BG108554A

BG108554A - Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани

Info

Publication number: BG108554A
Application number: BG108554A
Authority: BG
Inventors: Leone Dall'asta; Giovanni Coticelli
Original assignee: Infosint Sa
Priority date: 2001-08-02
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2005-03-31
Also published as: HUP0401166A2; AR036212A1; DE60108105D1; CN1555370A; DK1281707T3; WO2003011846B1; DE60108105T2; BR0211858A; HUP0401166A3; ATE286037T1; US7166729B2; AU2002325385B2; CN1298713C; US20040230065A1; KR20040043176A; RO122147B1; WO2003011846A2; PT1281707E; ZA200400841B; MXPA04001030A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на циталопрам и неговите фармацевтично приемливи соли. По метода 1-[ 3-(диметиламино)-пропил ]-1-( 4 - флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим, О-заместен, за предпочитане с дифенилметилова или трифенилметилова група, се третира с мравченооцетен анхидрид. Изобретението се отнася и до пълния синтез на циталопрам като свободна база или под формата на негова фармацевтично приемлива сол, като се излиза от 5-формилфталид по схема. а

Description

Област на техниката

2753/04-ГП

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на циталопрам и по-специално до метод за получаване на циталопрам като се излезе от 5формилфталид.

Предшестващо състояние на техниката

Циталопрам или 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил, представен с формула

е активна субстанция, която се използва под формата на хидробромид за получаване на фармацевтични състави, показани за лечението на депресия.

За първи път циталопрам е описан в Белгийски патент 850,401, а след това са разкрити и различни методи за неговото получаване.

ι

Например ЕР 171943 описва получаването на диол, прекурсор на циталопрам, е формула

(В) който може да се синтезира като се излезе от 5цианофталид чрез две последователни гринярови реакции едната е 4-флуорофенилмагнезиев бромид и втората между полученото магнезиево производно и [3(диметиламино)-пропил]магнезиев бромид. Цианогрупата обаче, тъй като не е инертна по отношение на халомагнезиеви реагенти, дава странични реакционни продукти, които са трудни за отделяне.

Патентна заявка WO 01/02383 описва метод за получаването на циталопрам, който се състои в превръщане на 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-5бромо-1,3-дихидроизобензофуран в магнезиевото производно на 5-позиция чрез подлагане на така получения гриняров реактив на взаимодействие с формамид до получаване на 1-[(3-диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдехид и третиране на последното съединение с хидроксиламин и превръщане на така полученото съединение е формула

в циталопрам чрез третиране с оцетен анхидрид. Съгласно този документ изходното бромно производно се получава, както е описано в GB 1,526,331 (съответстващ на Белгийски патент 850,401), а имено чрез подлагане на 5-бромофталида на двойна гринярова реакция, като споменатият 5бромофталид не е индиферентен към споменатите реактанти и следователно може да даде странични реакционни продукти.

В литературата се разкриват различни пътища на синтез за получаване на циталопрам, които или фактически възпроизвеждат споменатите по-горе схеми или, алтернативно, включват като първа гринярова реакция редукцията и циклизация на междинния кетон и накрая въвеждането чрез алкилиране на 3-диметиламинопропиловата верига (WO 98/19511).

Обикновено известните синтези използват изходни вещества, които са заместени с циано (ЕР 171943), хало (WO 00/11926), амино (WO 98/19512), аминокарбонилна или алкоксикарбонилна (WO 98/19513), оксазолино или тиазолино (WO 00/23431) група като прекурсори на цианогрупата на циталопрам.

Изненадващо беше намерен прост и практичен алтернативен път за синтезиране на циталопрам от

различен прекурсор, а именно от 1-оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдехид, наричан оттук нататък 5формилфталид, чрез получаването на инертен в условията на гринярова реакция О-заместен оксим, който при подлагането му на две последователни гринярови реакции и на кристализация, дава О-заместен 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим, който може лесно да даде циталопрам, както е показано на Фигура 1.

Техническа същност на изобретението

Следователно настоящото изобретение съгласно едно негово изпълнение предоставя метод за получаване на циталопрам, характеризиращ се с:

(а) третиране на 5-формилфталид с формула

о (D с хидроксиламин с формула r-o-nh₂ (II), в която R представлява водороден атом (Па) или заместител R', инертен в условията на гринярова реакция (ПЬ);

(Ь) взаимодействие на така получения оксим с формула в която R е както е определен по-горе, с 4флуорофенилмагнезиев халогенид - направо, когато R = R' (ШЬ), или след заместване на R с R', когато R = Н (Ша);

(HI) (с) взаимодействие на междинния кетон с формула

(IV) в която R' е както е определен по-горе и R представлява MgHal (IVa), където Hal е халоген или водород (IVb), с [3(диметиламино)пропил]магнезиев халогенид;

(d) циклизиране на междинния диол с формула

(V) в която R' е както е определен по-горе;

(е) отстраняване на групата R' на заместения оксим с формула

(VI) в която R' е както е определен по-горе; и (f) превръщане на незаместената оксииминогрупа на

(VU) в нитрилна група, при което се получава циталопрам (А) или една от неговите фармацевтично приемливи соли; или (е') алтернативно, когато R' е трифенилметил или дифенилметил, превръщане на заместената оксииминогрупа на съединението с формула VI направо в нитрилна група чрез третиране със смесен анхидрид с формула

H-CO-O-CO-R' (VIII), в която R' представлява Ci-C₆ алкилова група, аралкилова група или арилова група, при което се получава циталопрам (А) или негова фармацевтично приемлива сол.

Съгласно настоящото изобретение в етап (а) 5формилфталид с формула I се привежда във взаимодействие с хидроксиламин с формула II.

Изходният 5-формилфталид е познато съединение, което може да се получи например, както е описано в J. Chem. Soc., 1925, 2279-2290 или чрез хидрогениране на 5хлорокарбонилфталид, както е показано в експерименталната част на настоящата заявка.

Хидроксиламинът II съгласно настоящото изобретение може да бъде О-заместен (lib, R = R') или незаместен (Па, R = Н).

О-заместените хидроксиламини с формула lib (R = R') могат да бъдат получени лесно съгласно общоприетите методи от литературата. Най-често срещаните, и поспециално О-трифенилметоксиаминът, са обикновени търговски продукти.

Заместителят R' на О-заместения хидроксиламин може да бъде какъвто и да е заместител, при условие, че е инертен в условията на гринярова реакция, например като (С1-С₆)алкил, (С1-Сз)алкокси(С2-С₄)алкил или за предпочитане бензилова, дифенилметилова или трифенилметилова група, незаместена или заместена в бензеновите пръстени с една или повече групи, независимо избрани от (С]-С₆)алкилова, (С1-С₃)алкокси и нитрогрупа или с 2,3- или 3,4-метилендиоксигрупа.

