CN1298713C - 5－取代异苯并呋喃的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种西酞普兰及其药物可接受盐的制备方法，该方法包括用甲酸-乙酸酐处理优选被二苯基甲基或三苯基甲基O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟。还描述了以5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮为原料合成游离碱或其药理可接受盐形式的西酞普兰的全过程。

Description

5-取代异苯并呋喃的制备方法
本发明涉及一种制备西酞普兰的方法，以及更具体地涉及一种以5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮为原料制备西酞普兰的方法。
下式(A)表示的西酞普兰，或1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，是一种作为氢溴化物(hydrobromide)，用于制备治疗抑郁的药物组合物的活性物质。
西酞普兰是在比利时专利850,401中被首次报道，后来，其各种制备方法被公开。
例如，EP 171943描述了以5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮为原料，通过两个连续的格氏(Grignard)反应(一个是与4-氟苯基溴化镁反应，另一个将得到的镁衍生物与[3-(二甲基氨基)丙基]溴化镁反应)制备下式(B)的二醇，西酞普兰前体。
但氰基对卤代镁反应物不是惰性的，将产生难以分离的反应副产物。
专利申请WO 01/02383描述了一种由以下步骤制备西酞普兰的方法，在5位将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-5-溴-1，3-二氢-5-异苯并呋喃转化为镁衍生物，将这样得到的格氏反应物与甲酰胺进行反应，得到1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛，然后用羟胺处理这一最终化合物，并通过用乙酸酐处理将得到的下式(C)化合物转化为西酞普兰。
Figure C0281832300071
根据该文献，原料溴衍生物按照GB1,526,331(相应于比利时专利850,401)的描述，即通过使5-溴-2-苯并[c]呋喃酮进行两次格氏反应得到的，所述5-溴-2-苯并[c]呋喃酮对上述反应物不是中性的，因此产生了反应副产物。
文献公开了用于制备西酞普兰的各种合成路线，这些路线基本上复制了上述方案，或者包括第一个格氏反应，中间体酮的还原和环化，以及最后的通过烷基化引入3-二甲基氨基丙基链(WO98/19511)。
一般而言，已知的合成使用被氰基(EP 171943)、卤素(WO00/11926)、氨基(WO 98/19512)、氨基羰基或烷氧基羰基(WO98/19513)、唑啉或噻唑啉(WO 00/23431)基团取代的原料作为西酞普兰的氰基的前体。
现在已经令人惊讶地发现了如图1所述，由不同的前体合成西酞普兰的简单和实际的可选路线，即由1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛，以下也称为5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮，通过在格氏反应条件下制备惰性的O-取代的肟，当依次进行两次格氏反应及进行环化时，生成O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(carbaldoxime)，可以很容易地产生西酞普兰。
因此，本发明，按照其一个实施方案，提供一种制备西酞普兰的方法，特征在于：
(a)用下式(II)的羟胺
R-O-NH2             (II)
其中R表示氢原子(IIa)或在格氏反应条件下惰性的取代基R’(IIb)，处理下式(I)的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮；
(b)将这样得到的式(III)的肟
其中R定义同上，
当R＝R’(IIIb)时与4-氟苯基卤化镁直接反应，或当R＝H(IIIa)时，用R’取代R后与4-氟苯基卤化镁反应；
(c)将式(IV)的中间体酮
其中R’定义如同上，R”表示MgHal(IVa)或氢(IVb)，其中Hal是卤素，
与[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁反应；
(d)环化式(V)的中间体二醇，
Figure C0281832300091
其中R’定义同上；
(e)除去式(VI)的取代的肟的基团R’，
其中R’定义同上；和
(f)将式(VII)的肟的未取代的氧亚氨基转化为腈基，
Figure C0281832300093
得到西酞普兰(A)或其一种药理可接受盐；或
(e’)或者，当R’是三苯基甲基或二苯基甲基时，通过用式(VIII)的混合酸酐处理，
H-CO-O-CO-R       (VIII)
其中R表示C1-C6烷基，芳烷基或芳基，
直接将式VI化合物的取代的氧亚氨基转化为腈基，以产生西酞普兰(A)或其药理可接受盐。
根据本发明，在步骤(a)中，式(I)的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮与式(II)的羟胺反应。
原料5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮是已知的化合物，可以按照例如J.Chem.Soc.，1925，2279-2290的描述，或按照本申请实验部分的说明，通过氢化5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮而得到。
本发明的羟胺(II)可以是O-取代的(IIb，R＝R’)或未取代的(IIa，R＝H)。
