CN101039928A - 通过使用芳族磺酸的盐的沉淀和重结晶来纯化3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法 - Google Patents

通过使用芳族磺酸的盐的沉淀和重结晶来纯化3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101039928A
CN101039928A CNA2005800350199A CN200580035019A CN101039928A CN 101039928 A CN101039928 A CN 101039928A CN A2005800350199 A CNA2005800350199 A CN A2005800350199A CN 200580035019 A CN200580035019 A CN 200580035019A CN 101039928 A CN101039928 A CN 101039928A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
derivatives
amidinophenylalaninederivatives
group
cyano group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800350199A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101039928B (zh
Inventor
H·格雷温
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Sheng Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Wilex AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wilex AG filed Critical Wilex AG
Publication of CN101039928A publication Critical patent/CN101039928A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101039928B publication Critical patent/CN101039928B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Abstract

本发明涉及用于纯化3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法，所述方法包括下列步骤：(a)向任选被污染的3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物的溶液中加入芳族磺酸以形成沉淀物，(b)分离在步骤(a)中形成的沉淀物，和(c)从所述沉淀物中回收游离的3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物。本发明进一步涉及可以例如用作尿激酶抑制剂的3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物。本发明还涉及高纯度的3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物用于制备3－脒基苯丙氨酸衍生物的用途。

