ES2328052T3 - Procedimiento para la purificacion de derivados de 3-hidroxiamidino-fenilalanina mediante precipitacion y recristalizacion de una sal con un acido sulfonico aromatico. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion de derivados de 3-hidroxiamidino-fenilalanina mediante precipitacion y recristalizacion de una sal con un acido sulfonico aromatico. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la purificación de un compuesto de la fórmula (I), que comprende las etapas de: (a) añadir un ácido sulfónico aromático a una solución de un derivado eventualmente impurificado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina a fin de formar un material precipitado, (b) separar el material precipitado que se había formado en la etapa (a), y (c) recuperar el derivado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina libre a partir del material precipitado, teniendo el compuesto la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R 1 representa un grupo de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R 4 (i) significa un radical alquilo de C 1-C 6 eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C 1-C 3, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como p.ej. un radical etoxicarbonilo, o arilo, tal como p.ej. fenilo, p-halógeno-fenilo, naftilo, (ii) significa un radical alcoxi de C 1-C 6 saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o (iii) significa un radical fenoxi- o respectivamente benciloxicarbonilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C3, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, R 2 representa un radical fenilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C 1-C 3, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como, por ejemplo, fenilo, 4-metil-fenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2,4,6-triisopropil-fenilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo, R 3 es H o alquilo de C 1-C 4 ramificado o sin ramificar, n significa 0 ó 1, Z significa N o CR 9 , siendo R 9 H o alquilo de C 1-C 4 ramificado o sin ramificar.
Description
Procedimiento para la purificación de derivados
de 3-hidroxiamidino-fenilalanina
mediante precipitación y recristalización de una sal con un ácido
sulfónico aromático.
El presente invento se refiere a la preparación
de derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina en una
forma muy pura, que se pueden utilizar p.ej. como agentes
inhibidores de la urocinasa. Además, el presente invento se refiere
a la utilización de unos derivados muy puros de
3-hidroxiamidino-fenilalanina para
la preparación de derivados de
3-amidino-fenilalanina.
El sistema de activador del plasminógeno del
tipo de la urocinasa (sistema UPA) desempeña un cometido clave en
el caso de la formación de metástasis y además de esto en el caso
del crecimiento de tumores primarios, por ejemplo en el caso de
cánceres de mama, estómago, intestino, páncreas y ovario, y de otros
tumores sólidos. Mediante una inhibición del sistema UPA se puede
desarrollar una acción medicinal en dos planos: por una parte, el
bloqueo de la formación de metástasis así como, por otra parte, la
reducción del crecimiento de tumores primarios. Los derivados de
3-amidino-fenilalanina constituyen
una clase de agentes inhibidores altamente eficaces de la
urocina.
sa.
sa.
La preparación de derivados de
3-amidino-fenilalanina, en
particular de
4-etoxicarbonil-piperazida de
N-\alpha-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-amidino-(L)-fenilalanina
(WX-UK1), y su utilización como agentes inhibidores
de la urocinasa se describen, por ejemplo, en el documento de
solicitud de patente suiza
CH-A-689.611, en los documentos de
solicitudes de patentes internacionales WO 00/04954 y WO 00/17158
así como en la publicación de Stürzebecher y colaboradores (Bioorg.
Med. Chem. Let 9 (1999), 3.147 - 3.152). Los procedimientos de
síntesis allí utilizados proporcionan, sin embargo, por lo general,
unos rendimientos relativamente pequeños de productos, puesto que
resulta un TIPPS-OH hidrolizado como producto
secundario indeseado. Un problema consiste en que el deseado
producto de reacción sólo se puede separar con respecto de los
productos secundarios por medio de unos complicados procedimientos
de cromatografía.
Los documentos WO 2004/067522 y WO 02/074756
divulgan unos procedimientos para la preparación y purificación de
derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina. Se
describe una purificación mediante una separación
cromatográfica.
El documento de patente europea EP 0.861.826
divulga un procedimiento para la purificación de un aminoácido,
tratándose en el caso del aminoácido de un aminoácido alifático con
una cadena ramificada de aminoácido.
El documento EP 0.074.249 describe un
procedimiento para la purificación de amidas de dipéptidos de
L-asparagina-p-aminoácidos,
siendo cristalizados selectivamente los dipéptidos a partir de un
disolvente acuoso en forma de una sal con un ácido sulfónico
aromático.