式IIb(R＝R’)的O-取代的羟胺可以根据常规文献方法很容易地制备。最普通的一些，特别是O-三苯基甲氧基胺，通常是市售产品。
O-取代的羟胺的取代基R’可以是在格氏反应条件下惰性的任何取代基，诸如(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基，或者优选未取代或在苯环上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和硝基的基团或被2，3-或3，4-亚甲基二氧基取代的苄基、二苯甲基或三苯甲基。
优选R’是任选取代的三苯甲基或二苯甲基。
在步骤(a)中，5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(I)与O-取代的羟胺(IIb)本身或其盐的形式，诸如盐酸盐或氢溴化物的反应是在有机溶剂，例如烃，诸如环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷，或醚，诸如甲基叔丁基醚，四氢呋喃或二烷，或偶极非质子溶剂，诸如二甲基乙酰胺中进行的。式(II)的羟胺一般以相对于5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮1∶1-2∶1，优选1.1∶1的摩尔比使用。
当羟胺(IIb)是其盐的形式时，适合在优选相对于所用的羟胺盐摩尔过量5-10％的有机碱，诸如三甲胺或三乙胺的存在下操作。
一般而言，当R＝R’时，在20℃到回流温度搅拌反应混合物后，按照常规技术分离O-取代的1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(IIIb)，例如通过蒸发部分溶剂，用水稀释反应混合物并分离沉淀出来的产物，所述产物可以转化为其盐，例如盐酸盐或氢溴化物。
相反，在步骤(a)中，当5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮与盐形式的未取代的羟胺(IIa，R＝H)反应时，得到未取代的肟IIIa(R＝H)。此时，在进行格氏反应前，优选用基团R’适当地保护自由羟基，由此得到保护的肟IIIb(R＝R’)。
一般而言，盐形式的羟胺和5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮通常在室温下，以2∶1-1∶1的，优选1.1∶1摩尔比，在非质子溶剂，诸如，例如二甲基甲酰胺中，以及在碱，诸如三乙胺存在下进行反应。然后进行化合物IIIa(R＝H)的分离，一般用水进行沉淀，以及在肟上的取代反应，得到IIIb(R＝R’)。通常肟IIIb和反应试剂R’-X，其中X是离去基团，即卤素，优选氯，或磺酸盐，在室温下，在碱，诸如，例如叔丁醇钾、碳酸钾或吡啶存在下，溶于溶剂，诸如，例如四氢呋喃中。
根据上述步骤(a)制备的式III的肟，以及通常根据本发明方法衍生的式IV、V、VI和VII的肟，可以无差异地以其位置异构体(regioisomer)E和Z的一种或其混合物形式得到。
在步骤(b)和(c)中，将这样得到的式IIIb(R＝R’)化合物依次进行两个格氏反应。具体而言，在格氏反应条件下，使用醚，优选四氢呋喃，或其与芳香族溶剂，诸如甲苯的混合物作为溶剂，通过在-20℃至约20℃，优选约15℃的温度下加入反应试剂，将式IIIb化合物与4-氟苯基卤化镁，优选溴化物反应。4-氟苯基卤化镁一般以相对于式IIIb的肟1.3∶1-1∶1，优选1.2∶1的摩尔比使用。
当原料IIIb开始反应时，在搅拌约10-15小时后，同样在格氏反应(步骤(c))的常规条件下，用溶于与前一格氏反应所用相同的溶剂，优选四氢呋喃中的[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁，优选氯化物，通常直接处理含式IVa的镁衍生物的反应混合物，其中R’定义同上，Hal表示卤素，优选溴。[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁一般以相对于式IIIb的肟1.5∶1-1∶1，优选1.3∶1-1.1∶1的摩尔比使用。
这样，得到式(Va)的镁衍生物：
其中R’定义同上，Hal表示卤素，该化合物通常在微酸性介质，优选通过乙酸调节，或通过用含水氯化铵处理而就地分解。
这样，得到含式V二醇的溶液，其中R’定义同上，所述二醇可以按照常规技术，以本身或其盐形式分离处出来，或根据所述基团’(R’＝H，Vb)的性质，采用常规方法除去基团R’而转化为相应的游离肟。
或者，含式V化合物的溶液可以直接进行下一步骤(步骤d)。
在步骤(d)中，由此得到的化合物V的环化反应一般是通过消除反应进行，例如通过形成二醇的活性单酯，优选通过用烷基或芳基磺酸的卤化物如烷基或芳基磺酰氯处理上述二醇以产生磺酸酯，诸如对甲苯磺酸酯或优选甲磺酸酯，所述磺酸酯是可在碱性介质中除去的离去基团，例如通过用碱性氢氧化物或用叔碱，诸如三甲胺、三乙胺、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉处理，产生式VI的O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟，其中R’定义同上，分离收率通常高于90％。
磺化试剂一般以相对于式V二醇4∶1-1∶1，优选2.5∶1-1.5∶1的摩尔比使用。碱通常以相对于磺化试剂过量，优选约2∶1的摩尔比使用。
在步骤(e)中，按照常规方法除去保护基团R’，得到式VII的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟，该化合物可以如专利申请WO 01/02383中所述，例如通过用乙酸酐处理，很容易地转化为西酞普兰(步骤(f))。
所用取代基R’的除去方法一般是，如T.Green，P.Wuts；“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Ed.，Wiley Interscience中所述的常规方法。
