CN1231482C - 噻唑烷二酮衍生物和中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物的新制备方法,包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化,随后与式III化合物反应。式I化合物和对应的盐、例如钠盐是药学活性物质。
Description
本发明涉及噻唑烷二酮衍生物的新制备方法,尤其是5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮及其盐的制备。5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮及其盐是药物活性化合物。这些化合物是本领域已知的,例如描述在国际专利申请WO94/27995中。它们尤其可用于预防和/或治疗I型与II型糖尿病。
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮的制备方法已经描述在WO94/27995中。不过,这些方法包括大量单独的反应步骤。另外,本领域已知的方法收率低,这使它们不适合于5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮的商业化大规模生产。
已经惊人地发现,利用根据本发明的方法,可以用较少的步骤在适度条件下制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮,收率突出。
本发明涉及式I化合物的制备方法
包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化,
得到式III化合物,
随后与式IV化合物反应,
得到所述式I化合物,
其中R1代表芳基或杂芳基,X代表Cl或Br。
该方法提供用于制备式I化合物的高效方法。与本领域已知的方法相比,本发明的方法表现更高的收率以及更少的反应步骤。另外,粗的中间体产物大部分能够用在随后的反应步骤中,无需任何额外的纯化步骤。
按照本发明,术语“氯甲基化”和“溴甲基化”分别表示CH2Cl或CH2Br基团的引入。
术语“甲磺酰化”表示甲磺酰基的引入,这例如可以通过与甲磺酰氯的反应进行。
术语“甲苯磺酰化”表示甲苯磺酰基的引入,这例如可以通过与甲苯磺酰氯的反应进行。
本说明书中,术语“低级”用于表示含有1-7个、优选1-4个碳原子的基团。
术语“烷基”指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子的、支链或直链一价饱和的脂族烃基。
术语“低级烷基”指的是1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的、支链或直链一价烷基。该术语进一步例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基等,其中甲基和乙基是优选的。
术语“烷氧基”指的是基团烷基-O-,术语“低级烷氧基”指低级-烷基-O-。
术语“芳基”涉及苯基或萘基,它们可以可选地是单-或多-取代的,取代基例如是烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基或芳基-烷氧基。
术语“杂芳基”指的是芳族5-或6-元环,它可以含有1或2个选自氮、氧或硫的原子,例如呋喃基、吡啶基、1,2-、1,3-与1,4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基或咪唑基。杂芳基可以具有前述关于术语“芳基”的取代模式。
术语“卤素”指的是氟、氯和溴,优选为氯和溴,更优选为溴。
详细地说,本发明涉及式I化合物的制备方法
包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化,
得到式III化合物,
随后与式IV化合物反应,
得到所述式I化合物,
其中R1代表芳基或杂芳基,X代表Cl或Br。
在发明的优选实施方式中,式II化合物是被溴甲基化的。在更优选的实施方式中,所述溴甲基化在溶剂中、在HBr和甲醛的存在下进行。
上述反应溶剂是本领域技术人员已知的。优选的溶剂是芳族溶剂、例如甲苯,卤代烃、例如CH2Cl2,酯、例如乙酸乙酯,醚、例如二噁烷,和它们的混合物。特别优选的溶剂是CH2Cl2。
甲醛可以是福尔马林溶液、三噁烷或低聚甲醛的形式。优选地,甲醛在所述溴甲基化中是三噁烷。
HBr可以是气体或水溶液。水溶液是商业上可得到的,例如浓度为48%或62%。溴甲基化例如可以用浓度在30%与69%之间的含水HBr进行。HBr浓度在45%与62%之间的水溶液是优选的。
溴甲基化可以在广泛的温度范围内进行,例如-20至+40℃。优选地,溴甲基化是在-10与+10℃之间的温度下进行的。
式III化合物与式IV化合物的反应通常包含式IV化合物盐的生成,例如二钠盐、二钾盐或二锂盐。式IV化合物的二钾盐可以按照本领域已知的方法制备,例如使式IV化合物与氨基化钾在液氨中或与叔丁醇钾在THF中反应。用于制备式IV化合物的二钠盐的方法也是本领域已知的,例如使式IV化合物与氨基化钠在液氨中或与叔丁醇钠在THF中反应。