El documento de solicitud de patente
PCT/EP03/08230 describe procedimientos para la preparación de
derivados de 3-amidino-fenilalanina
pasando por un compuesto intermedio de
3-hidroxiamidino-fenilalanina. Estos
derivados de oxamidina constituyen unos agentes inhibidores de la
urocinasa muy específicos y selectivos y ofrecen además la ventaja
de una biodisponibilidad oral. En el procedimiento de preparación
conocido a partir del documento PCT/EP03/08230 subsiste, sin
embargo, el problema de que los compuestos intermedios de oxamidina
no se obtienen en una forma pura y de que son necesarios unos
complicados procedimientos de purificación, a fin de separar, por
ejemplo, los productos secundarios amídicos. No obstante, tanto para
la síntesis ulterior de derivados de
3-amidino-fenilalanina, como también
para una utilización farmacéutica de los derivados de oxamidina
propiamente dichos, sería ventajoso tener a disposición un
procedimiento, con el que se puedan preparar estos derivados de
oxamidina en un buen rendimiento y con una alta pureza.
Por lo tanto, una misión del presente invento
fue la de poner a disposición un tal procedimiento, a fin de
obtener derivados de oxamidina en una forma muy pura.
Esta misión se resuelve mediante un
procedimiento para la purificación de un compuesto de la fórmula
(I), que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir un ácido sulfónico aromático a una solución de un derivado, eventualmente impurificado, de 3-hidroxiamidino-fenilalanina a fin de formar un material precipitado,
- (b)
- separar el material precipitado que se había formado en la etapa (a), y
- (c)
- recuperar el derivado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina libre a partir del material precipitado,
\newpage
teniendo el compuesto la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo de la
fórmula
en la que
R^{4}
- (i)
- significa un radical alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como p.ej. un radical etoxicarbonilo, o arilo, tal como p.ej. fenilo, p-halógeno-fenilo, naftilo,
- (ii)
- significa un radical alcoxi de C_{1}-C_{6} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o
- (iii)
- significa un radical fenoxi- o respectivamente benciloxi-carbonilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno,
R^{2} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como, por ejemplo, fenilo,
4-metil-fenilo,
2,4,6-trimetil-fenilo,
2,4,6-triisopropil-fenilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo,
R^{3} es H o alquilo de
C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar,
n significa 0 ó 1,
Z significa N o CR^{9}, siendo R^{9} H o
alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o sin
ramificar.
En el sentido del presente invento, por un
"ácido sulfónico aromático" se entiende un sistema anular mono-
u oligocíclico, aromático o heteroaromático, que está sustituido
con por lo menos un grupo de ácido sulfónico y/o un grupo
sulfonato. El sistema anular aromático o respectivamente
heteroaromático puede llevar además otros sustituyentes
adicionales, que se pueden escoger, por ejemplo, entre el conjunto
formado por alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo o/y halógeno. Adecuados sistemas anulares
aromáticos o respectivamente heteroaromáticos comprenden p.ej.
radicales mono- o bicíclicos con 6 a 20 átomos de carbono y 0 a 4
heteroátomos, que se pueden escoger de manera preferida entre el
conjunto formado por N, O y S.
Ejemplos de ácidos sulfónicos aromáticos
adecuados son ácidos tolueno- y benceno-mono- o/y
disulfónicos así como derivados de ácidos
naftaleno-mono- o/y disulfónicos. Se prefieren unos
ácidos disulfónicos con una buena tendencia a la cristalización,
por ejemplo ácidos naftaleno-disulfónicos. Se
prefiere en sumo grado el ácido
naftaleno-1,5-disulfónico (el ácido
de Armstrong). Los ácidos disulfónicos aromáticos se emplean
frecuentemente en la industria de los colorantes y constituyen allí
unos compuestos intermedios y unos reactivos de acoplamiento de
diferentes colorantes basados en particular en naftaleno.