例如，当R’是烷基或烷氧基烷基，特别是甲基时，一般在强酸性条件下操作。
当R’是二苯甲基或三苯甲基时，优选使用甲酸进行除去操作。相反，当R’表示苄基时，优选通过催化氢化除去。
但是，优选的保护基团，即三苯甲基和二苯甲基，令人惊讶地和方便地使式VI的中间体直接转化为西酞普兰(步骤(e’))。
特别地，当取代基R’是三苯甲基或二苯甲基时，以5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮为原料制备西酞普兰可以仅以四个，或者最多五个步骤进行，其中西酞普兰可以非常令人满意的纯度条件和非常好的收率分离。
因此，本发明的优选目的是提供一种制备西酞普兰及其药理可接受盐的方法，其特征在于：
(i)用式IIb的O-三苯甲基羟基胺(R’＝三苯甲基)，或者首先用羟胺(IIa)以及随后用烷基化试剂R’-X，其中R’表示三苯甲基，处理5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮I。
(ii)使这样得到的式IIIb的O-三苯甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(R’＝三苯甲基)进行两个连续的格氏反应，第一个是用4-氟苯基卤化镁，第二个用[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁；
(iii)接着用烷基-或芳基磺酰氯处理这样得到的式V的O-三苯甲基-3-羟甲基-4-[α-羟基-α-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氟苄基]苯甲醛肟(R’＝三苯甲基)，产生二醇的活性单酯，并在碱性介质中处理。
(iv)将这样得到的式VI的O-三苯甲基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(R’＝三苯甲基)与式VIII的混合酸酐反应，其中R表示(C1-C6)烷基、芳烷基或芳基，得到西酞普兰(A)或其药理可接受盐。
以5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮和O-三苯甲基羟基胺IIb(R’＝三苯甲基)为原料，或者以5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮、羟胺和随后的烷基化试剂R’-X(R’＝三苯基甲基)为原料，如上面步骤(a)和(b)所述进行步骤(i)和(ii)，式IIIb的产物(R’＝三苯基甲基)以非常好的收率分离。
在步骤(iii)中，式V二醇(R’＝三苯基甲基)的环化是按照类似于步骤(d)的描述，优选通过以下步骤进行：用甲磺酰氯处理及转化为其单酯，随后与碱反应，消除甲磺酰氯并且闭环。
在离去基团是甲磺酰基氧基的特殊情况下，在上述甲磺酰氯加入的最后，已经可以观察到式VI的环化产物(R’＝三苯基甲基)通常以不低于80％的量存在。
此时，按照步骤(iv)，一般蒸发溶剂，将混合酸酐VIII加入到残余物中，并加热混合物直至反应完成。
一般而言，式VIII的酸酐过量很多，例如以每摩尔式VI化合物1.25摩尔使用，优选作为反应溶剂使用。
式VIII的混合酸酐可以按照常规方法制备，例如通过用其它R-COCl的卤化物，优选氯氯化物处理甲酸盐，诸如碱性甲酸盐，优选甲酸钠，并分离这样得到的混合酸酐。
或者，可以通过混合等摩尔量的甲酸和其它羧酸(R-CO)2O的酸酐并得到混合酸酐VIII与相应的羧酸R-COOH的混合物而制备混合酸酐VIII。当酸R-COOH、其酸酐或其氯化物是固体产物时，混合酸酐VIII的制备可以在无水有机溶剂，诸如环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷的烃，或诸如甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二烷的醚中进行。
优选式VIII的混合酸酐是那些R是(C1-C4)烷基、苄基或苯基，更优选R是甲基的酸酐。
事实上，根据特别有利的实施方案，甲酸-乙酸酐可以单独或与乙酸混合或在适当溶剂的存在下用作混合酸酐。使用甲酸-乙酸酐转化为腈可以直接得到非常纯的易分离的西酞普兰。在这个最后步骤中形成了乙酸三苯基甲醇酯和甲酸，可以防止形成不希望的副产物，诸如，例如醛或相应的游离肟。
实际上，可以使用通过以下步骤预先制备的甲酸-乙酸酐：用乙酰氯处理甲酸钠并蒸馏这样得到的甲酸-乙酸酐，或通过将1摩尔甲酸和优选1.25摩尔乙酸酐的混合物回流约1小时，得到甲酸-乙酸酐和乙酸的混合物。优选将这样得到的混合物冷却至约60℃，并将其加入蒸发后残留的含环化中间体VI(R’＝三苯甲基)的残余物中。反应混合物通常加热至80℃-回流温度，优选120℃。
上述步骤(iii)和(iv)优选依次实施，无需分离中间体化合物。
通常在有机溶剂，例如烃，诸如环己烷、甲苯、二甲苯或二氯甲烷，或醚，例如甲基-叔丁基醚、四氢呋喃或二烷中，在三乙胺的存在下，通过以下步骤，用甲磺酰氯处理式V的二醇(R’＝三苯甲基)：制备甲磺酰氯的溶液(优选在同样的溶剂中)，滴加至预先冷却到0-5℃的含二醇V和三乙胺的溶液中，将混合物放置约10-30分钟，蒸发溶剂，加入如上所述预先制备的甲酸-乙酸酐混合物，反应混合物在回流下加热2-4小时，随后冷却至室温并放置2-72小时。
按照常规方法，通过蒸发溶剂和纯化残余物，例如通过用水处理并用有机溶剂萃取杂质，以分离在步骤(iv)结束时得到的西酞普兰。西酞普兰可以通过中和水相，用有机溶剂萃取游离碱，在溶剂蒸发后将其回收并纯化，而作为游离碱分离出来。优选通过以下步骤将游离碱转化并以西酞普兰的药理可接受盐，优选氢溴化物的形式分离出来：用丙酮吸收蒸发溶剂后得到的已经足够纯的游离碱，向得到的溶液中加入所需酸的水溶液，优选48％氢溴酸，蒸发溶剂和将残余物结晶。
根据另一实施方案，本发明提供了一种制备WO 01/02383中所述的式VII的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟，以及任选的相应的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛的方法。