Description

通过使用芳族磺酸的盐的沉淀和重结晶来纯化3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法
发明描述
本发明涉及可以例如用作尿激酶抑制剂的高度纯化形式的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的制备。本发明进一步涉及高纯度的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物用于制备3-脒基苯丙氨酸衍生物的用途。
尿激酶纤溶酶原激活剂系统(UPA系统)在转移中起重要作用，此外还在原发性肿瘤的生长中起重要作用，例如在乳腺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌和其它其他实体瘤的情况下。通过抑制UPA系统可以在两个水平上显示出医疗效果：一方面是转移的阻断，另一方面是原发性肿瘤生长的减少。3-脒基苯丙氨酸衍生物是一类高效尿激酶抑制剂。
3-脒基苯丙氨酸衍生物的制备，特别是N-[N-α-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3-脒基-(L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基-羰基-哌嗪(WX-UK1)的制备，及其作为尿激酶抑制剂的用途描述于例如CH-A-689611、WO00/04954和WO 00/17158以及Stürzebecher等人的出版物(Bioorg.Med.Chem.Let 9(1999)，3147-3152)中。然而，那儿所使用的合成方法一般提供相对低的产物收率，因为水解的TIPPS-OH作为不希望的副产物而产生。有一个问题是，仅仅通过费时费力的色谱法就可以将所需反应产物与副产物分离。
PCT/EP03/08230描述了经由3-羟基脒基苯丙氨酸中间化合物来制备3-脒基苯丙氨酸衍生物的方法。这些氨肟衍生物是高特异性和选择性的尿激酶抑制剂，并且还有口服生物利用率的优点。然而，在PCT/EP03/08230中公开的制备方法之中存在的问题是，氨肟中间化合物不是以纯的形式获得的，并且需要费时费力的纯化方法以分离例如酰胺副产物。然而，不仅对于3-脒基苯丙氨酸衍生物的进一步合成来说，也对于氨肟衍生物本身的药物用途来说，获得允许这些氨肟衍生物以良好收率和高纯度进行制备的方法将是有利的。
因此，本发明的目的是提供此类方法以获得高纯度形式的氨肟衍生物。
这个目的通过用于纯化3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法而达到，所述包括下列步骤：
(a)向任选被污染的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的溶液中加入芳族磺酸以形成盐，
(b)分离在步骤(a)中形成的沉淀物，和
(c)从所述沉淀物中回收3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
在本发明的意义中，“芳族磺酸”表示被至少一个磺酸基团和/或磺酸盐基团取代的芳族或杂芳族单环或寡环的环系统。芳族或杂芳族环系统可以另外具有其他取代基，所述取代基例如可以选自C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素。合适的芳族或杂芳族环系统包括例如含有6-20个碳原子和0-4个杂原子的单环和双环，所述杂原子优选可以选自N、O和S。
合适的芳族磺酸的例子为甲苯-单磺酸或/和甲苯-二磺酸和苯-单磺酸或/和苯-二磺酸，以及萘-单磺酸或/和萘-二磺酸衍生物。具有良好结晶倾向的二磺酸，例如萘二磺酸，是优选的。萘-1，5-二磺酸(阿姆斯特朗酸)是最优选的。芳族二磺酸经常用于染料工业，并且在那里作为各种(特别是基于萘的)染料的中间体和偶联剂。
现在已惊讶地发现，芳族磺酸，特别是阿姆斯特朗酸，特别适合用于以相应的盐形式沉淀3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物(氨肟)。如此形成的盐从任选被污染的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物粗制品的溶液中沉淀出来。在此合适的溶剂有，例如，酮如丙酮和戊酮，酯如乙酸乙酯，极性醚如四氢呋喃、双(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚(DiGlyme))，二烷和甲基叔丁基醚，卤化的溶剂如二氯甲烷，以及腈和非极性醇。可以在后续步骤(b)中，以简单的方式，例如通过过滤，从所述溶液中分离出沉淀物。
然后，分离出的盐可以通过现有技术中常用的纯化方法进一步纯化，并干燥。这样，根据本发明可以更进一步提高3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的纯度。
然后，在步骤(c)中回收3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。为此，根据本发明，可以使相应的磺酸盐例如与比所述羟基脒基苯丙氨酸衍生物碱性更强的碱反应，例如碳酸氢钠，以及无机碱和有机碱。
因此，本发明使得能够以简单且完美的型式和方式将被污染的反应物、中间化合物和不希望的产物，尤其是不希望的酰胺杂质，与氨肟分离。
本发明的方法特别适合于纯化下式(I)的氨肟化合物，
Figure A20058003501900081
其以外消旋物的形式以及以L-或D-构型化合物的形式存在，并且其中R1是下式的基团