Sorprendentemente, se ha encontrado por fin que
ciertos ácidos sulfónicos aromáticos y en particular el ácido de
Armstrong se adecuan particularmente bien para la precipitación de
un compuesto de la fórmula (I) o respectivamente de derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina
(oxamidinas) en forma de una correspondiente sal. Las sales
formadas de esta manera precipitan a partir de una solución de
productos en bruto eventualmente impurificados de derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina. Como
disolventes se adecuan en este caso p.ej. cetonas, tales como
acetona y pentanona, ésteres tales como acetato de etilo, éteres
polares tales como tetrahidrofurano,
bis-(2-metoxi-etil)-éter (diglima),
dioxano y metil-terc.-butil-éter, disolventes
halogenados tales como diclorometano, pero también nitrilos y
alcoholes no polares. Los materiales precipitados se pueden separar
de una manera sencilla en una etapa subsiguiente (b) con respecto
de la solución, por ejemplo, mediante una filtración.
A continuación, la sal separada se puede
purificar adicionalmente y secar mediante unos procedimientos de
purificación usuales en la técnica. De esta manera se puede mejorar
aún más conforme al invento la pureza del compuesto de la fórmula
(I) o respectivamente del derivado de
3-hidroxiamidino-fenilalanina.
A continuación, en la etapa (c) se recupera el
compuesto de la fórmula (I) o respectivamente el derivado de
3-hidroxiamidino-fenilalanina. Para
ello, conforme al invento se puede llevar a reaccionar la
correspondiente sal de ácido sulfónico, por ejemplo, con unas
bases, que son de carácter más básico que los derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina, así
p.ej. con hidrógeno-carbonato de sodio, pero también
con bases inorgánicas y orgánicas.
Por consiguiente, el presente invento hace
posible de una manera sencilla y elegante separar los eductos
(productos de partida) impurificados, los compuestos intermedios y
los productos indeseados, sobre todo unas indeseadas impurezas
amídicas, con respecto de la oxamidina.
El procedimiento del presente invento se adecua
para la purificación de compuestos de oxamidina de la fórmula
(I)
que se pueden presentar en forma de
racematos así como de compuestos configurados en L o respectivamente
en D, y en los
que
R^{1} representa un grupo de la fórmula
en la que
R^{4}
- (i)
- significa un radical alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como p.ej. un radical etoxicarbonilo, o arilo, tal como p.ej. fenilo, p-halógeno-fenilo, naftilo,
- (ii)
- significa un radical alcoxi de C_{1}-C_{6} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o
- (iii)
- significa un radical fenoxi- o respectivamente benciloxicarbonilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno,
R^{2} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como, por ejemplo, fenilo,
4-metil-fenilo,
2,4,6-trimetil-fenilo,
2,4,6-triisopropil-fenilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo,
R^{3} es H o alquilo de
C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar,
n significa 0 ó 1,
Z significa N o CR^{9}, siendo R^{9} H o
alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o sin
ramificar.
De acuerdo con un aspecto del invento, éste se
puede emplear de manera preferida a fin de aislar la
4-etoxicarbonil-piperazida de
N-\alpha-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina
en una forma muy pura.
En el caso de los procedimientos de síntesis
conocidos hasta ahora para la preparación de derivados de oxamidina,
el compuesto de oxamidina resulta en un bajo grado de pureza y
tiene una gran proporción de hasta 30% de impurezas amídicas así
como de otras impurificaciones por eductos y compuestos
desconocidos. Con el procedimiento del presente invento se consigue
obtener una oxamidina pura. De manera preferida, la oxamidina
resulta en más que 90%, de manera más preferida en más que 95%, y
de manera preferida en sumo grado en más que 99%.
De acuerdo con un aspecto adicional del presente
invento, en el caso del procedimiento de purificación conforme al
invento no se efectúa ninguna racemización, de tal manera que se
obtienen unos productos de oxamidina puros en cuanto a
enantiómeros.