所述方法包括将5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮I进行上述步骤(a)-(e)，以及分离这样得到的其自身或其盐形式的产物。
本发明的再一目的是提供一种单一对映体形式的西酞普兰的制备。事实上，可以以相应的式V或VI的分离的对映体为原料得到西酞普兰的单一对映体，所述原料优选通过用光学活性酸，诸如，例如酒石酸或樟脑磺酸(camphosulfonic acid)拆分式V和VI的相应的外消旋混合物而制备。
根据另一方面，本发明分别提供了在西酞普兰的合成中特别有用的式III、IV、V和VI的新中间体。
更具体而言，本发明提供式III的新的肟及其盐，其中R表示氢或在上文中定义的取代基R’。特别优选其中R表示选自三苯甲基和二苯甲基的取代基R’的式III化合物。
式IIIb的肟不仅用于根据本发明的方法直接合成西酞普兰，而且还可用于合成WO 01/02383所述的式VII的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟的合成。本发明的这一合成对技术人员是方便的；事实上，依据WO 01/02383，用作西酞普兰前体的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟是以溴衍生物为原料制备的，所述溴衍生物是根据产生难以消除的副产物的反应得到的。
本发明的另一方面是式IV的酮，其中R’表示已经定义的在格氏反应条件下惰性的基团，或氢，R”表示氢或MgHal，其中Hal是卤素。
其中R”是氢的式IV化合物可以在步骤(b)后，例如通过使用含水酸简单地处理镁中间体而从反应混合物中分离，甚至优选将其直接进行随后的格氏反应。
其中R’表示氢的式IV化合物可以很容易依据上述的传统去保护方法，除去基团R’而得到，其中R’是在格氏反应条件下惰性的取代基。优选其中R’表示三苯甲基或二苯甲基的式IV化合物。
本发明的再一目的是提供式V的中间体二醇和其盐，其中R’表示如上定义的在格氏反应条件下惰性的基团，或氢。与式IV化合物类似，其中R’为氢的式V二醇也可以根据传统的去保护方法，通过简单除去R’而制备。
优选的式V中间体二醇是那些其中R’是二苯甲基或三苯甲基的二醇。
本发明的最后一个目的是提供式VI的新的肟，其中R’是除甲基之外，如上所述在格氏反应条件下惰性的基团。优选其中R’是二苯甲基或三苯甲基的式VI化合物。当R’表示二苯甲基或三苯甲基时，式VI的新的肟可以很容易地，优选通过一个步骤转化为西酞普兰。
另外，式VI的肟在WO 01/02383中描述的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(VII)和任选的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛的合成中是有用的中间体。
依据本发明方法的优选实施方案，步骤(a)以5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮和任选以其盐形式的式IIb的O-取代羟胺为原料，以约1.1∶1的摩尔比，在室温下，在选自二氯甲烷和二甲基乙酰胺的溶剂中，以及任选在有机碱，诸如三乙胺的存在下进行的。
或者，肟IIIb是通过将盐形式的未取代羟胺，三乙胺和5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮以1.1∶1的摩尔比，在二甲基甲酰胺中，于室温下反应，通过用水沉淀分离出未取代的肟IIIa(R＝H)，以及随后使用三苯甲基氯，以相对于IIIa约1.15∶1的摩尔比，在吡啶中，于约80℃将肟烷基化，得到IIIb(R＝R’＝三苯甲基)。
步骤(b)，即第一个格氏反应，优选通过向O-取代的式IIIb化合物于四氢呋喃的溶液中，相对于化合物IIIb 1.2∶1的摩尔比，在约15℃的温度下，优选在惰性氛围下缓慢加入4-氟苯基溴化镁而进行。
步骤(c)，即第二个格氏反应，优选以对应于步骤(b)得到的式IV酮的镁中间体为原料，通过相对于化合物IIIb 1.3∶1-1.1∶1的摩尔比，于约5-10℃的温度下，优选在惰性氛围下加入溶于四氢呋喃中的[3-(二甲基氨基)丙基]氯化镁而直接进行。
步骤(d)，即环化反应，优选以用含水氯化铵处理后分离出来的式V二醇为原料，通过在摩尔比为4∶1的三乙胺存在下，于约5-7℃的温度下，在二氯甲烷中，与相对于二醇V摩尔比为2∶1的甲磺酰氯反应而进行。
步骤(e’)，即其中R’表示三苯甲基或二苯甲基的式VI中间体直接转化为西酞普兰，优选在得到的残余原料上，在步骤(d)的蒸发后，通过与过量甲酸-乙酸酐反应，在120℃下加热完成反应需要的时间而进行。
提供以下实施例，以便更好地阐述本发明，但不对其构成限制。
用Varian 300MHz(Mercury)，在(DMSO)-d6或CDCl3溶液中测量NMR图谱。
               5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的制备
在氢化反应器中装入23升N，N-二甲基乙酰胺、1.65Kg(8.39摩尔)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮(例如，按照J.Chem.Soc.，1931，867-871的描述制备)和200g 5％的Pd/BaSO4。随后在3bar下向其中充入氢，混合物在60±3℃下加热48小时。冷却混合物，并在通过过滤除去催化剂后，在真空下，于最高75℃将滤液浓缩为固体残余物。用8升去离子水分散产物，并于5-10℃，在搅拌下，通过加入2.3升10％的氨水溶液调节混合物的pH至7.0-7.5。在搅拌30分钟后，过滤产物，用去离子水清洗并在真空50℃干燥，产生885g(65％)m.p.＝163-165℃的所需产物(在J.Chem.Soc.，1925，2290页中给出m.p.＝159-160℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.51(s，2H，CH2O)，8.00-8.12(m，2H，芳环)，8.18(s，1H，芳环)，10.17(s，1H，CHO)。