进一步优选的实施方式涉及前述方法,其中所述式III化合物与式IV化合物的反应包括式IV化合物的二锂盐的生成。所述二锂盐例如可以这样获得,使式IV化合物与二异丙氨基化锂在THF中反应。
优选地,R1代表苯基。在另一种优选的实施方式中,R1代表噻吩-2-基。
如果需要的话,式I化合物可以转化为对应的盐,优选为钠盐。这种转化可以在碱性条件下进行,优选用NaOH在THF中进行。上述方法的一种实施方式包括式I化合物向对应钠盐的转化。
流程1总结了上述方法的一种可能的实施方式和各反应步骤的反应条件。
流程1
上述反应的反应条件可以在一定程度上变化。进行上述反应和过程的方法是本领域已知的,或者可以从实施例作类似推导。
本发明还涉及用于制备式I化合物的原料的制备方法。因此,本发明涉及式V化合物的制备方法
包括式VI化合物的溴化、优选在γ-位进行溴化,
所得化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合,得到式VII化合物,
还原式VII化合物,随后引入-SO2R2基团,得到所述式V化合物,其中
R1代表芳基或杂芳基,
R2代表低级烷基、芳基或三氟甲基,和
R3代表低级烷基。
本发明的另一种实施方式涉及式V化合物的制备方法
包括将式VI化合物
转化为式VIII化合物,
溴化式VIII化合物、优选在γ-位进行溴化,得到式X化合物
或者作为替代选择,包括溴化式VI化合物、优选在γ-位进行溴化,随后转化为式X化合物,
随后使式X化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合,得到式VII化合物,
还原式VII化合物,随后引入-SO2R2基团,得到所述式V化合物,其中
R1代表芳基或杂芳基,
R2代表低级烷基、芳基或三氟甲基,和
R3代表低级烷基,
R4代表低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、P(O)(OR5)2或Si(R6)3,
每个R5独立代表低级烷基或芳基,
每个R6独立代表低级烷基或芳基。
本发明的优选实施方式涉及这样的方法,其中R4代表甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、磷酸二乙酯、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基,甲基是优选的。如果R4代表P(O)(OR5)2或Si(R6)3,那么单独的R5或R6取代基分别可以是不同的,例如在磷酸乙基甲基酯或二甲基乙基甲硅烷基中。
本发明在优选的实施方式中涉及上述方法,其中R2是甲基、乙基、三氟甲基或4-甲基苯基,甲基是更优选的。优选地,R3表示甲基或乙基。优选地,R1代表苯基,在另一种优选的实施方式中,R1代表噻吩-2-基。
-SO2R2基团的引入例如可以是甲磺酰化或甲苯磺酰化。
用于从式VI化合物制备式VIII化合物的方法是本领域已知的,例如使式VI化合物与适合的原甲酸酯反应,如实施例所述,或者类似的方法。
在R4代表低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、P(O)(OR5)2或Si(R6)3的情况下,更适宜的方法可以是首先进行式VI化合物的溴化,优选在γ-位溴化,然后引入基团R4,随后与酰胺R1C(O)NH2缩合。用于进行这类反应的方法描述在实施例中,或者可以从实施例作类似推导。另外,溴化的式VI化合物例如可以与下列物质反应:
-适合的氯甲酸酯,
-适合的磷酸酯氯化物,
-适合的甲硅烷基氯,
以引入所需的基团R4。
式VI化合物的溴化可以按照本领域已知的方法进行,例如在对-甲苯磺酸一水合物的存在下,使式VI化合物与溴在二氯甲烷中反应。
式VIII化合物的溴化可以按照本领域已知的方法进行,例如在2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)的存在下,使式VIII化合物与N-溴琥珀酰亚胺在四氯化碳中反应。
溴化的式VI或VIII化合物与酰胺R1C(O)NH2的缩合可以按照本领域已知的方法进行,例如实施例所述方法或类似方法。
流程2总结了上述方法的一种可能的实施方式和各反应步骤的反应条件。
流程2
上述反应的反应条件可以在一定程度上变化。进行上述反应和过程的方法是本领域已知的,或者可以从实施例作类似推导。
式II化合物可以按照本领域已知的方法获得,例如WO94/27995所述。获得式II化合物的一种可能是使式V化合物与式IX化合物在碱性条件下反应
该反应可以在溶剂如DMF或THF中进行,例如利用碳酸钠、碳酸钾、叔丁基钠或叔丁基钾进行或者按照相转移方法进行。式IX化合物的制备方法是本领域已知的,例如Iwasaki等,J.Org.Chem.(有机化学杂志)1991,56,1922。
本发明的进一步实施方式包含根据任意上述方法的方法,用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮化钠,包括:
a)使3-氧代戊酸甲酯与溴反应,得到4-溴-3-氧代戊酸甲酯,或者使3-氧代戊酸乙酯与溴反应,得到4-溴-3-氧代戊酸乙酯,
b)使4-溴-3-氧代戊酸甲酯与苯甲酰胺反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯,或者使4-溴-3-氧代戊酸乙酯与苯甲酰胺反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯,