De acuerdo con una forma de realización del
invento, la purificación conforme al invento puede ser una parte de
un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
(I) o respectivamente de derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina. Un
procedimiento de preparación preferido comprende las etapas de:
- (i)
- hacer reaccionar una 3-ciano-fenilalanina protegida en N con un derivado de piperazina mediando formación de una piperazida de 3-ciano-fenilalanina protegida en N;
- (ii)
- hacer reaccionar con un halogenuro de fenil-sulfonilo eventualmente sustituido;
- (iii)
- transformar el grupo ciano en un grupo hidroxiamidino,
- (iv)
- purificar el derivado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina que se ha formado, según un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, teniendo el compuesto la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} representa un
grupo de la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{4}
significa
- (i)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como p.ej. un radical etoxicarbonilo, o arilo, tal como p.ej. fenilo, p-halógeno-fenilo, naftilo,
- (ii)
- un radical alcoxi de C_{1}-C_{6} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o
- (iii)
- un radical fenoxi- o respectivamente benciloxicarbonilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno,
R^{2} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como, por ejemplo, fenilo,
4-metil-fenilo,
2,4,6-trimetil-fenilo,
2,4,6-triisopropil-fenilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo,
R^{3} es H o alquilo de
C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar,
n significa 0 ó 1,
Z significa N o CR^{9}, siendo R^{9} H o
alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o sin
ramificar.
Según la etapa (i) del procedimiento conforme al
invento, la conversión de una
3-ciano-fenilalanina protegida en N
se efectúa con un derivado de piperazina. La denominación
"derivado de piperazina" comprende, en el sentido del presente
invento, a la piperazina y a sus derivados, pudiendo estar
sustituidas eventualmente hasta cuatro posiciones de carbonos del
anillo cíclico y/o no más que un átomo de nitrógeno del anillo. De
manera preferida, se emplean unos derivados de piperazina, que
llevan un sustituyente junto a uno de los dos átomos de nitrógeno
del anillo.
Ejemplos de sustituyentes adecuados comprenden
radicales alquilo de C_{1}-C_{6}, radicales
alcoxi de C_{1}-C_{6} saturados o insaturados,
ramificados o sin ramificar, radicales fenoxi- o respectivamente
feniloxicarbonilo, y radicales arilo tales como, por ejemplo,
fenilo, p-halógenofenilo y naftilo. Éstos, por su
parte, pueden estar eventualmente sustituidos, en cada caso
independientemente unos de otros, por ejemplo, con alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, sulfonilo, nitro, ciano,
oxo o/y halógeno.
De acuerdo con el presente invento, se puede
emplear un grupo protector arbitrario, a fin de proteger al átomo
de nitrógeno amínico de la
3-ciano-fenilalanina empleada en la
etapa (i). Ejemplos de grupos protectores adecuados para funciones
amino son conocidos en el estado de la técnica y comprenden, por
ejemplo, Cbz (benciloxicarbonilo), Boc (terc.-butiloxicarbonilo),
DIMOZ (dimetoxibenciloxicarbonilo), Tfac (trifluoroacetilo), CyOC
(ciano-t-butiloxicarbonilo), Phth
(ftaloílo), Bpoc
(2-bifenil-4-isopropoxicarbonilo),
Ddz (3,5-dimetoxifenilisopropoxicarbonilo), Fmoc
(fluorenil-9-metiloxicarbonilo),
PALOC
(3-(3-piridil)-aliloxicarbonilo),
Tos (p-toluenosulfonilo), NPS
(2-nitrofenilsulfenilo) y DNPS
(2,4-dinitrofenil-sulfenilo). De
acuerdo con el presente invento, se emplea de manera especialmente
preferida el grupo protector Boc.
En el caso de la reacción en la etapa (i) del
procedimiento conforme al invento se forma una piperazida de
3-ciano-fenilalanina protegida en
N.
A continuación, de acuerdo con una forma de
realización del invento, se puede eliminar de nuevo el grupo
protector de N. Las condiciones que son necesarias para la
separación del respectivo grupo protector son conocidas para un
experto en la especialidad. El grupo protector Boc, utilizado de
manera especialmente preferida conforme al invento, se puede
separar, por ejemplo, en el seno de un medio ácido, p.ej. en un
disolvente orgánico tal como dioxano o metanol, que está saturado
con HCl gaseoso o con un trifluoroacetato, de manera especialmente
preferida con HCl (g) 4 M en dioxano. Alternativamente, en la
siguiente etapa de reacción (ii) se pueden escoger las condiciones
de tal manera que tenga lugar in situ una separación del
grupo protector.
En la etapa (ii) se lleva a reaccionar la
piperazida de 3-ciano-fenilalanina,
que se ha formado en la etapa (i), con un halogenuro de
fenilsulfonilo, que eventualmente puede estar sustituido.