                    实施例1
O-苄基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(IIIb，R’＝苄基)
向上述制备的81.07g(0.5摩尔)5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮于250ml 80％的乙醇溶液中，加入95.78g(0.6摩尔)苄基羟基胺盐酸盐和61.5g(0.7摩尔)乙酸钠。混合物在搅拌下保持30分钟，然后蒸馏除去100ml乙醇。冷却后，反应混合物用100ml水稀释，在真空下于50℃过滤并干燥。这样，得到125g O-苄基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(收率93.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.15(s，2H，PhCH2-O)，5.34(s，2H，CH2-O内酯)，7.23-7.25(m，5H，芳环)，7.71-7.81(m，3H，2-苯并[c]呋喃酮)，8.41(s，1H，CH＝N)。
                    实施例2
O-苄基-3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛肟(IV，R’＝苄基)
将70.8g(0.265摩尔)O-苄基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟于450ml无水四氢呋喃中的溶液在氮气氛围下冷却至-10℃，向其中缓慢加入81g 14.5％的4-氟苯基溴化镁(0.46摩尔)溶液，保持温度在-5到-10℃，然后将溶液的温度升高到5℃，并在该温度保持1小时。混合物加热到20℃并在搅拌下于该温度保持15小时。在用HPLC检查O-苄基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟消失后，混合物直接进入下一步骤。
                    实施例3
O-苄基-3-羟甲基-4-[α-羟基-α-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氟苄基]苯甲醛肟(V，R’＝苄基)
将含中间体酮(式IV，R’＝苄基)的镁衍生物的溶液冷却到-5℃，并用210g[3-(二甲基氨基)丙基]氯化镁(1.44摩尔)于无水四氢呋喃中的30％溶液缓慢处理。使溶液的温度升至5℃，在搅拌1小时后，HPLC验证了中间体酮的消失。将这样得到的含镁衍生物(式V，R’＝苄基)的溶液的温度升至10-15℃，向其中加入1500g 15％的氯化铵水溶液，并在搅拌30分钟后，使两相分离。水相用500ml甲苯萃取两次，由四氢呋喃溶液构成的上层用500ml去离子水稀释，随后通过加入乙酸调节混合物的pH至6，并蒸发除去四氢呋喃。在残余水相中加入早先的甲苯萃取液，混合物在搅拌下保持，并通过加入28％的氨水溶液调节pH至9。使相分离，水相用150ml甲苯萃取两次，收集有机相，并将这样得到的溶液用乙酸的酸性稀释水溶液清洗，然后用水清洗。蒸发有机相的小部分并进行NMR，溶液直接用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.45-1.60和1.60-1.75(2m，2H，CH2-C-N)；2.20(s，6H，N(CH3)2)；2.25-2.55(m，4H，CH2-C-CH2-N)；4.15和4.40(2d，2H，CH2OH)；5.20(s，2H，CH2Ph)；6.93(假t，2H，邻位H至F)；7.25-7.60(m，10H，芳环)；8.11(s，1H，CH＝N)。
                    实施例4
O-苄基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(VI，R’＝苄基)
将这样得到的O-苄基-3-羟甲基-4-[α-羟基-α-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氟苄基]苯甲醛肟(式V，R’＝苄基)的甲苯溶液在真空下浓缩，直至得到残余物并用1300ml二氯甲烷吸收。向这样得到的溶液中加入110ml三乙胺，混合物冷却到5℃，用21.9ml甲磺酰氯于220ml二氯甲烷中的溶液处理。使反应混合物的温度升至25℃，然后在搅拌下将混合物于同样的温度下保持2小时，冷却到5℃，通过加入0.1N氢氧化钠溶液将其pH升至8-9。相分离，有机相用去离子水清洗，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。得到油状的75.37g O-苄基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(收率78.2％)。
                    实施例5
O-三苯基甲-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(IIIb，R’＝三苯基甲基)