c)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇,或者使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇,
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯,
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应,得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
f)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应,得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
g)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2,4-噻唑烷二酮反应,得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮,
h)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮钠。
本发明的进一步实施方式包含根据任意上述方法的方法,用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮化钠,包括:
a)使3-氧代戊酸甲酯与原甲酸甲酯反应,得到(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯,
b)使(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯转化为(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯,
c)使(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯与苯甲酰胺反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯,
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇,
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯,
f)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应,得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
g)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应,得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
h)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2,4-噻唑烷二酮反应,得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮,
i)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮钠。
本发明进一步包含任意上述方法的用途,用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮-Na-盐。
本发明的进一步实施方式包含式III化合物
其中R1代表芳基或杂芳基,X代表Cl或Br。其中X代表Br的式III化合物是优选的。其中R1代表苯基或者其中R1代表噻吩-2-基的式III化合物也是优选的。式III化合物的制备方法是本身已知的,或者可以从上述方法或实施例推导出来。
本发明进一步涉及式X化合物
其中
Y代表Cl或Br,
R3和R4具有上文给出的含义,
其条件是如果Y是Br和/或R3是甲基,那么R4可以不是甲基。
用于制备式X化合物的方法是本身已知的,或者可以从上述方法或实施例推导出来。例如可以借助与N-氯琥珀酰亚胺的反应,类似于引入Y=Br的情况引入取代基Y=Cl。
下列实施例将阐述本发明的优选实施方式,但是不打算限制本发明的范围。
实施例
实施例1
(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯
向250ml 2颈圆底烧瓶安装磁搅拌棒、温度计和氩气入口。在搅拌下,向30.00g 3-氧代戊酸甲酯(0.225mol)与125ml原甲酸甲酯(121.1g,1.12mol)的混合物中加入7.5g amberlist 15。反应在开始时是轻微放热的,温度达到31℃。用Drger试管检查表明有一氧化碳形成。将悬液在室温下搅拌3小时,然后过滤到500ml 4颈梨形烧瓶内,该烧瓶安装有油浴、温度计、氩气入口、带有蒸馏头的20cm Vigreux柱、带有真空控制器的真空泵和冷却阱。通过蒸馏除去反应混合物的挥发性组分,蒸馏温度在37与48℃之间,压力在250与40毫巴之间。蒸馏头温度达到最高30℃。残余物、即31.3g(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯为黄色的油,无需纯化即可用于下一步(按烯醇醚计算的理论量为32.5g)。
