftalidu, zvláště při použití SOCI2 jako dehydratačního činidla.
0· 0 00 0
0
0 00
00
0 0 0 0 • 0 0« •000 00
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-[[(1-oxo-l,3-díhydroísobenzofuran-5-yl)karbonyl]amino]-2-methyl-l-propanolu
267 g, 1,5 mol 5-karboxyftalidu se přidá k 950 ml thionylchloridu a pak se pokapkách přidá 12 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se thíonylchlorid oddestiluje za.sníženého tlaku s následným postupným odpařováním s 2 x 50 ml toluenu za získání pevného odparku. Tento surový chlorid kyseliny se pak rozpustí v 1000 ml tetrahydrofuranu. K roztoku 400,5,
4,5 mol 2-amino-2-methyl-l-propanolu v 500 ml tetrahydrofuranu, zchlazenému na +5 °C, se po kapkách přidá svrchu připravený roztok chloridu kyseliny, přičemž teplota směsi se udržuje v rozmezí +5 až +10 °C. Po skončeném přidávání se chlazení odstraní a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 2000 ml deionizované vody a organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Pak se směs zchladí a ještě 2 hodiny se míchá, načež se pevný produkt odfiltruje a promyje se 2 x 100 ml deionizované vody. Získaný produkt se suší 36 hodin při teplotě 70 °C za sníženého tlaku. Ve výtěžku 76 % se získá 285,3 g špinavě bílého produktu s čistotou 90 % podle plochy pod křivkou při HPLC.
4 4 44· • 4 44
4 4 1 · 1
4444 44 (3H, s), 1,32 (3H, s), až 7,98 (3H, m), 8,07 ΧΗ NMR (DMSO d-6, 600 MHz), 1,18 3,55 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,88 (1H, s) .
Příklad 2
Příprava 4,4-dimethyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolinu
Ke 130 ml thionylchloridu, zchlazenému na -10 °C se po jednotlivých podílech za míchání přidá 85 g, 0,34 mol 2-[[(1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)karbonyl]amino)-2-methyl-l-propanolu. Teplota se udržuje 1,5 hodiny na hodnotách -10 až -5 °C, pak se chlazení odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C a pokapkách se přidá 860 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota směsi se udržuje na hodnotě nižší než +8 °C. Získaná suspenze se 2 hodiny udržuje na teplotě 5 °C, pak se zfiltruje a krystalky se promyjí 150 ml tetrahydrofuranu. Vlhká pevná látka se rozpustí ve 400 ml deionizované vody a pH se upraví na 9,1 přidáním 25% vodného amoniaku. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se deionizovanou vodou a suší se 14 hodin při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá 62,8 g bílého produktu s čistotou 94 % podle plochy pod křivkou při HPLC.
XH NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (1H, d, J=ll,3 Hz), 8,01 (1H, d,
J=ll,3 Hz), 8,12 (1H, s).
Příklad 3
Příprava 5-kyanoftalidu
K suspenzi 23,1 g, 0,1 mol 4,4-dimethyl-2-(1-oxo♦ 4 4444
44
4 4 4
4 » «·4
4444
4 4
444
4 4
44 4 4 4 ·· 4
-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolinu ve 36 ml thionylchloridu se pomalu přidá 5 ml
N,N-dimethylformamidu. Vzniklý roztok se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se v průběhu 3 hodin nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidá se 150 ml toluenu a vzniklá suspenze se odfiltruje a produkt se promyje 2 x 50 ml toluenu. Vlhké krystalky se smísí se 150 ml deionizované vodě a pH se upraví na 8,0 přidáním 25% vodného amoniaku. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 50 ml deionizované vody a pak se suší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se ve výtěžku 75 % získá 11,9 g špinavě bílého produktu s čistotou 92 % podle plochy pod křivkou při HPLC. Analyticky čistý vzorek se získá krystalizaci z kyseliny octové nebo z toluenu.
XH NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 5,48 (2H, s), 8,04 (2H, s+s),
8,ss (1H, s).
Zastupuj e:
• 4 4 4 4 4 • * · · 4 4 4 ·· · 4 4 44 ·· · *· 4444 λοο Z - Z€o4
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5-kyanoftalidu, vyznačuj ící se t í m, že se na sloučeninu obecného vzorce IVR4 kde X znamená 0 nebo S,R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl nebo spolu tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,R3 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl,R4 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, karboxyskupina nebo její prekursor neboR3 a R4 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu, působí dehydratačním činidlem nebo v případě, žeX znamená S se tepelně rozštěpí thiazolinový kruh nebo se působí iniciátorem radikálů, například peroxidem nebo světlem za vzniku 5-kyanoftalidu vzorce IIINC.(m) ·· φ φ φ φ φφφ • φ φ φφφ • φφφ · · φφ φφφ* φ φ φ φφφ φφφ •φ « φφ ·φ < φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ • φ ··φ·
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se k reakci užije sloučenina obecného vzorce IV, připravená postupem, při němž se a) nechá reagovat funkční derivát 5-karboxyftalidu vzorce VHOOC s 2-hydroxy- nebo 2-merkaptoethanaminem obecného vzorce VI kde obecné symboly mají b) amid obecného vzorce svrchu uvedený význam, VII kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se podrobí uzávěru kruhu dehydratací, za vzniku 2-(1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolínu nebo -thiazolinu obecného vzorce IVR4R2R] .0O (IV) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí dehydratačním činidlem ze skupiny oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, chlorid fosforečný, kyselina polyfosforečná PPA, P4O10 nebo Vilsmeierovým reakčním činidlem, popřípadě v kombinaci s organickou baží, s výhodou s pyridinem nebo katalytickým množstvím terciárního amidu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí SOC12 jako dehydratačním činidlem a reakce se provádí v toluenu, obsahujícím katalytické množstvíN,N-dimethylformamidu.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se tepelné štěpení thiazolinového kruhu ve sloučenině obecného vzorce IV, v němž X znamená S, uskuteční v přítomnosti kyslíku nebo oxidačního činidla.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že na thiazolinový kruh ve sloučenině obecného vzorce IV, kde X znamená atom síry a R4 znamená *· ··»· *· fcft • fcfc • fcfct • « · ·· *99 999 9 9 99 9 99 9 99 9 99 9 9 karboxyskupinu nebo její prekursor působí iniciátorem radikálů, například světlem nebo peroxidy.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že R3 znamená methyl nebo ethyl.