Figure A20058003501900082
其中R4是
(i)任选例如由C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素取代的C1-C6-烷基，例如乙氧基羰基，或者芳基，例如苯基、对卤代苯基、萘基，
(ii)饱和或不饱和的支化或非支化的C1-C6-烷氧基，或
(iii)任选例如由C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素取代的苯氧基或苄氧基羰基，
R2是任选例如由C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素取代的苯基，例如，苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基，
R3是H或支化或非支化的C1-C4-烷基，
n是0或1，
Z是N或CR9，其中R9是H或支化或非支化的C1-C4-烷基。
根据发明的一个方面，优选可以使用本发明的方法来以高度纯化形式分离N-[N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基羰基哌嗪(N-α-(2，4，6-triisopropyl-phenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxy-carbonyl-piperazid)。
在迄今已知的用于制备氨肟衍生物的合成方法中，氨肟化合物以低的纯度产生，并包括高达30％的大比例的酰胺杂质，以及受到反应物和未知化合物的进一步污染。利用本发明的方法可以获得纯的氨肟。氨肟优选以大于90％，更优选大于95％，和最优选大于99％的纯度产生。
根据本发明的一个进一步的方面，在本发明的纯化方法中不进行外消旋化，从而获得对映体纯的氨肟产物。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的纯化过程可以成为用于制备3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法的一部分。优选的制备方法包括下列步骤：
(i)N-保护的3-氰基苯丙氨酸与哌嗪衍生物进行反应以形成N-(N-保护的-3-氰基苯丙氨酰)-哌嗪；
(ii)与任选经取代的苯磺酰卤化物特别是TIPPS-卤化物反应；
(iii)将氰基转化为羟基脒基；
(iv)如上所述用芳族磺酸进行纯化。
在本发明方法的步骤(i)中，将N-保护的3-氰基苯丙氨酸与哌嗪衍生物进行反应。术语“哌嗪衍生物”在本发明意义中包括哌嗪及其衍生物，其中任选地环的高达4个的碳位和/或环的不大于一个的氮原子可以被取代。优选使用在环的两个氮原子之一上有取代基的哌嗪衍生物。
合适的取代基的例子包括C1-C6-烷基，饱和或不饱和的支化或非支化的C1-C6-烷氧基，苯氧基和苯氧基羰基，以及芳基，例如苯基、对卤代苯基和萘基。在它们那方面来说，这些基团可以各自独立地任选被下列取代基取代：例如C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素。
根据本发明，可以使用任何保护基团以保护在步骤(i)中使用的3-氰基苯丙氨酸的氨基氮原子。用于氨基官能团的合适保护基团的例子在现有技术中是已知的，并且包括例如Cbz(苄氧基羰基)、Boc(叔丁氧基羰基)、DIMOZ(二甲氧基苄氧基羰基)、Tfac(三氟乙酰基)、CyOC(氰基叔丁氧基羰基)、Phth(邻苯二甲酰基)、Bpoc(2-联苯基-4-异丙氧基羰基)、Ddz(3，5-二甲氧基苯基异丙氧基羰基)、Fmoc(芴基-9-甲氧基羰基)、PALOC(3-(3-吡啶基)-烯丙氧基羰基)、Tos(对甲苯磺酰基)、NPS(2-硝基苯基亚磺酰基)、DNPS(2，4-二硝基苯基亚磺酰基)。根据本发明，特别优选使用Boc这种保护基团。
当在本发明方法的步骤(i)中进行反应时形成N-(N-保护的-3-氰基苯丙氨酰)-哌嗪(N-geschütztes 3-Cyanophenylalanin-Piperazid)。
根据本发明的一个实施方案，随后可以再次去除N-保护基团。对于解离各个保护基团的所需的条件对于技术人员来说已知的。根据本发明特别优选使用的Boc保护基团可以例如在酸性介质中，例如在用HCl气体或三氟乙酸盐饱和的有机溶剂如二烷或甲醇中解离，特别优选用在二烷中的4M HCl(g)。可选择地，可以在后续反应步骤(ii)中如此选择条件，从而使得在原位进行保护基团的解离。
在步骤(ii)中，将在步骤(i)中形成的N-(3-氰基苯丙氨酰)-哌嗪与可以任选经取代的苯磺酰卤化物反应。
在此，优选的卤化物是氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。在苯磺酰卤化物上的取代基的例子包括C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基和卤素。优选使用的苯磺酰卤化物是苯磺酰卤化物、4-甲基-苯磺酰卤化物、2，4，6-三甲基苯磺酰卤化物、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰卤化物和特别是2，4，6-三异丙基苯磺酰(TIPPS)卤化物。
在步骤(iii)中，将氰基转化为羟基脒基官能团。这一转化例如可以在碳酸钠或三乙胺存在下借助于盐酸羟胺来进行。用于此类反应的合适方法在现有技术中是已知的，并描述于例如WO 03/072559中。