实施例2
外消旋-(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯
在氩气下,向安装有机械搅拌器、温度计、冷却器、氩气入口和油浴的500ml 4颈梨形烧瓶内装入31.2g粗的(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯(约0.217mol)、10.45g N-溴琥珀酰亚胺(58.7mmol)、0.47g 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(2.86mmol)和100ml四氯化碳。将所得黄色悬液用80℃油浴加热10分钟,得到几乎无色的悬液。然后在相同温度下,以5分钟为间隔加入另外三份,各自由10.45g NBS、0.47g AIBN和35ml四氯化碳组成,总计31.35gN-溴琥珀酰亚胺(0.176mol)、1.41g 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(8.59mmol)和105ml四氯化碳。最后一次加入试剂后20分钟(总反应时间为45分钟),除去油浴,将反应混合物在搅拌下用冰浴冷却约30分钟。抽吸过滤悬液,滤饼用总计90ml的四氯化碳洗涤。旋转蒸发滤液至干(50℃,10毫巴),得到49.7g粗的外消旋-(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯(理论量48.4g),为橙色的油。该物质无需纯化即可用于下一步。
实施例3
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯
向安装有机械搅拌器、温度计、蒸馏头、真空控制器、氩气入口和油浴的200ml 4颈烧瓶内装入24.7g粗的外消旋-(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯(约0.107mol)、19.91g苯甲酰胺(0.161mol)和57ml甲苯。搅拌该橙色悬液,用120℃油浴加热。在111℃的蒸馏温度下,低沸点组分开始蒸馏。加热头温度在约1小时后达到103℃,在6小时后为65℃。9小时后,除去油浴,将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在60℃浴温下除去甲苯,压力在300与70毫巴之间。冷却至室温后,加入80ml甲醇和0.60g对-甲苯磺酸一水合物,将褐色溶液在回流(约73℃)下搅拌2小时。随后加入2.5g木炭和50ml甲醇,将混合物搅拌30分钟,通过Dicalite Speedex抽吸过滤,旋转蒸发至干(50℃,8毫巴,30分钟)。将橙色半固体残余物在氩气下用250ml甲苯和55ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。将所得悬液在冰浴中搅拌0.5小时,抽吸滤出沉淀出来的苯甲酰胺,将滤饼用总共150ml冰冷的甲苯洗涤三次,每次50ml,再用少量水洗涤。合并含水相(pH=8),在分液漏斗中用80ml甲苯萃取。然后合并有机相,用总共100ml去离子水洗涤两次,每次50ml,干燥(Na2SO4),旋转蒸发(50℃,10毫巴,1小时),得到21.8g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(理论量24.7g),为红褐色油,无需纯化即可用于随后的步骤。
实施例4
4-溴-3-氧代戊酸甲酯
将安装有机械搅拌器、温度计、氩气入口、50ml滴液漏斗和与含有1MNaOH溶液的吸收阱连接的回流冷凝器的200ml 4颈圆底烧瓶用真空(约0.5毫巴)/氩气净化三次,装入33.20g 3-氧代戊酸甲酯(O.250mol)与0.167g对-甲苯磺酸一水合物的45ml二氯甲烷溶液。在20-25℃下,在30分钟内滴加13.5ml溴(41.8g,0.262mol)的25ml二氯甲烷溶液。反应在开始时是轻微放热的,有时用冰浴控制温度。在反应期间生成的溴化氢被缓慢的氩气流带入NaOH-阱中。将微黄色溶液加热至30-35℃,在该温度下搅拌1.5小时。通入氩气达2小时,带出仍然溶解在溶液中的过量HBr。最后将溶液旋转蒸发至干(50℃,8毫巴,1小时),得到54.31g粗的4-溴-3-氧代戊酸甲酯(理论量52.26g),为橙褐色液体,无需纯化即可用于下一步。
实施例5
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯
向安装有机械搅拌器、温度计、带有与冷却阱连接的冷凝器和接收器的Claisen头和真空控制器的500ml 4颈烧瓶内装入52.26g粗的4-溴-3-氧代戊酸甲酯(约0.250mol)和46.5g苯甲酰胺。施加400毫巴真空,将悬液在90℃下搅拌18小时。约3小时后,悬液变为澄清的橙色的油。冷却至室温后,加入300ml甲醇和1.0g对甲苯磺酸一水合物,将褐色溶液在回流(约73℃)下搅拌1小时。此后蒸馏除去50ml甲醇,加入50ml甲醇,将混合物在回流下加热另外30分钟。冷却和旋转蒸发(50℃,8毫巴,30分钟)后,将残余物在氩气下用150ml甲苯和125ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。将所得悬液在冰浴中搅拌1小时,抽吸滤出沉淀出来的苯甲酰胺,将滤饼用少量冰冷的甲苯和水洗涤两次。合并含水相,在分液漏斗中用100ml甲苯萃取。然后合并有机相,用总共60ml去离子水洗涤两次,每次30ml,干燥(Na2SO4),旋转蒸发(50℃,8毫巴,1小时),得到49.22g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(理论量57.81g),为黄色的油,无需纯化即可用于下一步。
实施例6
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇
向安装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口的、用CO2/丙酮浴冷却的750ml 4颈烧瓶内装入49.15g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(约0.16mol)的90ml甲苯溶液,并搅拌。在60分钟内,在-20至-25℃下,在氩气下加入400ml氢化二异丁基铝的1.2M甲苯溶液。再过15分钟后,在30分钟内加入191g柠檬酸一水合物的400ml去离子水溶液,同时冷却,以便温度不超过5-10℃。将澄清的两相混合物的含水相用200ml甲苯萃取。合并有机相,用总共80ml去离子水洗涤两次,每次40ml,用总共80ml盐水洗涤两次,每次40ml,干燥(Na2SO4)。旋转蒸发(50℃,8毫巴,1小时),得到38.5g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(理论量32.4g),无需纯化即可用于下一步。
实施例7
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯
向安装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口的750ml 4颈烧瓶内装入34.60g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(约0.11mol)的300ml乙酸乙酯溶液和28.6ml三乙胺(204mmol),搅拌。在10分钟内,在约5℃下,用注射器在氩气下加入12.7ml甲磺酰氯。借助冰浴使温度保持在10-15℃以下。迅速生成浓稠的悬液。除去冰浴和另外搅拌30分钟后,通过多孔玻璃滤器(G3)抽吸过滤悬液,将滤饼用总共225ml乙酸乙酯洗涤三次,每次75ml。合并有机滤液,用总共160ml去离子水洗涤两次,每次80ml,用总共160ml盐水洗涤两次,每次80ml。合并含水相(pH=6),用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相,干燥(Na2SO4),旋转蒸发至干(45℃,8毫巴,1小时)。在77℃浴温下将橙色固体残余物(45.67g)溶于150ml乙醇,然后除去加热浴,在几分钟内自发开始结晶。将浓稠的结晶物在室温下搅拌1小时,在冰箱(-20℃)内保持60小时,最后抽吸过滤。将滤饼用总共150ml乙醇(冷却至-20℃)洗涤两次,每次75ml,在旋转蒸发器上干燥(50℃,10毫巴,1小时)至恒重,得到29.65g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯,为浅米色晶体,熔点87-88℃。如上进行旋转蒸发母液和干燥,得到15.55g红褐色残余物,含有约2.0g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯。相对于起始量的4-溴-3-氧代戊酸甲酯而言的总收率为41%。
实施例8
从3-氧代戊酸乙酯合成2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯
按照与前述实施例所述相似方式进行合成。36.41g(0.250mol)3-氧代戊酸乙酯的溴化得到57.28g粗的4-溴-3-氧代戊酸乙酯,与苯甲酰胺缩合。用DIBAH还原所得53.20g粗的乙基酯(褐色的油),得到38.5g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(褐色的油)。2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇的甲磺酰化和结晶后得到29.78g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯,熔点为86-88℃。从母液得到第二部分的1.7g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯。2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯相对于3-氧代戊酸乙酯而言的总收率为44%。
实施例9
4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