За предпочитане R' е евентуално заместена трифенилметилова или дифенилметилова група.

В етап (а) реакцията на 5-формилфталид I е 0заместения хидроксиламин ПЬ, самият той или негова сол като хидрохлорид или хидробромид, се извършва в органичен разтворител, например въглеводород като циклохексан, толуен, ксилен, дихлорометан или етер като метил-т/>ет-бутилетер, тетрахидрофуран или диоксан, или биполярен непротонен разтворител като диметилацетамид. Хидроксиламинът с формула II обикновено се използва в моларно съотношение между 1:1 и 2:1, за предпочитане 1.1:1 по отношение на 5-формилфталида.

Когато хидроксиламинът (ПЬ) е под формата на негова сол, уместно е да се работи в присъствието на органична база като триметиламин или триетиламин, за предпочитане в 5 - 10% моларен излишък по отношение на използваната хидроксиламинна сол.

Обикновено, когато R = R', след разбъркване на реакционната смес при температура от 20°С до температурата на кипене О-заместеният 1-оксо-1,3дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим (ШЬ) се изолира съгласно обичайните методи, например чрез изпаряване на част от разтворителя, разреждане на реакционната смес с вода и изолиране на утаеното вещество, което може да бъде превърнато в негова сол, например в хидрохлоридна или хидробромидна.

Обратно, когато в етап (а) 5-формилфталид се привежда във взаимодействие с незаместен хидроксиламин (Па, R = Н) под формата на сол, получава се незаместеният оксим Ша (R = Н). В такъв случай се предпочита преди извършването на гриняровите реакции свободната хидроксилна група да бъде подходящо защитена с група R', като по този начин се получава защитеният оксим Illb (R = R').

Обикновено хидроксиламинът под формата на сол и 5формилфталидът се привеждат във взаимодействие обикновено при стайна температура в моларно съотношение между 2:1 и 1:1, за предпочитане 1.1:1 в непротонен разтворител, например като диметилформамид, и в присъствието на база като триетиламин. След това се пристъпва към изолиране на съединението Ша (R = Н), в повечето случаи чрез утаяване е вода, и към следващо заместване при оксима до получаване на Illb (R = R'). Обикновено оксимът ШЬ и реактивът R'-X, в който X е отцепваща се група, т.е. халогенид, за предпочитане хлорид, или сулфонат, се разтварят в разтворител, например като тетрахидрофуран в присъствието на база, например като калиев /ирега-бутилат, калиев карбонат или пиридин, обикновено при стайна температура.

Оксимите с формула III, получени съгласно описания по-горе етап (а), и получените от тях съгласно настоящия метод оксими с формула IV, V, VI и VII, могат да бъдат под формата на един от техните региоизомери Е и Z или на смес от тях.

В етапи (b) и (с) полученото съединение с формула ШЬ (R = R') се подлага последователно на две гринярови реакции. По-точно, съединението с формула ШЬ се привежда във взаимодействие с 4-флуорофенилмагнезиев халогенид, за предпочитане бромид, в обичайните за една гринярова реакция условия с използване като разтворител на етери, за предпочитане тетрахидрофуран, или техни смеси с ароматни разтворители като толуен, чрез прибавяне на реактива при температура от -20 до около 20°С, за предпочитане при около 15°С. Обикновено се използва 4флуорофенилмагнезиев халогенид в моларно съотношение между 1.3:1 и 1:1, за предпочитане 1.2:1 по отношение на оксима с формула ШЬ.

Когато изходното вещество ШЬ се приведе във взаимодействие, приблизително след около 10-15 часа при разбъркване, реакционната смес, съдържаща магнезиевото производно с формула IVa, в която R' е както е определен по-горе и Hal представлява халоген, за предпочитане бром, се третира обикновено направо с [З-(диметиламино)пропил]магнезиев халогенид, за предпочитане хлорид, се разтваря в същия разтворител като този, използван за предишната гринярова реакция, за предпочитане тетрахидрофуран, отново в обичайните за гринярова реакция условия (етап (с)). [3-(Диметиламино)пропил]магнезиевият халогенид обикновено се използва в моларно съотношение от 1.5:1 до 1:1, за предпочитане между 1.3:1 и 1.1:1 по отношение на оксима с формула ШЬ.

По такъв начин се получава магнезиево производно, притежаващо формула

(Va) в която R' е както е определен по-горе и Hal представлява халоген, което обикновено се разлага in situ в слабо кисела, за предпочитане оцетнокисела, среда или чрез третиране с воден разтвор на амониев хлорид.

По този начин се получава разтвор, съдържащ диола с формула V, в която R' е както е определен по-горе, който може да бъде изолиран такъв, какъвто е, или под формата на негова сол съгласно обичайните методи или да бъде превърнат в съответния свободен оксим чрез отстраняване на групата R' съгласно класическите методи в зависимост от естеството на споменатата група (R' = Н, Vb).

Алтернативно, разтворът, съдържащ съединението с формула V може да бъде подложен направо на следващия етап (етап d).

В етап (d) циклизацията на така полученото съединение V обикновено се извършва чрез реакция на отцепване, например чрез получаване на активен моноестер на диола, за предпочитане чрез третиране на споменатия диол с алкил- или арилсулфонилхлорид до получаване на

сулфонат, например р-толуенсулфонат или за предпочитане метансулфонат, който се държи като отцепваща се група, отстраняема в алкална среда, например чрез третиране с алкален хидроксид или с третична база като триметиламин, триетиламин, N-метилпиперидин или N-метилморфолин, при което се получава О-заместения 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим с формула VI, в която R' е както е определен по-горе, който обикновено се изолира с добив, по-висок от 90%.

Сулфониращият реагент обикновено се използва в моларно съотношение между 4:1 и 1:1, за предпочитане между 2.5:1 и 1.5:1 по отношение на диола с формула V. Базата обикновено се използва в излишък по отношение на сулфониращия реагент, за предпочитане в моларно съотношение около 2:1.

В етап (е) защитната група R' се отстранява съгласно конвенционалните методи до получаване на 1-[3(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбалдоксима с формула VII, който може лесно да бъде превърнат в циталопрам (етап (f)), например чрез третиране с оцетен анхидрид, както е описано в патентната заявка WO 01/02383.

Методите за отстраняване на използваните заместители R' обикновено са конвенционални методи, като описаните в Т. Green, Р, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., Wiley Interscience.