- 8. Způsob pdle některého z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že se ve stupni b) jako dehydratační činidlo užije SOC12, POC13 nebo PCL5, s výhodou SOCI2.
- 9. Způsob podle některého z nároků 2 až 8, vyznačující se tím., že se reakce ve stupni b) provádí bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, sulfolanu nebo acetonitrilu, s výhodou v toluenu.
- 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačuj ící se tím, že se ve stupni b) jako dehydratační činidlo užije SOCI.2 a reakce se provádí v toluenu, obsahujícím katalytické množství N,N-dimethylformamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022601A3 true CZ20022601A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=8149377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022601A CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911548B2 (cs) |
| EP (1) | EP1254129B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003519691A (cs) |
| KR (1) | KR100660802B1 (cs) |
| CN (1) | CN1195749C (cs) |
| AT (1) | ATE252570T1 (cs) |
| AU (1) | AU3033700A (cs) |
| CA (1) | CA2397270C (cs) |
| CZ (1) | CZ20022601A3 (cs) |
| DE (1) | DE60006163T2 (cs) |
| DK (1) | DK1254129T3 (cs) |
| EA (1) | EA005134B1 (cs) |
| ES (1) | ES2206177T3 (cs) |
| HK (1) | HK1054392B (cs) |
| HU (1) | HUP0300343A2 (cs) |
| IL (2) | IL150561A0 (cs) |
| IS (1) | IS2168B (cs) |
| IT (1) | ITMI20010040A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006915A (cs) |
| NO (1) | NO20023405L (cs) |
| PL (1) | PL197821B1 (cs) |
| PT (1) | PT1254129E (cs) |
| SI (1) | SI1254129T1 (cs) |
| SK (1) | SK286879B6 (cs) |
| TR (1) | TR200201783T2 (cs) |
| UA (1) | UA72569C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001051477A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US6875883B2 (en) | 2002-05-15 | 2005-04-05 | Genzyme Corporation | Synthesis of benzonitriles from substituted benzaldehyde |
| WO2005111010A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Suven Life Sciences Ltd, | An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide |
| CN116022748B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-02-27 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (cs) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) * | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2000
- 2000-01-14 WO PCT/DK2000/000016 patent/WO2001051477A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-14 JP JP2001551859A patent/JP2003519691A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-14 SK SK1166-2002A patent/SK286879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 MX MXPA02006915A patent/MXPA02006915A/es active IP Right Grant
- 2000-01-14 DE DE60006163T patent/DE60006163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 AU AU30337/00A patent/AU3033700A/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 KR KR1020027008951A patent/KR100660802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HU HU0300343A patent/HUP0300343A2/hu unknown
- 2000-01-14 AT AT00900501T patent/ATE252570T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 DK DK00900501T patent/DK1254129T3/da active
- 2000-01-14 TR TR2002/01783T patent/TR200201783T2/xx unknown
- 2000-01-14 EP EP00900501A patent/EP1254129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 PL PL356712A patent/PL197821B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 UA UA2002075750A patent/UA72569C2/uk unknown
- 2000-01-14 CZ CZ20022601A patent/CZ20022601A3/cs unknown
- 2000-01-14 IL IL15056100A patent/IL150561A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-14 ES ES00900501T patent/ES2206177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 CA CA002397270A patent/CA2397270C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 EA EA200200758A patent/EA005134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 PT PT00900501T patent/PT1254129E/pt unknown
- 2000-01-14 SI SI200030247T patent/SI1254129T1/xx unknown
- 2000-01-14 CN CNB008183759A patent/CN1195749C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-11 IT IT2001MI000040A patent/ITMI20010040A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6449A patent/IS2168B/is unknown
- 2002-07-03 IL IL150561A patent/IL150561A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 US US10/191,808 patent/US6911548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 NO NO20023405A patent/NO20023405L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-19 HK HK03106740.7A patent/HK1054392B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173903B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk citalopram base og rensede salte af citalopram | |
| KR100430327B1 (ko) | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 | |
| CZ20012335A3 (cs) | Způsob výroby 5-kyanoftalidu | |
| CZ20022601A3 (cs) | Způsob výroby 5-kyanoftalidu | |
| UA73336C2 (en) | A method for the preparation of 5-cyano-phtalid | |
| EP1298124B1 (en) | Method For the Preparation of Citalopram | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| EP3609877B1 (en) | Process for the synthesis of firocoxib | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| JP4336913B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法 | |
| ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
| KR20020095259A (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| JPH0784430B2 (ja) | フルオロジニトロベンゼン誘導体およびその製造法 |