将218g(1.45mol)4-羟基苯并噻吩和511g(1.82mol)2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯溶于5.4升DMF,然后加入555g(4.02mol)碳酸钾(无水)。将反应混合物在100-105℃下搅拌6-8小时。将所得悬液冷却至5℃,加入7升水。将悬液在5℃下搅拌30分钟。抽吸过滤沉淀,用550ml DMF/水(1∶1)和1.1升水洗涤。在0-5℃下将沉淀物在1升MEK(甲乙酮)中搅拌30分钟。然后抽吸过滤沉淀物,在50℃下干燥,得到365g(=75%)4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,熔点为126℃/129-131℃。
实施例10
4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
向安装有机械搅拌器、温度计、50ml滴液漏斗、氩气入口、PT100温度传感器和恒温器的500ml 4颈夹套反应器内装入33.54g 4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(0.100mol)和400ml二氯甲烷。冷却溶液至0℃后,在0-4℃温度下,在9分钟内滴加30.3ml氢溴酸62%(0.400mol)。在0-1℃下向黄色两相混合物中加入3.30g三噁烷(0.110mol)的40ml二氯甲烷溶液。3小时后,在0-1℃下,在7分钟内加入15.1ml氢溴酸62%(0.200mol)。4小时后,加入另外15.1ml氢溴酸62%(0.200mol),将混合物在0℃下搅拌过夜。总计24小时后,通过底部的阀门除去无色底层HBr相,用100ml二氯甲烷萃取。在30分钟内,在约0℃下,在反应釜内向合并后的有机相加入300ml饱和碳酸氢钠水溶液。将所得两相混合物搅拌5分钟,含水相用总共200ml二氯甲烷萃取两次,每次100ml。合并有机相,干燥(Na2SO4),旋转蒸发(45°,600毫巴),简短干燥(45℃,20毫巴,15分钟)。将所得浅褐色残余物悬浮在200ml丙酮中,将该悬液在回流下搅拌1小时,在室温下搅拌1小时,在冰浴中搅拌1小时。抽吸滤出晶体,用50ml冷(-20℃)丙酮洗涤,在55℃和10毫巴下干燥至恒重达4小时,得到24.88g 4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,为灰白色晶体,熔点为143-144℃。
实施例11
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮
向1500ml 4颈烧瓶安装机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口。在30分钟内,在-2℃与0℃之间的温度下,向11.71g 2,4-噻唑烷二酮(0.100mol)的600ml四氢呋喃溶液中滴加100ml二异丙氨基化锂的2.0MTHF/庚烷/乙基苯溶液(0.200mol)。将浅褐色悬液在-2℃下搅拌10分钟,然后在-20℃下,在1小时15分钟内滴加17.14g 4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑的250ml四氢呋喃溶液。搅拌30分钟后,在12分钟内,在-20℃至-4℃下向黄色悬液中加入160ml去离子水。将所得黄色乳液在2℃下搅拌70分钟,借助总计75ml四氢呋喃和总计75ml去离子水转移到旋转蒸发器内。除去大部分有机溶剂(45℃,250毫巴),残余物(237g浑浊的含水相)用200ml叔丁基甲基醚处理。将所得黄色浓稠悬液在冰浴中搅拌1小时,然后滴加22ml氢氨酸25%(170mmol),将所得米色悬液在冰浴中搅拌15分钟,抽吸过滤。将滤饼用总共30ml冷的(2℃)去离子水洗涤三次,每次10ml,用总共30ml叔丁基甲基醚洗涤三次,每次10ml,干燥至恒重(80℃,0.15毫巴,17小时),得到15.97g(85.9%)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮,为灰白色晶体,熔点为195.5-197℃。
实施例12
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮化钠
向安装有机械搅拌杆、冷凝器和氩气入口的250ml圆底烧瓶内装入11.61g 5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮(25mmol)和175ml四氢呋喃,将混合物加热至回流(T浴75℃)。在2分钟内向所得微浑浊的黄色溶液中加入1.030g氢氧化钠的12ml去离子水溶液。除去油浴后,借助水浴将所得黄色溶液冷却至室温,通过D4多孔玻璃滤器抽吸过滤到安装有机械搅拌器、温度计、Claisen蒸馏头、温度计和氩气入口的4颈烧瓶内。将烧瓶和滤器用总计175ml四氢呋喃洗涤,所得浑浊溶液用油浴(75℃)加热,以蒸馏除去四氢呋喃。在全部蒸馏期间(约3小时),向设备内缓慢送入氩气流。将悬液加热至回流达1小时,然后冷却至室温,最后在冰浴中搅拌2小时。抽吸过滤沉淀物,将滤饼用总共45ml冷的(-20℃)四氢呋喃洗涤三次,每次15ml,干燥至恒重(50℃,10毫巴,17小时),得到10.65g(87%)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮化钠,为白色晶体,mp>250℃。