Например, когато R' е алкилова или алкоксиалкилова група, по-точно метилова група, обикновено се работи в силнокисела среда.

Когато R' е дифенилметил или трифенилметил, отстраняването за предпочитане става с мравчена киселина. Обратно, когато R' представлява бензил, предпочита се отстраняването чрез каталитично хидрогениране.

Предпочитаните защитни групи обаче, а именно трифенилметиловите и дифенилметиловите групи, неочаквано и благоприятно дават възможност за превръщане на междинното съединение с формула VI направо в циталопрам (етап (е')).

По-специално, когато заместителят R' е трифенилметилова или дифенилметилова група, получаването на циталопрам, като се излезе от 5формилфталид, може да стане само в четири или най-много пет етапа, които позволяват изолирането на циталопрам със задоволителна чистота и с много добри добиви.

Следователно, предпочитан предмет на настоящото изобретение е предоставянето на метод за получаване на циталопрам и на негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с (i) третиране на 5-формилфталид I с Отрифенилметилоксиамина с формула lib, (R¹ = трифенилметил) или, алтернативно, първо с хидроксиламин (На) и след това с алкилиращо средство R'-X, в което R' представлява трифенилметил;

(ii) подлагане на така получения О-трифенилметил-1- оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим с формула ШЬ (R' = трифенилметил) на две последователни гринярови реакции - първата с 4-флуорофенилмагнезиев халогенид и втората с [3-(диметиламино)пропил]магнезиев халогенид;

(iii) последователно третиране на така получения О- трифенилметил-3-хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-[3(диметиламино)пропил]-4-флуоробензил]бензалдоксим с формула V (R' = трифенилметил) с алкил- или арилсулфонилхлорид до получаване на активен моноестер на диола, който се третира в алкална среда;

(iv) взаимодействие на така получения 0трифенилметил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим с формула VI (R' = трифенилметил) със смесен анхидрид с формула VIII, в която R' представлява (С]-С₆)алкилова група, арилалкилова група или арилова група, до получаване на циталопрам (А) или на негова фармацевтично приемлива сол.

Етапи (i) и (ii) се извършват, както е описано по-горе при етапи (а) и (Ь), като се излезе от 5-формилфталид и Отрифенилметилоксиамин ПЬ (R' = трифенилметил) или, алтернативно, от 5-формилфталид, хидроксиламин и впоследствие с алкилиращо средство R’-X (R' = трифенилметил) и изолиране на продукта с формула ШЬ (R' = трифенилметил) с много високи добиви.

В етап (iii) циклизацията на диола с формула V (R' = трифенилметил) за предпочитане става чрез третиране с метансулфонилхлорид и превръщане в негов моноестер и впоследствие взаимодействие с бази, отделяне на метансулфонова киселина и затваряне на пръстена по начин, аналогичен на показания при етап (d).

В определения случай, в който отцепващата се група е метансулфонилокси, се набюдава, че преди края на прибавянето на споменатия метансулфонилхлорид циклизираният продукт с формула VI (R' = трифенилметил) обикновено присъства в количество не по-малко от 80%.

В този момент съгласно етап (iv) разтворителят обикновено се изпарява, към остатъка се прибавя смесения анхидрид VIII и сместа се загрява до завършване на реакцията.

Обикновено анхидридът с формула VIII се използва с голям излишък, за предпочитане като реакционен разтворител.

Смесените анхидриди с формула VIII могат да бъдат получени съгласно обичайните методи, например чрез третиране на сол на мравчената киселина като алкален формат, за предпочитане натриев формат, с халогенид, за предпочитане хлорид, на другата карбоксилна киселина R'СОС1 и изолиране на така получения смесен анхидрид.

Алтернативно, смесените анхидриди VIII могат да бъдат получени чрез смесване на еквимоларни количества мравчена киселина и анхидрида на другата карбоксилна i,

16j ii киселина (R'-C0)20, при което се получава смес отн смесения анхидрид VIII със съответната карбоксилна| ί киселина R'-COOH. Когато киселината R'-COOH, нейния анхидрид или нейния хлорид са твърди вещества,;

получаването на смесените анхидриди VIII може да се извърши в безводен органичен разтворител, например въглеводород като циклохексан, толуен, ксилен, ’ дихлорометан или етер като метил-щ/ге/и-бутилетер,

I тетрахидрофуран или диоксан.

Предпочитани смесени анхидриди с формула VIII са <

I тези, в които R' е (СгС₄)алкилова, бензилова или * фенилова група, като повече предпочитано R' е метил.

Фактически съгласно едно особено предпочитано я

изпълнение като смесен анхидрид се използва мравченооцетен анхидрид, самостоятелно, или в смес е оцетна , киселина, или в присъствието на подходящ разтворител. Превръщането в нитрил с мравченооцетен анхидрид позволява директното получаване на лесно изолируем циталопрам в особено чиста форма. В този последен етап се ] получават трифенилметанолацетат и мравчена киселина, което предотвратява образуването на нежелани странични продукти, например като алдехида или съответния свободен оксим.

На практика е възможно да се използва мравченооцетен анхидрид, предварително получен чрез третиране на натриев формат с ацетилхлорид и дестилиране на така получения мравченооцетен анхидрид или чрез кипене на смес от един мол мравчена киселина и за предпочитане 1.25 мола оцетен анхидрид в продължение на около един час до получаване на смес от мравченооцетен анхидрид и оцетна киселина. Препоръчително е така получената смес да се остави да се охлади до около 60°С и да се прибави към остатъка, съдържащ циклизираното междинно съединение VI (R' = трифенилметил), оставащо след изпаряването. Обикновено реакционната смес се загрява при температура между 80°С и температурата на кипене, за предпочитане при около 120°С.

За предпочитане описаните по-горе етапи (iii) и (iv) се извършват последователно без изолиране на междинни съединения.

Обикновено диолът с формула V (R' = трифенилметил) се третира с метансулфонилхлорид в органичен разтворител, например въглеводород като циклохексан, толуен, ксилен или дихлорометан, или етер, например метил-трет-бутилетер, тетрахидрофуран или диоксан, в присъствието на триетиламин като се направи така, че разтворът (за предпочитане в същия разтворител) на метансулфонилхлорида да капе в предварително охладения до 0 - 5°С разтвор, съдържащ диола V и триетиламина, сместа се оставя да отстои около 10 - 30 минути, разтворителят се изпарява, прибавя се предварително приготвената както е описано по-горе смес от мравченооцетен анхидрид, реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 - 4 часа, след което се охлажда до стайна температура и сместа се оставя да отстои за време от 2 до 72 часа.