向35g 5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(0.216摩尔)于800ml二氯甲烷的悬浮液中，于45分钟内加入65.4g三苯基甲基羟胺(0.25摩尔)于350ml二氯甲烷中的溶液。在25-27℃的温度下放置2小时后，溶液在真空下于50℃浓缩至体积为约100ml，此时结晶开始。向混合物中加入200ml甲醇，并再次浓缩混合物，然后再加入300ml甲醇，溶液保持在20-25℃至结晶完成。两小时后再加入400ml甲醇，用300ml甲醇稀释粘稠物质，并在搅拌下置于20-25℃1小时。过滤沉淀，用100ml甲醇清洗并真空干燥。得到98g由O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟组成的纯度90％的白色产物。将该产物悬浮于1升甲苯中，悬浮液在回流下加热1小时，然后趁热滤去可能存在的不溶解部分，溶液首先冷却到室温，随后冷却至0-5℃并在该温度保持1小时。向溶液中再加入200ml甲苯，然后过滤沉淀，用100ml甲苯清洗。这样，得到72.5g纯度95.1％(HPLC)的O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟。将母液浓缩至很少的体积，再得到10.9g纯度98.2％的产物，总重量86.1g(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：5.23(s，2H，CH2O)，7.22-7.40(m，15H，芳环三苯基甲基)，7.58(m，1H，芳环，2-苯并[c]呋喃酮)，7.83(d，1H，芳环2-苯并[c]呋喃酮)，8.38(s，1H，CH＝N)。
通过上述操作，使用二苯基甲基羟胺代替三苯基甲基羟胺，得到O-二苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟。
                    实施例6
1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(IIIa，R＝H)
向20g(0.123摩尔)5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮和9.4g(0.135摩尔)羟胺盐酸盐于100ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，于20-22℃下经20分钟加入17ml(0.126摩尔)三乙胺。混合物搅拌1小时，随后将得到的悬浮液倾倒进700ml去离子水中。在搅拌15分钟后过滤，产物用水清洗并在60℃真空干燥，得到18.85g m.p.＝208-212℃的所需产物(收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.40(s，2H，CH2-O)，7.70-7.90(m，3H，芳环)，8.30(s，1H，CH＝N)，11.70(s，1H，OH)。
                    实施例7
O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(IIIb，R’＝三苯基甲基)
将2g(0.011摩尔)1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟和4.72g(0.017摩尔)三苯基氯甲烷于40ml吡啶中的混合物在80℃下加热5小时，然后在真空下于60℃浓缩。残余物用100ml去离子水处理，然后混合物再次浓缩并向残余物中加入200ml甲醇。在室温下搅拌15小时后，产物过滤，用甲醇清洗并于60℃真空干燥，得到4.42的O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：5.23(s，2H，CH2O)，7.22-7.40(m，15H，芳环三苯基甲基)，7.58(m，1H，芳环-2-苯并[c]呋喃酮)，7.83(d，1H，芳环2-苯并[c]呋喃酮)，8.38(s，1H，CH＝N)。
                    实施例8
O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟(IIIb，R’＝三苯基甲基)
将2g(0.011摩尔)1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟、4.72g(0.017摩尔)三苯基氯甲烷、3.90g(0.028摩尔)微粉化的碳酸钾和四丁溴化铵(催化量)于40ml乙腈中的混合物在回流下加热5小时，然后冷却到室温并用100ml乙酸乙酯和100ml水处理。相分离，并将有机相再用100ml水清洗。收集的有机相于60℃下浓缩成残余，并用甲醇吸收，数次蒸发溶剂并最后将甲醇中的产物于搅拌下室温放置2小时。产物过滤，用甲醇清洗，并在烘箱中于60℃干燥。这样，得到3.07g白色固体状O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟，纯度95％(HPLC)(收率61％)。
                    实施例9
O-三苯基甲基-3-羟甲基-4-(4氟苯甲酰)-苯甲醛肟(IVb，R’＝三苯基甲基)
向25g(0.06摩尔)O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟于125ml四氢呋喃的溶液中，在氮气氛围下于15℃经3.5小时缓慢加入92.8ml 14.5％4-氟苯基溴化镁(0.067摩尔)于四氢呋喃中的溶液。在HPLC控制验证残余原料的量小于2％(面积)后，向混合物中加入15％的氯化铵水溶液。分离有机相并用去离子水清洗，调节pH到5.5。在真空下蒸馏混合物以除去四氢呋喃并向残余物中加入甲苯，通过加入15％氨水溶液调节pH到9.5。相分离，水相用甲苯萃取两次，并将收集的甲苯相在真空下浓缩。残余物称重为51g，含O-三苯基甲基-3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰)-苯甲醛肟(实际33g，收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：4.56和4.66(2brs，2H，CH2OH)；3.54(brs，1H，OH)。
                    实施例10
西酞普兰(A)