实施例13
3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯
在室温下,将10.45g 4-溴戊酸甲酯(50mmol)的50ml叔丁基甲基醚溶液用14.5ml吡啶(180mmol)、623mg 4-二甲氨基吡啶(5mmol)和17.0ml乙酸酐(180mmol)处理1.5小时。将所得悬液通过C盐过滤,蒸发至干,在0.8毫巴/110℃下蒸馏,得到7.1g无色的油,由纯度超过70%的3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯组成,为E/Z混合物。
实施例14
从3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯合成2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯
在120℃油浴中,将5.0g 3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯(19.9mmol)的40ml甲苯溶液用3.69g苯甲酰胺(29.9mmol)处理。在17小时内连续蒸馏除去所生成的低沸点物。将褐色溶液用40ml甲醇和1g木炭处理2小时,然后过滤,蒸发至干,得到6.0g褐色的油,根据HPLC分析含有33%2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯,相当于43%化学收率。
实施例15
4-[2-(7-氯甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
将335mg 4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(1mmol)与110mg三噁烷(3.6mmol)的15ml二氯甲烷溶液用2ml 37%HCl溶液处理,用HCl气饱和10分钟,在2℃下反应23小时。将所得混合物用10%碳酸钠溶液和水萃取,蒸发至干。在室温下用叔丁基甲基醚消化,得到浅褐色残余物(0.11g),由4-[2-(7-氯甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑组成,m.p.144-1 45℃。
Claims (26)
2、根据权利要求1的方法,该方法包括式I化合物向钠盐的转化。
4、根据权利要求1的方法,其中式II化合物是被溴甲基化的。
5、根据权利要求1的方法,其中式II化合物的溴甲基化是在溶剂中、在HBr和甲醛的存在下进行的。
6、根据权利要求5的方法,其中该溶剂是CH2Cl2。
7、根据权利要求5的方法,其中甲醛是三噁烷的形式。
8、根据权利要求5的方法,其中HBr是水溶液的形式。
9、根据权利要求5的方法,其中式II化合物的溴甲基化是在-10与+10℃之间的温度下进行的。
10、根据权利要求1的方法,其中R1代表苯基。
11、根据权利要求1的方法,其中R1代表噻吩-2-基。
12、根据权利要求1的方法,其中式II化合物是如下获得的:
使式V化合物
在碱性条件下与式IX化合物反应,
其中式V化合物是通过包括如下步骤的方法获得的:
包括式VI化合物的溴化,
所得化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合,得到式VII化合物,
还原式VII化合物,随后引入-SO2R2基团,得到所述式V化合物,其中
R1代表芳基或杂芳基,
R2代表C1-C7烷基、芳基或三氟甲基,和
R3代表C1-C7烷基,
其中所述芳基代表苯基或萘基,它们是未取代的或被C1-C20烷基、卤素、羟基、C1-C20烷氧基、芳氧基或芳基-C1-C20烷氧基单-或多-取代的;所述杂芳基代表含有1或2个选自氮、氧或硫的原子的芳族5或6-元环,它们是未取代的或被C1-C20烷基、卤素、羟基、C1-C20烷氧基、芳氧基或芳基-C1-C20烷氧基单-或多-取代的。
13、根据权利要求1的方法,其中式II化合物是如下获得的:
使式V化合物
在碱性条件下与式IX化合物反应,
其中式V化合物是通过包括如下步骤的方法获得的:
包括将式VI化合物
转化为式VIII化合物,
溴化式VIII化合物,得到式X化合物
或者作为替代选择,包括溴化式VI化合物,随后转化为式X化合物,
随后使式X化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合,得到式VII化合物,
还原式VII化合物,随后引入-SO2R2基团,得到所述式V化合物,其中
R1代表芳基或杂芳基,
R2代表C1-C7烷基、芳基或三氟甲基,
R3代表C1-C7烷基,
R4代表C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、芳基羰基、P(O)(OR5)2或Si(R6)3,
每个R5独立代表C1-C7烷基或芳基,
每个R6独立代表C1-C7烷基或芳基,