Циталопрамът, получен в края на етап (iv) се изолира съгласно обичайните методи чрез изпаряване на разтворителя и пречистване на остатъка, например чрез третиране с вода и екстракция на онечистванията с органичен разтворител. Циталопрамът може да бъде изолиран под формата на свободна база чрез неутрализиране на водната фаза, екстрахиране на свободната база с органичен разтворител, възстановяване след изпаряване на разтворителя и пречистване. Свободната база за предпочитане се превръща и изолира под формата на фармацевтично приемлива сол на циталопрама, за предпочитане хидробромида, чрез смесване на свободната база, получена след изпаряване на разтворителя, вече достатъчно чиста, с ацетон чрез прибавяне към получения разтвор на воден разтвор на желаната киселина, за предпочитане 48% бромоводородна киселина, изпаряване на разтворителя и прекристализиране на остатъка.

Съгласно друго изпълнение настоящото изобретение предоставя метод за получаване на 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим с формула VII и евентуално на съответния 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3дихидро-5-изобензофуранкарбалдехид - и двата описани в WO 01/02383.

Такъв метод се състои в подлагане на 5-формилфталид

I на горните етапи (а) - (е) и изолиране на така получения продукт такъв, какъвто е или под формата на негова сол.

Следващ предмет на настоящото изобретение е да предостави метод за получаване на циталопрам под формата на негов единичен енантиомер. Фактически е възможно до бъдат получени единични енантиомери на циталопрам, като се излезе от съответните изолирани енантиомери на съединенията с формула V или VI, за предпочитане получени чрез разделяне с оптически активни киселини, например като винена или камфорсулфонова киселина, на съответните рацемични смеси с формула V и VI.

Съгласно друг негов аспект настоящото изобретение предоставя нови междинни съединения с формула III, IV, V и съответно VI, особено полезни за синтеза на циталопрам.

По-специално настоящото изобретение предоставя нови оксими с формула III, в която R представлява водород или заместител R', както е определен по-горе, и техни соли. Особено предпочитани са съединенията с формула III, в която R представлява заместител R', избран между трифенилметил и дифенилметил.

Оксимите с формула ШЬ са удачни не само при директния синтез на циталопрам съгласно метода от настоящото изобретение, но също и за синтеза на 1-[3(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5- .

I изобензофуранкарбалдоксим с формула VII, описан в WO *

01/02383. Този синтез съгласно настоящото изобретение е благоприятен по отношение на вече известния такъв; j фактически съгласно WO 01/02383 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5- 3 ί

I изобензофуранкарбалдоксимът, използван като прекурсор на циталопрама, се получава, като се излезе от бромно производно, получено съгласно реакции, които дават трудни за отделяне странични продукти.

Друг аспект на настоящото изобретение е представен от кетони с формула IV, в коато R' представлява група, инертна в условията на гринярова реакция, както вече беше определена, или водород и R представлява водород или MgHal, където Hal е халоген.

Съединенията с формула IV, в която R е водород, могат да бъдат изолирани от реакционната смес след етап (Ь), например чрез просто третиране на магнезиевото междинно съединение с водни киселини, дори за предпочитане, те могат да бъдат подложени направо на следващата гринярова реакция.

Съединението с формула IV, в която R' представлява водород, може да бъде получено лесно чрез отстраняване на групата R', където R' е заместител, инертен в условията на гринярова реакция, съгласно споменатите по-горе класически методи за освобождаване от защита. Предпочитани са съединенията с формула IV, в която R' представлява трифенилметил или дифенилметил.

Следващ обект на настоящото изобретение е да предостави междинните диоли е формула V и техни соли, в които R' представлява група, инертна в условията на гринярова реакция, както е определена по-горе, или водород. Както съединението с формула IV, така диолът с формула V, в която R' е водород, може да бъде получен чрез просто отстраняване на R' съгласно традиционните методи за освобождаване от защита.

Предпочитаните междинни диоли с формула V са тези, в които R’ е дифенилметил или трифенилметил.

Крайният предмет на настоящото изобретение е да предостави нови оксими с формула VI, в които R' е група, инертна в условията на гринярова реакция, както е описана по-горе, различна от метил. Предпочитани са съединенията с формула VI, в които R' представлява трифенилметил или дифенилметил. Когато R' представлява трифенилметил или дифенилметил, новите оксими с формула VI могат да бъдат превърнати лесно в циталопрам, за предпочитане в един етап.

В допълнение, оксимите с формула VI са полезни междинни съединения при синтеза на 1-[3(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдоксим (VII) и, евентуално, на 1[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро5-изобензофуранкарбоксалдехид - и двата описани в WO 01/02383.

Съгласно едно предпочитано изпълнение на метода от настоящото изобретение етап (а) се извършва като се излезе от 5-формилфталид и О-заместен хидроксиламин с формула ПЬ, евентуално под формата на негова сол, в моларно съотношение около 1.1:1 при стайна температура в разтворител, избран между дихлорометан и диметилацетамид, и евентуално в присъствието на органична база като триетиламин.

Алтернативно, оксимът ШЬ се получава чрез взаимодействие на незаместения хидроксиламин под формата на негова сол, триетиламин и 5-формилфталид, в моларно съотношение 1.1:1 в диметилформамид при стайна температура, изолиране на незаместения оксим Ша (R = Н) чрез утаяване с вода и следващо алкилиране на оксима с трифенилметилхлорид в моларно съотношение около 1.15:1 по отношение на съединението Ша в пиридин при температура около 80°С, при което се получава ШЬ (R = R' = трифенилметил).

Етап (b), а именно първата гринярова реакция, за предпочитане се извършва чрез бавно прибавяне на 4флуорофенилмагнезиевия бромид към разтвора на Озаместеното съединение с формула ШЬ в тетрахидрофуран в моларно съотношение 1.2:1 по отношение на съединението ШЬ при температура около 15°С за предпочитане в инертна атмосфера.

Етап (с), а именно втората гринярова реакция, за предпочитане се извършва, като се излезе направо от магнезиевото междинно съединение, съответстващо на кетона с формула IV, получен в етап (Ь), чрез прибавяне на [3-(диметиламино)пропил]магнезиевия хлорид, разтворен в тетрахидрофуран, в моларно съотношение между 1.3:1 и 1.1:1 по отношение на ШЬ при температура около 5 - 10°С за предпочитане в инертна атмосфера.