然后，根据上述纯化方法，利用有机磺酸，以高度纯化的形式获得在步骤(iii)中形成的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。在此，无需首先分离来自步骤(iii)的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
这样，以小的设备耗费以及以高的化学收率和纯度获得3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
利用本发明方法以高度纯化形式获得的氨肟化合物可以例如用作口服可用的尿激酶抑制剂。
根据本发明的一个更进一步的方面，氨肟化合物可以进一步反应以生成3-脒基苯丙氨酸衍生物。因为根据本发明，氨肟是以高度纯化的形式存在的，所以还明显增加了在进一步合成过程中的脒基-终产物的收率。
因此，本发明提供了用于制备3-脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步骤：
(i)通过上述方法制备3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物，和
(ii)将羟基脒基转化为脒基。
通过还原作用可以将羟基脒基转化为脒基衍生物。这通常根据技术人员所熟知的反应通过催化氢化作用来进行，所述反应例如在WO03/076391、WO 03/072559、EP 1 294 742中，以及在Steinmetzer等人，J.Enzyme Inhibition，16，2001，241-249；Kent等人，J.Peptide Res.，52，1998，201-207；和Stüber等人，Peptide Res.8，1995，78-85中进行描述。
因此，通过本发明的方法可以以比已知的现有技术方法明显更高的收率以及以高度纯化形式，分离出相应的3-脒基苯丙氨酸衍生物。
附图
图1显示了，在N-[N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基羰基哌嗪的常规合成中获得的产物混和物的HPLC特性图。在约21.4分钟的保留时间检测氨肟，随后在24.3分钟的保留时间检测酰胺杂质。
图2显示了，通过本发明的方法制备的氨肟，N-[N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基羰基哌嗪，的HPLC特性图。
实施例
步骤1：烷基化和脱羧作用
3-(溴甲基)-苄腈                      乙酰氨基丙二酸-二乙酯
C8H6BrN                            C9H15NO5                               C12H12N2O3
M：196,05g/mol                       M：217,22g/mol                             M：232,24g/mol
在氮气气氛中在室温下向乙醇(1L)中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(407g)。将悬浮液加热至约70℃，并加入乙醇钠(130g)在乙醇(900ml)中的溶液。在这个温度下，将反应混合物再搅拌30分钟。随后向反应容器中加入3-溴甲基苄腈(300g)在乙醇(1.4L)中的悬浮液。在约70℃将反应容器中的温度再保持2.5小时。随后，在1.5小时内，逐滴加入稀释的氢氧化钠溶液(2N；2.2L)。将其在约70℃再搅拌30分钟，并随后将该悬浮液冷却至室温。在室温下，通过加入浓盐酸(在约1小时内)使反应混合物的pH值慢慢下降至约7。通过在减压下蒸馏(＜100mbar；Tmax＝60℃)来去除有机溶剂。将剩余的残留物溶解在1N NaOH(1L)中。该水溶液用乙酸乙酯萃取3次(每次350ml)。随后冷却至10℃。用浓HCl(pH＝1)酸化水溶液。用乙酸乙酯萃取所需产物(3次，每次1.2L乙酸乙酯)。合并的有机相在减压下浓缩。所需产物作为白色固体沉淀出来。在5℃下将晶体收集于吸滤漏斗中，用少量乙酸乙酯洗涤，并在45℃下在氮气气氛中干燥。
收率：243g(68％)。
步骤2：酶促外消旋物拆分
Figure A20058003501900141
232,24                                                     232,24                                 190,20
C12H12N2O3                                            C12H12N2O3                         C10H10N2O2
在37℃下将乙酰基-氰基-苯丙氨酸(940g)溶解于1N NaOH(4L)中。通过加入4N HC1(大约120ml)使最初的12.8的pH值降至7.2。加入酰基转移酶I(37.8g)。为了使反应混合物的pH值稳定维持在约7.2，向反应混合物中持续加入NaOH(1N)。在37℃下72小时后，在20℃下通过过滤分离沉淀的产物。用水洗涤晶体，并在约40℃下减压干燥。当滤液在减压下浓缩至原始体积的1/3时，沉淀出进一步的产物。
总收率：261g(34％)。
步骤3：用Boc保护NH2官能团
Figure A20058003501900142
190,20                                                                  290,32
C10H10N2O2                                                         C15H18N2O4