Halogenuros preferidos son en este caso
fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. Ejemplos de sustituyentes junto
al halogenuro de fenilsulfonilo comprenden alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo y halógeno. Unos halogenuros de fenilsulfonilo
empleados de manera preferida son los halogenuros de fenilo,
4-metil-fenilo,
2,4,6-trimetil-fenilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo
y en particular
2,4,6-triisopropil-fenil-sulfonilo
(TIPPS).
En la etapa (iii) se efectúa la transformación
del grupo ciano en la función hidroxiamidino. Esta transformación
se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el hidrocloruro de
hidroxilamina en presencia de carbonato de sodio o
trietil-amina. Procedimientos adecuados para tales
reacciones son conocidos en el estado de la técnica y se describen
p.ej. en el documento WO 03/072559.
El derivado de
3-hidroxiamidino-fenilalanina, que
se ha formado en la etapa (iii), se obtiene a continuación, de modo
correspondiente al procedimiento de purificación antes descrito, con
un ácido sulfónico orgánico, en una forma muy pura. En este caso no
es necesario aislar primeramente el derivado de
3-hidroxiamidino-fenilalanina
procedente de la etapa (iii).
De esta manera se obtienen unos derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina con un
pequeño gasto de aparatos, en un alto rendimiento químico y una
alta pureza.
Los compuestos de oxamidina obtenidos en una
forma muy pura con el procedimiento conforme al invento, se pueden
emplear p.ej. como agentes inhibidores de la urocinasa, que están
disponibles por vía oral.
De acuerdo con un aspecto adicional del presente
invento, los compuestos de oxamidina se pueden hacer reaccionar
ulteriormente para dar derivados de
3-hidroxiamidino-fenilalanina.
Puesto que, de acuerdo con el presente invento, la oxamidina se
presenta en una forma muy pura, también el rendimiento del producto
final de amidino está manifiestamente aumentado en la evolución
ulterior de la síntesis.
El presente invento pone a disposición, por
consiguiente, un procedimiento para la preparación de derivados de
3-amidino-fenilalanina, que
comprende las etapas:
- (i)
- de preparación de un derivado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina de acuerdo con uno de los procedimientos antes descritos, y
- (ii)
- de transformación del grupo hidroxiamidino en un grupo amidino.
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El grupo hidroxiamidino se puede transformar
mediante reducción en el derivado de amidino. Esto se efectúa
usualmente por medio de una hidrogenación catalítica de acuerdo con
unas reacciones que son conocidas para un experto en la
especialidad, por ejemplo, tal como se han indicado en los
documentos WO 03/076391, WO 03/072559, EP 1.294.742, así como en
las citas de Steinmetzer y colaboradores, J. Enzyme Inhibition, 16,
2001, 241-249, de Kent y colaboradores, J. Peptide
Res., 52, 1998, 201-207, y de Stüber y
colaboradores, Peptide Res., 8, 1995, 78-
85.
85.
Mediante el procedimiento del invento se puede
aislar, por consiguiente, el correspondiente derivado de
3-amidino-fenilalanina con un
rendimiento manifiestamente mejorado con respecto a los
procedimientos conocidos del estado de la técnica, y en una forma
muy pura.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra un perfil de HPLC
(cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) de la mezcla de
productos obtenida en el caso de una síntesis convencional de la
4-etoxicarbonil-piperazida de
N-alfa-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina.
La oxamidina se detecta con un tiempo de retención de
aproximadamente 21,4 minutos, y a los 24,3 minutos le sigue la
impureza amídica.
La Figura 2 muestra un perfil de HPLC de la
oxamidina preparada de acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, 4-etoxicarbonil-piperazida
de
N-alfa-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilala-
nina.
nina.