Етап (d), а именно реакцията на циклизация, за предпочитане се извършва като се излезе от диола с формула V, изолиран след третиране с воден разтвор на амониев хлорид, чрез взаимодействие с метансулфонилхлорид в моларно съотношение около 2:1 по отношение на диола V в присъствието на триетиламин в моларно съотношение 4:1 при температура около 5 - 7°С в дихлорометан.

Етап (е'), а именно директното превръщане на междинното съединение с формула VI, в която R' представлява трифенилметил или дифенилметил, в циталопрам за предпочитане се извършва върху остатъчното сурово вещество, получено след изпаряването в етап (d), чрез взаимодействие с излишък от мравченооцетен анхидрид, загряване при температура около 120°С за период от време, необходим за завършване на реакцията.

Следващите примери са представени за по-добро илюстриране на изобретението, без разбира се да го ограничават.

NMR-спектрите са регистрирани със спектрофотометър Varian 300 MHz (Mercury) в разтвор на (DMSO)-d₆ или CDC1₃.

Примери за изпълнение на изобретението

Получаване на 5-формилфталид

В хидрогенатор се зареждат 23 1 Ν,Νдиметилацетамид, 1.65 kg (8.39 mol) 5-хлорокарбонилфталид (получен както е описано например в J. Chem. Soc.,

1931, 867-871) и 200 g 5% Pd/BaSO₄. След това се подава водород с налягане 3 bar и сместа се загрява общо 48 часа при при 60±3°С. Сместа се охлажда и след отстраняване на катализатора чрез филтруване филтратът се концентрира под вакуум при 75°С до сух остатък. Полученият продукт се диспергира с 8 1 дейонизирана вода при 5 - 10°С и при разбъркване, pH на сместа се нагласява на 7.0 - 7.5 чрез прибавяне на 2.3 1 10% разтвор на амониев хидроксид. След 30-минутно разбъркване продуктът се филтрува, промива се с дейонизирана вода и се изсушава под вакуум при 50°С, давайки 885 g (65%) от желания продукт, който има температура на топене = 163 - 165°С (в J. Chem. Soc. 1925, р. 2290 е дадена температура на топене = 159 - 160°С).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 5.51 (s, 2H, CH₂O), 8.00 - 8.12 (m, 2Н, аром.), 8.18 (s, 1Н, аром.), 10.17 (s, 1Н, СНО).

Пример 1

О-Бензил-1-оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим (Illb, R' - бензил)

Към 81.07 g (0.5 mol) 5-формилфталид, получен както е описано по-горе, в 250 ml 80% етанол, се прибавят 95.78 g (0.6 mol) бензилоксиамин хидрохлорид и 61.5 g (0.7 mol) натриев ацетат. Сместа се държи 30 минути на разбъркване, след което се отдестилират 100 ml от етанола. След охлаждане реакционната смес се разрежда със 100 ml вода, филтрува се и се изсушава под при 50°С вакуум. Така се получават 125 g О-бензил-1-оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим (добив 93.5%).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 5.15 (s, 2H, PhCH₂-O), 5.34 (s,

2H,CH₂-O лактон), 7.23 - 7.25 (m, 5H, аром.), 7.71 - 7.81 (m,

ЗН, фталид), 8.41 (s, 1H, CH=N).

Пример 2

О-Бензил-3-хидроксиметил-4-(4-флуоробензоил)~ бензалдоксим (IV, R' = бензил)

Разтвор на 70.8 g (0.265 mol) О-бензил-1 -оксо-1,3дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим в 450 ml безводен тетрахидрофуран се охлажда в азотна атмосфера до -10°С, към него бавно се прибавят 81 g 14.5% разтвор на 4флуорофенилмагнезиев бромид (0.46 mol), като температурата се поддържа на -5 до -10°С, след което температурата на разтвора се оставя да се повиши до 5°С и сместа се държи един час при тази температура. Сместа се загрява до 20°С и се държи на разбъркване при тази температура в продължение на 15 часа. След проверка посредством HPLC за изчерпването на О-бензил-1-оксо-1,3дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксима, сместа се подлага на обработка в следващия етап.

Пример 3

О-Бензил-3-хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-[3(диметиламино)пропил]-4-флуоробензил] бензалдоксим (V, R' = бензил)

Разтворът, съдържащ магнезиевото производно на междинният кетон (формула IV R’ = бензил), се охлажда до

-5°С и бавно се третира с 210 g 30% разтвор на [3(диметиламино)пропил]магнезиев хлорид (1.44 mol) в безводен тетрахидрофуран. Оставя се температурата на разтвора да се повиши до 5°С и след едночасово разбъркване с HPLC се проверява изчерпването на междинният кетон. Към така получения разтвор, съдържащ магнезиевото производно (формула V, R’ = бензил), доведен до температура 10 - 15°С, се прибавят 1500 g 15% воден разтвор на амониев хлорид и след 30-минутно разбъркване двете фази се оставят да се разделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с 500 ml толуен и горният слой, състоящ се от тетрахидрофуранов разтвор, се разрежда с 500 ml дейонизирана вода, след което pH на сместа се нагласява на 6 чрез прибавяне на оцетна киселина и тетрахидрофуранът се изпарява. Предишният толуенов екстракт се прибавя към оставащата водна фаза, сместа се държи при разбъркване и pH се нагласява на pH 9 чрез прибавяне на 28% разтвор на амониев хидроксид. Фазите се оставят да се разделят; водната се екстрахира двукратно със 150 ml толуен, органичните фази се събират и така получения разтвор се промива с разреден воден разтвор на оцетна киселина и след това с вода. Малка порция от органичната фаза се изпарява и се подлага на NMR анализ, а разтворът се използва направо в следващия етап.

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1.45 - 1.60 и 1.60 - 1.75 (2m, 2Н, CH₂-C-N); 2.20 (s, 6Н, N(CH₃)₂); 2.25 - 2.55 (m, 4H, CH₂-CCH₂-N); 4.15 и 4.40 (2d, 2Н, СН₂ОН); 5.20 (s, 2Н, CH₂Ph); 6.93 (псевдо t, 2Н, Н - орто спрямо F); 7.25 - 7.60 (m, 10Н, аром.); 8.11 (s, 1Н, CH=N).