将三乙胺(310ml)加入至氰基苯基-L-丙氨酸(425g)在甲醇(4.5L)中的悬浮液之中。在25℃下，加入二碳酸二叔丁酯(488g)。反应混合物搅拌过夜。于40℃在减压下去除有机溶剂。用乙酸乙酯(3L)稀释剩余的橙色油。加入1N HCl(2.3L)，将不均匀的溶液剧烈搅拌30分钟。进行相分离。分离出有机相，用水萃取，并经MgSO4干燥。过滤后，于40℃在减压下，将有机相蒸发干燥。向残留物中加入二氯甲烷，从而获得晶体。通过过滤收集晶体，并在氮气中于45℃进行干燥。
收率：554g(85％)。
步骤4：偶联反应
将Boc-氰基苯丙氨酸(554g)和HOBT(52g)悬浮于二氯甲烷(2.7L)中。加入DCC(453g)在二氯甲烷(1L)中的溶液。随后将悬浮液冷却至10-15℃，并在30分钟内，在维持上述温度范围的同时，逐滴加入乙氧基羰基哌嗪(347g)。反应混合物搅拌过夜。过滤出并弃去尿素。将饱和的NaHCO3溶液(1.8L)加入滤液中。将该不均匀的混合物搅拌30分钟，随后分离相。有机相用水(2L)萃取，随后经MgSO4干燥。滤出MgSO4，并于30℃在减压下浓缩溶液。将剩余的油溶解在乙酸乙酯(300ml)中。将溶液加热至沸点。缓慢加入二异丙基醚(750ml)直到溶液变得混浊。将温度降低到50℃，并使混合物静置。随后在5小时内将温度降至25℃。过滤出产物，并用二异丙基醚洗涤，随后于40℃在氮气中干燥。
收率：660g(80％)。
步骤5：去保护
Figure A20058003501900161
将Boc-L-氰基苯丙氨酸-Pipamid(442g)溶解于HCl在二烷中的溶液(4N；1.2L)之中。在添加过程中温度从25℃升至32℃。在3小时后，反应完成，并向溶液中加入二氯甲烷(1L)。所需产物开始沉淀。将悬浮液搅拌过夜。通过对混合物进行抽真空来去除过量的HCl。产物通过过滤分离，用二异丙基醚(0.7L)洗涤，并于45℃在高真空中干燥。
收率：552g(98％)。
步骤6：磺酰胺的形成
Figure A20058003501900162
                                       TiPPS-CL
330,39+36,5＝366,9                     302.87                                   596,80
C17H22N4O3xHCL                    C15H23ClO2S                              C32H44N4O5S
在25℃下，将2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(212g)加入至氰基苯基-L-丙氨酸-Pipamid-HCl(257g)在二氯甲烷(1.6L)中的悬浮液中。在加入N-乙基-二异丙基胺(238ml)后得到澄清的溶液。添加过程伴随着放热(温度从25℃升至35℃)。在室温下将反应混合物搅拌2小时后，加入水(1.1L)。分离相，并将有机相用饱和的NaHCO3溶液(1.6L)萃取一次和用水(0.5L)萃取一次。有机相经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。得到无色的油，其在室温下静置时缓慢地结晶。
收率：423g(～100％)。
步骤7：酰胺肟的形成；N-[N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基羰基哌嗪
Figure A20058003501900171
                                                                                 WX671
C32H44N4O5S                                                                 C32H47N5O6S
M：596g/mol                                                                      M：629,83g/mol
将TIPPS-L-氰基苯丙氨酸-Pipamid(50g)溶解于乙醇(350ml)中。依次加入羟胺-HCl(7.3g)和三乙胺(14.5ml)。将反应混合物加热至沸点(～75℃)并回流加热6小时。随后冷却至40℃，并更换溶剂。在减压下去除乙醇，并向残留物中加入二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。进行相分离。有机相经MgSO4干燥。在过滤后，在减压下去除溶剂。
得到白色固体(57g)，将其溶解在丙酮(200ml)中。加入阿姆斯特朗酸(15g)在丙酮(150ml)中的溶液。在丙酮的沸点下将混合物加热30分钟。所需产物的阿姆斯特朗盐结晶为白色固体。将悬浮液冷却至室温，并在随后进行的过滤前搅拌1小时。晶体用丙酮(75ml)洗涤，干燥，随后溶解在二氯甲烷(600ml)中。加入饱和的NaHCO3溶液(400ml)。将不均匀的混合物剧烈搅拌20分钟，随后分离相。有机相用水(400ml)萃取，随后通过蒸馏去除二氯甲烷。得到白色固体(45g)。从乙酸乙酯/二异丙基醚中再结晶出产物，并将45g产物溶解于乙酸乙酯(60ml)中。加入二异丙基醚(250ml)。将如此形成的悬浮液在沸点下加热30分钟，随后缓慢冷却至室温。过滤出非晶形的白色固体，用二异丙基醚洗涤，并于45℃在真空中干燥。
收率：34g(65％)。