\newpage
Ejemplo
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
El acetamido-malonato de dietilo
(407 g) se añade a etanol (1 l) a la temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calienta a aproximadamente
70ºC y se añade una solución de etóxido de sodio (130 g) en etanol
(900 ml). La mezcla de reacción se agita durante otros 30 minutos a
esta temperatura. A continuación, se añade al recipiente de
reacción una suspensión de
3-bromometil-benzonitrilo (300 g) en
etanol (1,4 l). La temperatura en el recipiente de reacción se
mantiene durante otras 2,5 horas más a aproximadamente 70ºC. A
continuación, en el transcurso de 1,5 horas se añade gota a gota una
solución diluida de hidróxido de sodio (2 N; 2,2 l). Se agita
durante otros 30 minutos más a aproximadamente 70ºC y a continuación
la suspensión se enfría a la temperatura ambiente. A la temperatura
ambiente, el valor del pH de la mezcla de reacción se disminuye
lentamente hasta aproximadamente 7 mediante la adición de ácido
clorhídrico concentrado (en el transcurso de aproximadamente 1
hora). El disolvente orgánico se elimina por destilación bajo
presión reducida (< 100 mbar; T_{max} = 60ºC). El residuo
remanente se disuelve en NaOH 1 N (1 l). La solución acuosa se
extrae 3 veces con acetato de etilo (en cada caso con 350 ml). A
continuación, se enfría a 10ºC. La solución acuosa se acidifica con
HCl concentrado (pH = 1). El producto deseado se extrae con acetato
de etilo (3 extracciones en cada caso con 1,2 l de acetato de
etilo). Las fases orgánicas reunidas se concentran bajo presión
reducida. El producto deseado precipita como un material sólido de
color blanco. Los cristales se recogen en un embudo de succión a
5ºC, se lavan con unas pequeñas cantidades de acetato de etilo y se
secan a 45ºC en una atmósfera de nitrógeno.
Rendimiento: 243 g (68%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La
acetil-cianofenil-alanina (940 g) se
disuelve en NaOH 1 N (4 l) a 37ºC. El valor inicial del pH de 12,8
se disminuye hasta 7,2 mediante la adición de HCl 4 N
(aproximadamente 120 ml). Se añade la acilasa I (37,8 g). A fin de
mantener el valor del pH de la mezcla de reacción constante en
aproximadamente 7,2, se añade de una manera continua NaOH (1 N) a
la mezcla de reacción. Después de 72 horas a 37ºC, el producto
precipitado se aísla mediante una filtración a 20ºC. Los cristales
se lavan con agua y se secan bajo una presión reducida a
aproximadamente 40ºC. Cuando el material filtrado se concentra bajo
una presión reducida hasta un tercio del volumen original,
precipita una cantidad adicional del producto.
Rendimiento total: 261 g (34%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una suspensión de
cianofenil-L-alanina (425 g) en
metanol (4,5 l) se le añade trietil-amina (310 ml).
A 25ºC se añade dicarbonato de di-terc.-butilo (488
g). La mezcla de reacción se agita durante una noche. El disolvente
orgánico se elimina bajo una presión reducida a 40ºC. El aceite
remanente de color anaranjado se diluye con acetato de etilo (3 l).
Se añade HCl 1 N (2,3 l) y la solución heterogénea se agita
enérgicamente durante 30 minutos. Se lleva a cabo una separación de
fases. La fase orgánica se aísla, se extrae con agua y se seca con
MgSO_{4}. Después de haber filtrado, la fase orgánica se evapora
hasta sequedad a 40ºC bajo una presión reducida. Cuando se añade
diclorometano al residuo se obtienen unos cristales. Los cristales
se recogen mediante filtración y se secan bajo nitrógeno a
45ºC.
Rendimiento: 554 g (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La
Boc-cianofenil-alanina (554 g) y el
HOBT (52 g) se suspenden en diclorometano (2,7 l). Se añade una
solución de DCC (453 g) en diclorometano (1 l). A continuación, la
suspensión se enfría a 10 - 15ºC y en el transcurso de 30 minutos
se añade gota a gota etoxicarbonil-piperazina (347
g), mientras que se mantiene el intervalo de temperaturas, que
arriba se ha mencionado. La mezcla de reacción se agita durante una
noche. La urea se separa por filtración y se desecha. Se añade una
solución saturada de NaHCO_{3} (1,8 l) al material filtrado. La
mezcla heterogénea se agita durante 30 minutos y a continuación se
separan las fases. La fase orgánica se extrae con agua (2 l) y a
continuación se seca con MgSO_{4}. El MgSO_{4} se separa por
filtración y la solución se concentra bajo una presión reducida a
30ºC. El aceite remanente se disuelve con acetato de etilo (300
ml). La solución se calienta hasta el punto de ebullición. Se añade
lentamente diisopropil-éter (750 ml), hasta que la solución se
enturbie. Se disminuye la temperatura a 50ºC y la mezcla se deja
sedimentar. En el transcurso de 5 horas se disminuye la temperatura
a continuación a 25ºC. El producto se separa por filtración y se
lava con diisopropil-éter y a continuación se seca bajo nitrógeno a
40ºC.