Пример 4

О-Бензил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)~ 1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим (VI, R’ = бензил)

Толуеновият разтвор на така получения О-бензил-3хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-[3-(диметиламино)пропил]4-флуоробензил]бензалдоксим (формула V, R’ = бензил) се концентрира под вакуум до получаване на остатък, който се смесва с 1300 ml дихлорометан. Към така получения разтвор се прибавят 110 ml триетиламин, сместа се охлажда до 5°С и се третира с разтвор на 21.9 ml метансулфонилхлорид в 220 ml дихлорометан. Оставя се температурата на реакционната смес да се повиши до около 25°С, след което сместа се държи на разбъркване при същата температура в продължение на 2 часа, охлажда се до 5°С и pH се довежда до 8 - 9 чрез прибавяне на 0.1N разтвор на натриев хидроксид. Фазите се разделят; органичнатасе промива с дейонизирана вода, изсушава се над безводен натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 75.37 g О-бензил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим под формата на масло (добив 78.2%).

Пример 5

О-Трифенилметил-1 -оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбалдоксим (ШЬ, R' = трифенилметил)

Към суспензия от 35 g 5-формилфталид (0.216 mol) в 800 ml дихлорометан за 45 минути се прибавя разтвор на

65.4 g трифенилметилоксиамин (0.25 mol) в 350 ml дихлорометан. След около 2 часа при температура 25 - 27°С разтворът се концентрира под вакуум при 50°С до обем около 100 ml, при което започва кристализация. Към сместа се прибавят 200 ml метанол и сместа се концентрира отново, след което се прибавят допълнително 300 ml метанол, разтворът се оставя да кристализира напълно при 20 - 25°С. След 2 часа се прибавят допълнително 400 ml метанол, гъстата маса се разрежда с 300 ml метанол и се оставя 1 час на разбъркване при 20 - 25°С. Утайката се филтрува, промива се със 100 ml метанол и се изсушава под вакуум. Получават се 98 g бял продукт, състоящ се от Отрифенилметил-1 -оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим с 90% чистота. Този продукт се суспендира в 1 1 толуен и суспензията се загрява 1 час при кипене, след което възможно присъстващата неразтворена част се отделя чрез филтруване на горещо, разтворът се охлажда първо до стайна температура и след това до 0 - 5°С и се държи около 1 час при тази температура. Към разтвора се прибавят допълнително 200 ml толуен, след което утайката се филтрува и се промива със 100 ml толуен. Така се получават 72.5 g О-трифенилметил-1-оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбалдоксим с 95.1% (HPLC) чистота. Чрез концентриране на матерните луги до малък обем се получава допълнително количество от 10.9 g вещество с чистота 98.2%. Общо тегло 86.1 g (добив 90%).

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 5.23 (s, 2H, CH₂O), 7.22 - 7.40 (m, 15Н, аром. трифенилметил), 7.58 (m, 1Н, аром. фталид), 7.83 (d, 1Н, аром. фталид), 8.38 (s, 1Н, CH=N).

При изпълнение на горните операции, но с използване на дифенилметилоксиамин вместо трифенилметилоксиамин, се получава О-дифенилметил-1-оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбалдоксимът.

1-Оксо-1, 3-дихидро-5-изобензофурсшкарбоксалдоксим (Ша,

Пример 6

R = Н)

Към суспензия от 20 g (0.123 mol) 5-формилфталид и

9.4 g (0.135 mol) хидроксиламин хидрохлорид в 100 ml Ν,Νдиметилформамид за 20 минути при 20 - 22°С се прибавят 17 ml (0.126 mol) триетиламин. Сместа се разбърква един час, след което получената суспензия се излива в 700 ml дейонизирана вода. След 15-минутно разбъркване суспензията се филтрува, полученият продукт се промива с вода и се изсушава под вакуум при 60°С, давайки 18.85 g (добив 86%) от желания продукт с температура на топене = 208 - 212°С.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 5.40 (s, 2H, CH₂-O), 7.70 - 7.90 (m, ЗН, аром.), 8.30 (s, 1Н, CH=N), 11.70 (s, 1H, OH).

Пример 7

О-Трифенилметил-1 -оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдоксим (ШЬ, R' = трифенилметил)

Смес от 2 g (0.011 mol) 1-оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдоксим и 4.72 g (0.017 mol) трифенилхлорометан в 40 ml пиридин се загрява при 80°С в продължение на 5 часа, след което се концентрира под вакуум при 60°С. Остатъкът се третира със 100 ml дейонизирана вода, сместа се концентрира отново и към остатъка се прибават 200 ml метанол. След 15-часово разбъркване при стайна температура продуктът се филтрува, промива се с метанол и се изсушава под вакуум

при 60°С, давайки 4.42 g (добив 89%) О-трифенилметил-1 оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 5.23 (s, 2Н, СН₂О), 7.22 - 7.40 (ш, 15Н, аром. трифенилметил), 7.58 (m, 1Н, аром. фталид), 7.83 (d, 1Н, аром. фталид), 8.38 (s, 1Н, CH=N).

Пример 8

О-Трифенилметил-1 -оксо·-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдоксим (Illb, R’ = трифенилметил)

Смес от 2 g (0.011 mol) 1 -оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдоксим, 4.72 g (0.017 mol) трифенилхлорометан, 3.90 g (0.028 mol) микронизиран калиев карбонат и тетрабутиламониев бромид (каталитично количество) в 40 ml ацетонитрил се загрява при кипене в продължение на 5 часа, след което се охлажда до стайна температура и се третира със 100 ml етилацетат и 100 ml вода. Фазите се разделят и органичната се промива отново със 100 ml вода. Събраните органични фази се концентрират при 60°С до остатък, който неколкократно се смесва с метанол и след това разтворителят се изпарява, като накрая продуктът се оставя в метанол да отстои 2 часа при разбъркване при стайна температура. Полученият продукт се филтрува, промива се с метанол и се изсушава в сушилня при 60°С. Така се получават 3.07 g Отрифенилметил-1-оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим под формата на бяло твърдо вещество с чистота 95% (HPLC) (добив 61%).

Пример 9

О-Трифенилметил-3-хидроксиметил-4-(4-флуоробензоил)бензалдоксим (IVb, R ’ = трифеиилметил)

Към разтвор на 25 g (0.06 mol) О-трифенилметил-1оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим в 125 ml тетрахидрофуран, в азотна атмосфера в продължение на

3.5 часа при 15°С бавно се прибавят 92.8 ml 14.5% разтвор на 4-флуорофенилмагнезиев бромид (0.067 mol) в тетрахидрофуран. След контрол с HPLC за да се установи, че количеството на остатъчното изходно вещество е помалко от 2% (площ), към сместа се прибавя 15% воден разтвор на амониев хлорид; органичната фаза се отделя и се промива с дейонизирана вода, като pH се настройва на 5.5. Сместа се дестилира под вакуум, за да се отстрани тетрахидрофуранът и към остатъка се прибавя толуен, като pH се настройва на 9.5 чрез прибавяне на 15% воден разтвор на амониев хидроксид. Фазите се разделят, водната се екстрахира двукратно с толуен и събраните толуенови фази се концентрират под вакуум. Остатъкът с тегло 51 g съдържа О-трифенилметил-3-хидроксиметил-4-(4- флуоробензоил)бензалдоксима (в количество 33 g, добив 65%).