向2g(0.0033摩尔)O-三苯基甲基-3-羟甲基-4-[α-羟基-α-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氟苯甲基]苯甲醛肟于22ml二氯甲烷的溶液中，加入2.2ml三乙胺(0.016摩尔)。得到的溶液在0-5℃冷却，并经20分钟向其中加入0.6ml甲磺酰氯(0.007摩尔)于40ml二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌1小时后，通过HPLC检测反应终止。然后在真空下于最高40℃蒸发溶剂，得到对应于O-三苯基甲基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟的油状残余物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.15-1.55(2m，2H，CH2-C-N)，2.15(s，6H，N(CH3)2)，2.15-2.35(m，4H，CH2-C-CH2-N)，5.08(2d，2H，CH2-O)，6.93(假t，2H，邻位H-F)，7.20-7.50(m，20H，芳环)，8.23(s，1H，CH＝N)。
通过在回流下加热1小时分别制备58ml乙酸酐和20ml 95％甲酸的混合物，然后冷却到约60℃。用上述油状残余物处理含甲酸-乙酸酐的该溶液。混合物在回流下加热3小时，通过HPLC控制，可以观察到在指定时间后，反应实际完成。混合物冷却到约60℃，在真空下蒸发溶剂得到油状残余物，残余物用150ml去离子水吸收。混合物用3×100ml乙酸乙酯萃取，随后相分离，弃去有机相并收集水相，水相的pH为3.45，水相用NaHCO3的饱和水溶液中和以达到pH＝7.5。混合物用3×200ml乙酸乙酯萃取，在真空下于60℃浓缩收集的有机相，得到0.95g西酞普兰碱，纯度(HPLC)＝95.6％(收率86％)。
                    实施例11
西酞普兰(A)
(a)向35g(0.216摩尔)5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮于800ml二氯甲烷的悬浮液中，经45分钟加入800ml 65.4g三苯基甲基羟基胺(0.25摩尔)于350ml二氯甲烷中的溶液。在25-27℃下2小时后，得到的溶液在约50℃下真空浓缩至体积为100ml，由此产物的结晶开始。向混合物中加入体积200ml的甲醇，然后再用300ml甲醇稀释，并在20-25℃下放置2小时，至完成结晶。在稠悬浮液中再加入体积700ml的甲醇，混合物在20-25℃搅拌1小时，产物过滤，用100ml甲醇清洗并在40℃真空干燥，产生75.2g m.p.＝203-206℃，纯度(HPLC)＝95.1％的O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟。通过浓缩至更小体积，从母液中进一步回收10.9g纯度98.2％(HPLC)的产物。总收率86.1g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：5.23(s，2H，CH2O)，7.22-7.40(m，15H，芳环，三苯基甲基)，7.58(m，1H，芳环，2-苯并[c]呋喃酮)，7.83(d，1H，芳环，2-苯并[c]呋喃酮)，8.38(s，1H，CH＝N)。
(b)向25g(0.06摩尔)O-三苯基甲基-1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟于125ml四氢呋喃的溶液中，在氮气氛围下于15℃，在3，5小时内缓慢加入92.8ml 14.5％的4-氟苯基溴化镁(0.067摩尔)于四氢呋喃中的溶液。在通过HPLC控制验证未反应原料小于2％(面积)后，将混合物缓慢冷却到10℃，然后在5-10℃下向其中缓慢加入65ml 30％[3-(二甲基氨基)丙基]氯化镁(0.135摩尔)于四氢呋喃中的溶液。在HPLC控制显示二醇含量是23.1g后，在搅拌下于5-10℃向混合物中加入1400g 15％的氯化铵水溶液。所述混合物搅拌30分钟，然后相分离。水相用150+130ml的甲苯萃取，浓缩有机相并最后用200ml甲苯吸收残余物。收集甲苯相，用200ml去离子水处理并通过加入乙酸调节pH至3.0。相分离，有机相用120ml乙酸和190ml去离子水的混合物萃取。收集含以其盐形式的二醇的水相，并在搅拌下向其中加入300ml甲苯，随后通过加入30％的氨水溶液将混合物的pH调至10。相分离，收集有机相并用2×60ml甲苯萃取水相。收集的甲苯相3×60ml去离子水清洗。有机相于50℃真空浓缩，得到发白的27.2g(75％)O-三苯基甲基-3-羟甲基-4-[α-羟基-α-3-(二甲基氨基)丙基-4-氟苄基]苯甲醛肟产物，纯度(HPLC)＝94.5％。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.45-1.75(2m，2H，CH2-CN)，4.07和4.31(2d，2H，CH2O)，6.92(假t，2H，邻位H-F)，7.20-7.40(m，20H，芳环)，8.22(s，1H，CH＝CN)。
(c)向23.3g(0.039摩尔)O-三苯基甲基-3-羟甲基-4-[α-羟基-α-3-(二甲基氨基)丙基-4-氟苯甲基]苯甲醛肟于260ml二氯甲烷的溶液中，加入25.5ml(0.18摩尔)三乙胺。混合物冷却到5℃并向其中缓慢(在3小时内)加入6ml甲磺酰氯于300ml二氯甲烷中的溶液，保持温度在5-7℃。在HPLC控制显示二醇含量低于2％后，向反应混合物中加入230ml 0.1N的NaOH，保持温度在0-5℃。相分离，有机相用200ml去离子水和25ml 20％氯化钠溶液的混合物清洗3次。弃去水相，收集有机相并在真空下浓缩至残余物。这样，得到22.3g(97％)淡黄色的O-三苯基甲基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟产物，纯度(HPLC)＝90.8％。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.15-1.55(2m，2H，CH2-C-N)，2.15(s，6H，N(CH3)2)，2.15-2.35(m，4H，CH2-C-CH2-N)，5.08(2d，2H，CH2-O)，6.93(假t，2H，邻位H-F)，7.20-7.50(m，20H，芳环)，8.23(s，1H，CH＝N)。