Rendimiento: 660 g (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La
Boc-L-cianofenilalanin-pipamida
(442 g) se disuelve en una solución de HCl en dioxano (4 N; 1,2 l).
Durante la adición aumenta la temperatura desde 25ºC hasta 32ºC.
Después de 3 horas ha terminado la reacción y se añade
diclorometano (1 l) a la solución. El producto deseado comienza a
precipitar. La suspensión se agita durante una noche. Un exceso de
HCl se elimina mediante puesta en vacío de la mezcla. El producto se
aísla mediante filtración, se lava con diisopropil-éter (0,7 l) y
se seca en un alto vacío a 45ºC.
Rendimiento: 552 g (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se añade el cloruro de
2,4,6-triisopropil-fenil-sulfonilo
(212 g) a una suspensión de
cianofenil-L-alanin-pipamida-HCl
(257 g) en diclorometano (1,6 l) a 25ºC. Después de la adición de
N-etil-diisopropil-amina
(238 ml), se obtiene una solución transparente. La adición
transcurre exotérmicamente (con un aumento de la temperatura desde
25ºC hasta 35ºC). Se añade agua (1,1 l) a la mezcla de reacción,
después de que ésta se hubo agitado durante 2 horas a la
temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase orgánica se
extrae una vez con una solución saturada de NaHCO_{3} (1,6 l) y
una vez con agua (0,5 l). La fase orgánica se seca con MgSO_{4},
se filtra y se concentra bajo una presión reducida. Se obtiene un
aceite incoloro, que al reposar a la temperatura ambiente se separa
lentamente por cristalización.
Rendimiento: 423 g (\sim 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se disuelve la
TIPPS-L-cianofenilalanin-pipamida
(50 g) en etanol (350 ml). Se añaden a esto consecutivamente
hidroxilamina-HCl (7,3 g) y
trietil-amina (14,5 ml). La mezcla de reacción se
calienta hasta llegar al punto de ebullición (\sim 75ºC) y se
calienta durante 6 horas bajo reflujo. A continuación, se enfría a
40ºC y se recambia el disolvente. Se elimina el etanol bajo una
presión reducida y al residuo se le añaden diclorometano (300 ml) y
agua (100 ml). Se lleva a cabo una separación de fases. La fase
orgánica se seca con MgSO_{4}. Después de una filtración se
elimina el disolvente bajo una presión reducida.
Se obtiene un material sólido (57 g) de color
blanco, que se disuelve en acetona (200 ml). Se añade una solución
del ácido de Armstrong (15 g) en acetona (150 ml). La mezcla se
calienta durante 30 minutos hasta la temperatura del punto de
ebullición de la acetona. La sal de Armstrong del producto deseado
cristaliza como un material sólido de color blanco. La suspensión
se enfría a la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora, antes
de de que se lleve a cabo seguidamente una filtración. Los
cristales se lavan con acetona (75 ml), se secan y a continuación
se disuelven en diclorometano (600 ml). Se añade una solución
saturada de NaHCO_{3} (400 ml). La mezcla heterogénea se agita
enérgicamente durante 20 minutos y a continuación se separan las
fases. La fase orgánica se extrae con agua (400 ml), y a
continuación se elimina el diclorometano mediante destilación. Se
obtiene un material sólido (45 g) de color blanco. El producto se
recristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y
diisopropil-éter, los 45 g están disueltos en acetato de etilo (60
ml). Se añade diisopropil-éter (250 ml). La suspensión, que se ha
formado de esta manera, se calienta durante 30 minutos hasta el
punto de ebullición y a continuación se enfría lentamente hasta la
temperatura ambiente. El material sólido amorfo, de color blanco,
se separa por filtración, se lava con diisopropil-éter y se seca a
45ºC en un vacío.
Rendimiento: 34 g (65%).