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 4.56 и 4.66 (2 brs, 2Н, СН₂ОН); 3.54 (brs, 1Н, OH).

Пример 10

Циталопрам (A)

Към разтвор на 2 g (0.0033 mol) О-трифенилметил-3 хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-[3-(диметиламино)пропил]4-флуоробензил]бензалдоксим в 22 ml дихлорометан се прибавят 2.2 ml триетиламин (0.016 mol). Полученият разтвор се охлажда до 0 - 5°С и за 20 минути към него се прибавя разтвор на 0.6 ml метансулфонилхлорид (0.007 mol) в 40 ml дихлорометан. След едночасово разбъркване при 20°С с HPLC се проверява края на реакцията, след което разтворителят се изпарява под вакуум при 40°С до получаване на маслен остатък, отговарящ на Отрифенилметил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксима. 'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1.15 - 1.55 (2m, 2Н, CH₂-C-N), 2.15 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.15 - 2.35 (m, 4H, CH₂-C-CH₂-N), 5.08 (2d, 2H, CH₂-O), 6.93 (псевдо t, 2H, H орто спрямо F), 7.20 - 7.50 (in, 20H, аром.), 8.23 (s, 1H, CH=N).

Смес от 58 ml оцетен анхидрид и 20 ml 95% мравчена киселина се получава отделно чрез загряване в продължение на един час при кипене и след това охлаждане до около 60°С. Този разтвор, съдържащ мравченооцетен анхидрид, се третира с горното остатъчно масло. Сместа се загрява при кипене в продължение на 3 часа и при контрол с HPLC се наблюдава, че след посочения период от време реакцията практически е завършила. Сместа се охлажда до около 60°С и разтворителят се изпарява под вакуум до получаване на маслен остатък, който се смесва със 150 ml дейонизирана вода. Сместа се екстрахира с 3 х 100 ml етилацетат, след което фазите се разделят, органичната се изхвърля, а събраната водна фаза, която е с pH 3.45 се неутрализира с наситен воден разтвор на NaHCO₃ до достигане на pH = 7.5. Сместа се екстрахира с 3 х 200 ml етилацетат, събраните органични фази се концентрират под вакуум при около 60°, като се получават 0.95 g циталопрам, база с чистота (HPLC) = 95.6% (добив 86%).

Пример 11

Циталопрам (А) р (а) Към суспензия от 35 g (0.216 mol) 5-формилфталид в 800 ml дихлорометан за 45 минути се прибавят 800 ml разтвор на 65.4 g трифенилметилоксиамин (0.25 mol) в 350 ml дихлорометан. След около 2 часа при 25 - 27°С полученият разтвор се концентрира при около 50°С под вакуум до обем от около 100 ml, при което започва кристализация на получения продукт. Прибавят се 200 ml метанол към сместа, която се концентрира отново до малък обем и след това се разрежда допълнително с още с 300 ml метанол и се оставя да отстои 2 часа при 20 - 25°С до ©

завършване на кристализацията. Към гъстата суспензия се прибавят още 700 ml метанол, сместа се разбърква един час при 20 - 25°С, полученият продукт се филтрува, промива се със 100 ml метанол и се изсушава под вакуум при 40°С, давайки 75.2 g О-трифенилметил-1-оксо-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбоксалдоксим с температура на топене = 203 - 206°С и чистота (HPLC) = 95.1%. От матерните луги при концентриране до малък обем се възстановяват допълнително 10.9 g от продукта, който е с чистота 98.2% (HPLC). Общ добив: 86.1 g (90%).

’H-NMR (CDC1₃) δ ppm : 5.23 (s, 2H, CH₂O), 7.22 - 7.40 (m,

15H, аром., трифенилметил), 7.58 (m, 1H, аром., фталид),

7.83 (d, 1H, аром., фталид), 8.38 (s, 1H, CH=N).

(b) Към разтвор на 25 g (0.06 mol) О-трифенилметил-lоксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим в 125 ml тетрахидрофуран за 3,5 часа при 15°С и в азотна атмосфера бавно се прибавят 92.8 ml 14.5% разтвор на 4-флуорофенилмагнезиев бромид (0.067 mol) в тетрахидрофуран. След проверка чрез HPLC, при която се установява, че нерагиралото изходно вещество е по-малко от 2% (площ), сместа се охлажда бавно до 10°С, след което към нея при 5 10°С бавно се прибавят 65 ml 30% разтвор на [3(диметиламино)пропил]магнезиев хлорид (0.135 mol) в тетрахидрофуран. След проверка с HPLC, показващ, че съдържанието в диола е 23.1 g, при 5 - 10°С към сместа с разбъркване се прибавят 1400 g 15% воден разтвор на амониев хлорид. Споменатата смес се разбърква в продължение на 30 минути и след това фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с 150+130 ml толуен, органичната фаза се концентрира и остатъкът накрая се смесва с 200 ml толуен. Толуеновите фази се събират, третират се с 200 ml дейонизирана вода и pH се нагласява на 3.0 чрез прибавяне на оцетна киселина. Фазите се разделят и органичната се екстрахира със смес от 120 ml оцетна киселина и 190 ml дейонизирана вода. Водната фаза, съдържаща диола под формата на негова сол, се събира и при разбъркване към нея се прибавят 300 ml толуен, след което pH на сместа се довежда до около 10 чрез прибавяне на 30% воден амониев хидроксид. Фазите се разделят, органичната се събира, а водната фаза се екстрахира с 2 х ml толуен. Събраните толуенови фази се промиват с 3 х ml дейонизирана вода. Органичната фаза се концентрира под вакуум при около 50°С, като се получават 27.2 g (75%) О-трифенилметил-3-хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-3(диметиламино)пропил-4-флуоробензил] бензалдоксим под формата на белезникав продукт с чистота (HPLC) = 94.5%.

7.20 - 7.40 (m, 20Н, аром.), 8.22 (s, 1Н, CH=CN).