Claims (21)

1.用于纯化3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步骤：
(a)向任选被污染的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的溶液中加入芳族磺酸以形成沉淀物，
(b)分离在步骤(a)中形成的沉淀物，和
(c)从所述沉淀物中回收游离的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的芳族磺酸是阿姆斯特朗酸。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物具有下式(I)：
Figure A2005800350190002C1
其中，
R1是下式的基团
Figure A2005800350190002C2
其中R4是
(i)任选例如由C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素取代的C1-C6-烷基，例如乙氧基羰基，或者芳基，例如苯基、对卤代苯基、萘基，
(ii)饱和或不饱和的支化或非支化的C1-C6-烷氧基，或
(iii)任选例如由C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素取代的苯氧基或苄氧基羰基，
R2是任选例如由C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和卤素取代的苯基，例如，苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基，
R3是H或支化或非支化的C1-C4-烷基，
n是0或1，
Z是N或CR9，其中R9是H或支化或非支化的C1-C4-烷基。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物是N-α-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3-羟基脒基-(D，L)-苯丙氨酸衍生物或其L-对映体。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物是N-[N-α-TIPPS-3-羟基-脒基-(D，L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基-羰基哌嗪或其L-对映体。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中使用3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物在丙酮中的溶液。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通过过滤来进行步骤(b)中沉淀物的分离。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通过与NaHCO3反应来进行步骤(c)中的回收。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中以大于90％的纯度获得所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中以大于95％的纯度获得所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中以大于99％的纯度获得所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
12.用于制备3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步骤：
(i)N-保护的3-氰基苯丙氨酸与哌嗪衍生物进行反应以形成N-(N-保护的-3-氰基苯丙氨酰)-哌嗪；
(ii)与任选经取代的苯磺酰卤化物反应；
(iii)将氰基转化为羟基脒基；
(iv)通过根据权利要求1-11中任一项的方法来纯化所形成的3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
13.根据权利要求12的方法，其中在步骤(i)中使用用Boc进行N-保护的3-氰基苯丙氨酸衍生物。
14.根据权利要求12或13的方法，其中在步骤(i)中的所述哌嗪衍生物是乙氧基羰基哌嗪。
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中在步骤(ii)中进行与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯的反应。
16.根据权利要求12-15中任一项的方法，其中，在步骤(iii)中，所述氰基在碳酸钠或三乙胺存在下借助于盐酸羟胺转化为羟基脒基。
17.根据权利要求12-16中任一项的方法，其中，以大于90％的纯度产生所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
18.根据权利要求12-17中任一项的方法，其中，以大于95％的纯度产生所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
19.根据权利要求7-11中任一项的方法，其中，以大于99％的纯度产生所述3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物。
20.用于制备3-脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步骤：
(i)通过根据权利要求9-19中任一项的方法制备3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物，和
(ii)将羟基脒基转化为脒基。
21.根据权利要求20的方法，其中，在步骤(ii)中，羟基脒基通过与乙酸酐的反应和随后的催化氢化作用而转化为脒基。
CN2005800350199A 2004-10-14 2005-10-14 通过使用芳族磺酸的盐的沉淀和重结晶来纯化3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法 Active CN101039928B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04024553.2 2004-10-14
EP04024553 2004-10-14
PCT/EP2005/010970 WO2006042678A1 (de) 2004-10-14 2005-10-14 Verfahren zur reinigung von 3-hydroxy-amidino-phenylalanin-derivaten durch ausfällung und umkristallisation eines salzes mit einer aromatischen sulfonsäure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101039928A true CN101039928A (zh) 2007-09-19
CN101039928B CN101039928B (zh) 2010-12-08