Claims (20)
1. Procedimiento para la purificación de un
compuesto de la fórmula (I), que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir un ácido sulfónico aromático a una solución de un derivado eventualmente impurificado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina a fin de formar un material precipitado,
- (b)
- separar el material precipitado que se había formado en la etapa (a), y
- (c)
- recuperar el derivado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina libre a partir del material precipitado,
teniendo el compuesto la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{4}
- (i)
- significa un radical alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como p.ej. un radical etoxicarbonilo, o arilo, tal como p.ej. fenilo, p-halógeno-fenilo, naftilo,
- (ii)
- significa un radical alcoxi de C_{1}-C_{6} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o
- (iii)
- significa un radical fenoxi- o respectivamente benciloxicarbonilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno,
R^{2} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como, por ejemplo, fenilo,
4-metil-fenilo,
2,4,6-trimetil-fenilo,
2,4,6-triisopropil-fenilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo,
R^{3} es H o alquilo de
C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar,
n significa 0 ó 1,
Z significa N o CR^{9}, siendo R^{9} H o
alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o sin
ramificar.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1,
en el que
el ácido sulfónico aromático en la etapa (a) es
el ácido de Armstrong.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) es un derivado de
N-\alpha-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D,L)-fenilalanina,
o el enantiómero L de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) es la
4-etoxicarbonil-piperazida de
N-\alpha-TIPPS-3-hidroxiamidino-(D,L)-fenilalanina,
o el enantiómero de ésta.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
en la etapa (a) se emplea una solución del
compuesto de la fórmula (I) en acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
la separación del material precipitado se
efectúa en la etapa (b) por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
la recuperación en la etapa (c) se efectúa por
reacción con NaHCO_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) se obtiene en una
pureza de más que al 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) se obtiene en una
pureza de más que al 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores,
en el que
el derivado de
hidroxiamidino-fenilalanina se obtiene en una pureza
de más que al 99%.
\newpage
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) que comprende las etapas de:
- (i)
- hacer reaccionar una 3-ciano-fenilalanina protegida en N con un derivado de piperazina mediando formación de una piperazida de 3-ciano-fenilalanina protegida en N;
- (ii)
- hacer reaccionar con un halogenuro de fenil-sulfonilo eventualmente sustituido;
- (iii)
- transformar el grupo ciano en un grupo hidroxiamidino
- (iv)
- purificar el derivado de 3-hidroxiamidino-fenilalanina que se ha formado, según un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, teniendo el compuesto la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{4}
- (i)
- significa un radical alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como p.ej. un radical etoxicarbonilo, o arilo, tal como p.ej. fenilo, p-halógeno-fenilo, naftilo,
- (ii)
- significa un radical alcoxi de C_{1}-C_{6} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o
- (iii)
- significa un radical fenoxi- o respectivamente benciloxicarbonilo eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo, nitro, ciano, oxo o/y halógeno,
R^{2} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido p.ej. con alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, hidroxilo, carboxilo, sulfonilo,
nitro, ciano, oxo o/y halógeno, tal como, por ejemplo, fenilo,
4-metil-fenilo,
2,4,6-trimetil-fenilo,
2,4,6-triisopropil-fenilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo
R^{3} es H o alquilo de
C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar,
n significa 0 ó 1,
Z significa N o CR^{9}, siendo R^{9} H o
alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o sin
ramificar.
\newpage
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11,
en el que
en la etapa (i) se emplea un derivado de
3-ciano-fenilalanina protegido en N
con Boc.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12,
en el que
el derivado de piperazina en la etapa (i) es
etoxicarbonilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 a 13,
en el que
en la etapa (ii) se efectúa una reacción con
cloruro de
2,4,6-triisopropil-bencenosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 a 14,
en el que
el grupo ciano en la etapa (iii) se transforma,
por medio del hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de
carbonato de sodio o trietil-amina, en un grupo
hidroxiamidino.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 a 15,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) resulta en una
pureza de más que al 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 a 16,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) resulta en una
pureza de más que al 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 a 10,
en el que
el compuesto de la fórmula (I) resulta en una
pureza de más que al 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento para la preparación de
derivados de 3-amidino-fenilalanina,
que comprende las etapas de:
- (i)
- preparar un compuesto de la fórmula (I) según un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 18, y
- (ii)
- transformar el grupo hidroxiamidino en un grupo amidino.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19,
en el que
el grupo hidroxiamidino en la etapa (ii) se
transforma en un grupo amidino por reacción con anhídrido de ácido
acético y una subsiguiente hidrogenación catalítica.
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