(с) Към разтвор на 23.3 g (0.039 mol) Отрифенилметил-3-хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-3(диметиламино)пропил-4-флуоробензил]бензалдоксим в 260 ml дихлорометан се прибавят 25.5 ml (0.18 mol) триетиламин. Сместа се охлажда до 5°С и към нея бавно (за 3 часа) се прибавя разтвор на 6 ml метансулфонилхлорид в 300 ml дихлорометан, като температурата се поддържа 5 © 7°С. След проверка с HPLC, показваща съдържание в диола по-ниско от 2%, към реакционната смес се прибавят 230 ml 0.1N NaOH, като температурата се поддържа 0 - 5°С. Фазите се разделят, органичната фаза се промива трикратно със смес от 200 ml дейонизирана вода и 25 ml 20% разтвор на натриев хлорид. Водната фаза се изхвърля, а органичната се събира и се концентрира под вакуум до твърд остатък. Така се получават 22.3 g (97%) О-трифенилметил-1-[3(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5 изобензофуранкарбоксалдоксим под формата на бледожълт продукт с чистота (HPLC) = 90.8%.

‘H-NMR (CDCI3) δ ppm : 1.15 - 1.55 (2m, 2H, CH₂-C-N), 2.15 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.15 - 2.35 (m, 4H, CH₂-C-CH₂-N), 5.08 (2d, 2H, CH₂-O), 6.93 (псевдо t, 2H, H орто спрямо F), 7.20 - 7.50 (m, 20H, аром.), 8.23 (s, 1H, CH=N).

(d) Смес от 640 ml оцетен анхидрид и 220 ml 98% мравчена киселина се загрява един час при 110°С, след което сместа се охлажда до 60°С и към нея се прибавят 17.6 g (0.03 mol) О-трифенилметил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксалдоксим. Получената смес се загрява в продължение на 5 часа при 120°С. След проверка с HPLC, показваща 88.2% (площ) превръщане в циталопрам, сместа се концентрира под вакуум при 60°С до масло, което се смесва с 170 ml етилацетат и 350 ml дейонизирана вода (pH около 4). pH се нагласява на 2.1 чрез прибавяне на около 10 ml 10% НС1. Фазите се разделят и водната се екстрахира с 170 ml етилацетат. pH на водната фаза се довежда до 8.5 чрез прибавяне на около 45 ml 10% воден амониев хидроксид; към нея се прибавят 90 ml толуен и сместа се държи на разбъркване в продължение на 2 часа. Фазите се разделят и водната се екстрахира с 3 х 100 ml толуен. Толуеновите фази се събират и се концентрират под вакуум при 50°С до твърд остатък, който се смесва с 35 ml дихлорометан и се зарежда в колона със SiO₂, елуирана с дихлорометан/метанол = смес 9/1. При концентриране на елуата се получават 7.1 g (73%) циталопрам, база с чистота (HPLC) = 98.2%.

(е) Към разтвор на 7.1 g циталопрам база в 35 ml дихлорометан се прибавя разтвор на 7 g натриев метабисулфит в 25 ml дейонизирана вода. pH сместа се довежда до 6.0 чрез прибавяне на 5% воден амониев хидроксид, след което органичната фаза се изхвърля, а водната се довежда до pH = 7.0 чрез прибавяне на натриев бикарбонат и се екстрахира с 2 х 10 ml толуен. Органичните фази се концентрират под вакуум при 50°С, давайки 6.9 g циталопрам, база с чистота (HPLC) = 99.8% (площ). Тези 6.9 g циталопрам база се разтварят в 30 ml ацетон и към разтвора се прибавят 48% НВг до pH 4-5. Полученият разтвор се изпарява под вакуум, а остатъкът се прекристализира с ацетон, давайки 5.6 g циталопрам хидробромид с чистота (HPLC) = 99.4% (площ) и температура на топене 185 - 187°С.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.30 - 1.60 (m, 2H, C-CH₂-C-N); 2.21 (t, 2H, CH₂-C-C-N); 2.66 (s, 6H, N(CH₃)₂); 3.01 (t, 2H, CH₂-N); 5.20 (2d, 2H, CH₂O); 7.18 (псевдо t, 2H, Η орто спрямо F); 7.55 - 7.62 (dd, 2H, H мета спрямо F); 7.27 - 7.83 (m, ЗН, H аром., фталид); 9.22 (br s, 1H, NH).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ [Приети от Международното бюро на 7 април 2003 г.]

1. Метод за получаване на циталопрам, характеризиращ се с това, че се състои в:

(а) третиране на 5-формилфталид с формула с хидроксиламин с формула r-o-nh₂ (И), в която R представлява водороден атом (Па) или заместител R', инертен в условията на гринярова реакция (ПЬ);

(Ь) взаимодействие на така получения оксим с формула (Ш) (с) взаимодействие на междинния кетон с формула в която R е както е определен по-горе, с 4флуорофенилмагнезиев халогенид, направо, когато R = R' (ШЬ), или след заместване на R с R', когато R = Н (Ша);

(IV) в която R' е както е определен по-горе и R представлява MgHal (IVa), където Hal е халоген или водород (IVb), с [3(диметиламино)пропил]магнезиев халогенид;

(d) циклизиране на междинния диол с формула (V) в която R' е както е определен по-горе;

(е) отстраняване на групата R' на заместения оксим с формула (VI) в която R' е както е определен по-горе; и (f) превръщане на незаместената оксииминогрупа на оксима с формула (VII) в нитрилна група, при което се получава циталопрам (А) или една от неговите фармацевтично приемливи соли; или (е') алтернативно, когато R' е трифенилметил или дифенилметил, превръщане на заместената оксииминогрупа на съединението с формула VI направо в нитрилна група чрез третиране със смесен анхидрид с формула

H-CO-O-CO-R' (VIII), в която R' представлява Ci-C₆ алкилова група, аралкилова група или арилова група, при което се получава циталопрам (А) или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R' е (С1-С₆)алкилова, (С1-С₃)алкокси(С2-С₄)алкилова, бензилова, дифенилметилова или трифенилметилова група, незаместена или заместена при бензеновите пръстени с една или повече групи, независимо избрани между (С1-С₆)алкил, (С1-С₃)алкокси и нитро групи или с 2,3- или 3,4-метилендиоксигрупа.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че R' е трифенилметил или дифенилметил.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият 4-флуорофенилмагнезиев халогенид е бромид. .
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият [3-(диметиламино)пропил]магнезиев халогенид е хлорид.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че етап (d) се извършва в присъствието на халогенид на алкил- или арилсулфонова киселина.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатият халогенид на алкил- или арилсулфоновата киселина е метансулфонилхлорид.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R' представлява трифенилметил или дифенилметил и междинното съединение с формула VI се превръща направо в циталопрам съгласно етап (е').
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че в споменатия анхидрид с формула VIII R' представлява (СЦ-СЦалкил, бензил или фенил.