(d)将640ml乙酸酐和220ml 98％甲酸的混合物在110℃加热1小时，然后冷却到60℃，并向其中加入17.6g(0.03摩尔)O-三苯基甲基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟。得到的混合物在120℃加热5小时。在HPLC控制显示西酞普兰的转化达到88.2％(面积)后，混合物于60℃真空浓缩至油状，用170ml乙酸乙酯和350ml去离子水(pH约4)吸收油状物。通过加入10ml 10％的HCl调节pH至2.1。相分离，水相用170ml乙酸乙酯萃取。通过加入约45ml 10％氨水溶液调节水相的pH至8.5。向其中加入90ml甲苯，混合物在搅拌下保持2小时。相分离，水相用3×100ml甲苯萃取。收集甲苯相并在50℃真空浓缩成固体残余物，残余物用35ml二氯甲烷吸收并装入SiO2柱，用二氯甲烷/甲醇＝9/1混合物洗脱。通过浓缩洗脱液，得到7.1g(73％)西酞普兰碱，纯度(HPLC)＝98.2％。
(e)向7.1g西酞普兰碱于35ml二氯甲烷的溶液中加入7g偏亚硫酸氢钠于25ml去离子水的溶液。通过加入5％氨水溶液调节混合物的pH至6.0，然后弃去有机相，通过加入碳酸氢钠调节水相的pH＝7.0，并用2×10ml甲苯萃取。有机相在50℃真空浓缩，产生6.9g西酞普兰碱，纯度(HPLC)＝99.8％(面积)。将这些6.9g西酞普兰碱溶于30ml丙酮，并加入48％HBr至溶液pH为4-5。得到的溶液在真空下蒸发，残余物用丙酮结晶，产生5.6g西酞普兰氢溴化物，纯度(HPLC)＝99.4％(面积)和m.p.＝185-187℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.30-1.60(m，2H，C-CH2-C-N)；2.21(t，2H，CH2-C-C-N)；2.66(s，6H，N(CH3)2)；3.01(t，2H，CH2-N)；5.20(2d，2H，CH2O)；7.18(假t，2H，邻位H-F)；7.55-7.62(dd，2H，间位H-F)；7.27-7.83(m，3H，H芳环，-2-苯并[c]呋喃酮)；9.22(brs，1H，NH)。

Claims (14)

1.一种制备西酞普兰或其药理可接受盐的方法，包括：
(a)用下式(II)的羟胺
                  R-O-NH2  (II)
其中R表示氢原子(IIa)或在格氏反应条件下惰性的取代基R’(IIb)，
处理下式(I)的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮；
Figure C028183230002C1
(b)将由(a)得到的式(III)的肟
Figure C028183230002C2
其中R定义同上，
当R＝R’(IIIb)时与4-氟苯基卤化镁直接反应，或当R＝H(IIIa)时，用R’取代R后与4-氟苯基卤化镁反应；
(c)将由(b)得到的式(IV)的中间体酮
其中R’定义如同上，R”表示MgHal(IVa)或氢(IVb)，其中Hal是卤素，
与[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁反应；
(d)环化由(c)得到的式(V)的中间体二醇，
Figure C028183230003C1
其中R’定义同上；
(e)除去由(d)得到的式(VI)的取代的肟的基团R’，
Figure C028183230003C2
其中R’定义同上；和
(f)将由(e)得到的式(VII)的肟的未取代的氧亚氨基转化为腈基，
Figure C028183230004C1
得到西酞普兰(A)或其一种药理可接受盐；或
(e’)或者，当R’是三苯基甲基或二苯基甲基时，通过用式(VIII)的混合酸酐处理，
              H-CO-O-CO-R       (VIII)
其中R表示C1-C6烷基，芳烷基或芳基，
直接将由(d)得到的式VI的肟的取代的氧亚氨基转化为腈基，以产生西酞普兰(A)或其药理可接受盐。
2.权利要求1的方法，其中R’是(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基、未取代的或在苯环上被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和硝基的基团，或被2，3-或3，4-亚甲基二氧基取代的苄基、二苯基甲基或三苯基甲基。
3.权利要求2的方法，其中R’是三苯基甲基或二苯基甲基。
4.权利要求1的方法，其中所述4-氟苯基卤化镁是溴化物。
5.权利要求1的方法，其中所述[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁是氯化物。
6.权利要求1的方法，其中步骤(d)在烷基或芳基磺酸的卤化物存在下进行。
7.权利要求6的方法，其中所述烷基或芳基磺酸卤化物是甲磺酰氯。
8.权利要求1的方法，其中R’表示三苯基甲基或二苯基甲基，式VI的中间体按照步骤(e’)直接转化为西酞普兰。
9.权利要求8的方法，其中所述式VIII的酸酐中，R表示(C1-C4)烷基、苄基或苯基。
10.权利要求9的方法，其中R表示甲基。
11.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物以每摩尔式VI化合物1.25摩尔使用。
12.权利要求1的方法，其中西酞普兰以氢溴化物的形式分离。
13.式VI的化合物，
其中R’是三苯基甲基或二苯基甲基。
14.权利要求13的式VI的化合物作为制备西酞普兰的中间体的用途。
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