Family

ID=35462142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800350199A Active CN101039928B (zh) 2004-10-14 2005-10-14 通过使用芳族磺酸的盐的沉淀和重结晶来纯化3-羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7951943B2 (zh)
EP (1) EP1799665B1 (zh)
JP (1) JP5096157B2 (zh)
KR (1) KR101106652B1 (zh)
CN (1) CN101039928B (zh)
AT (1) ATE440092T1 (zh)
AU (1) AU2005297610B2 (zh)
BR (1) BRPI0516106B1 (zh)
CA (1) CA2583771C (zh)
DE (1) DE502005007959D1 (zh)
ES (1) ES2328052T3 (zh)
HK (1) HK1101170A1 (zh)
MX (1) MX2007004191A (zh)
RU (1) RU2391336C2 (zh)
SG (1) SG156645A1 (zh)
WO (1) WO2006042678A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11052073B1 (en) 2020-03-10 2021-07-06 Redhill Biopharma Ltd. Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection
US11471448B2 (en) 2020-12-15 2022-10-18 Redhill Biopharma Ltd. Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4375430A (en) * 1981-09-08 1983-03-01 Pfizer Inc. Processes for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners
JPH10237030A (ja) * 1997-02-26 1998-09-08 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸の精製法
EP1373234B1 (de) * 2001-03-21 2008-02-13 Wilex AG Urokinase-inhibitoren
SI21137A (sl) * 2002-01-24 2003-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Derivati azafenilalanina
CH695999A5 (de) * 2002-02-28 2006-11-15 Wilex Ag Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2328052T3 (es) 2009-11-06
DE502005007959D1 (de) 2009-10-01
SG156645A1 (en) 2009-11-26
MX2007004191A (es) 2007-06-11
AU2005297610B2 (en) 2011-05-19
WO2006042678A1 (de) 2006-04-27
JP2008516908A (ja) 2008-05-22
ATE440092T1 (de) 2009-09-15
EP1799665A1 (de) 2007-06-27
BRPI0516106A (pt) 2008-08-26
RU2007117751A (ru) 2008-11-20
CN101039928B (zh) 2010-12-08
US20090099360A9 (en) 2009-04-16
JP5096157B2 (ja) 2012-12-12
AU2005297610A1 (en) 2006-04-27
KR20070063591A (ko) 2007-06-19
US7951943B2 (en) 2011-05-31
EP1799665B1 (de) 2009-08-19
HK1101170A1 (en) 2007-10-12
CA2583771A1 (en) 2006-04-27
RU2391336C2 (ru) 2010-06-10
KR101106652B1 (ko) 2012-01-18
US20080039626A1 (en) 2008-02-14
CA2583771C (en) 2013-08-27
BRPI0516106B1 (pt) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090036680A1 (en) Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CN1527814A (zh) 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐
EP1709008A1 (en) Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CN1886383A (zh) 无定形罗苏伐他汀钙的制备方法
CN1805932A (zh) 制备 ( 1 r , 2 s , 5 s ) － 3－氮杂双环 [ 3 , 1 , 0 ]己烷 －2 －甲酰胺 , n － [ 3 －氨基 －1 － (环丁基甲基 ) － 2 , 3 －二氧代丙基 ] － 3 － [ ( 2 s ) －2 － [ [ [ 1 , 1 －二甲基乙基 ]氨基 ]羰基氨基 ] － 3 , 3 －二甲基－ 1 －氧代丁基 ] － 6 , 6 －二甲基的方法和中间体
WO2019026014A1 (en) METHODS FOR PREPARING LIFITEGRAST AND ITS INTERMEDIATES
CN1795183A (zh) 作为尿激酶抑制剂的羟基眯和羟基胍化合物
CN1066728C (zh) 生产环氧化物的方法
RU2715233C2 (ru) Способ получения производных азотистого иприта
CN1094930C (zh) 喹喔啉及其制备方法与应用
CN101039928A (zh) 通过使用芳族磺酸的盐的沉淀和重结晶来纯化3－羟基脒基苯丙氨酸衍生物的方法
WO2013153492A2 (en) Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
CN100344615C (zh) 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体
CN1533378A (zh) 制备喹唑啉的方法
CN1407981A (zh) 通过过渡金属催化的氨基化反应制备5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法
CN1178918C (zh) 多种抗病性抑制剂吖啶衍生物的合成
CN111320552A (zh) 一种恩扎卢胺中间体的制备方法
CN1104639A (zh) 1-取代的5(4ii)-四唑啉酮的制备方法
CA2601647C (en) An improved process for the purification of perindopril
CN1178934C (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1255404C (zh) 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
CN1742002A (zh) 新的哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用
CN1298403A (zh) 1,3－二取代－4－氧代环状脲的制备方法
CN100340557C (zh) 具有神经镇静活性的齐拉西酮的酰基衍生物
CN1042711A (zh) 制备β-内酰胺抗菌素溶剂化物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: GUANGZHOU LINGSHENG MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: WILEX AG

Effective date: 20150821

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150821

Address after: 510663 Guangdong city of Guangzhou province Luogang District Science City Moon Road No. 3 international business incubator A904

Patentee after: Guangzhou Sheng Medical Technology Co Ltd

Address before: Munich, Germany

Patentee before: Wilex AG