其中所述芳基代表苯基或萘基,它们是未取代的或被C1-C20烷基、卤素、羟基、C1-C20烷氧基、芳氧基或芳基-C1-C20烷氧基单-或多-取代的;所述杂芳基代表含有1或2个选自氮、氧或硫的原子的芳族5或6-元环,它们是未取代的或被C1-C20烷基、卤素、羟基、G1-C20烷氧基、芳氧基或芳基-C1-C20烷氧基单-或多-取代的。
14、根据权利要求13的方法,其中R4代表甲基。
15、根据权利要求12-13中任一项的方法,其中R3代表甲基或乙基。
16、根据权利要求12-13中任一项的方法,其中R2代表甲基、乙基、三氟甲基或4-甲基-苯基。
17、根据权利要求12-13中任一项的方法,其中R2代表甲基。
18、根据权利要求12-13中任一项的方法,其中R1代表苯基。
19、根据权利要求12-13中任一项的方法,其中R1代表噻吩-2-基。
20、根据权利要求1的方法,用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮化钠,包括:
a)使3-氧代戊酸甲酯与溴反应,得到4-溴-3-氧代戊酸甲酯,或者使3-氧代戊酸乙酯与溴反应,得到4-溴-3-氧代戊酸乙酯,
b)使4-溴-3-氧代戊酸甲酯与苯甲酰胺反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯,或者使4-溴-3-氧代戊酸乙酯与苯甲酰胺反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯,
c)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇,或者使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇,
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯,
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应,得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
f)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应,得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
g)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2,4-噻唑烷二酮反应,得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮,
h)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮钠。
21、根据权利要求1的方法,用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮化钠,包括:
a)使3-氧代戊酸甲酯与原甲酸甲酯反应,得到(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯,
b)使(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯转化为(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯,
c)使(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯与苯甲酰胺反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯,
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇,
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应,得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯,
f)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应,得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
g)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应,得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑,
h)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2,4-噻唑烷二酮反应,得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮,
i)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2,4-噻唑烷二酮钠。
23、根据权利要求22的化合物,其中X代表Br。
24、根据权利要求22的化合物,其中R1代表苯基。
25、根据权利要求22的化合物,其中R1代表噻吩-2-基。
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